Ostre białaczki u dzieci Epidemiologia

OSTRE BIAŁACZKI

U DZIECI

Walentyna Balwierz

Klinika Onkologii i Hematologii Dziecięcej

Polsko-Amerykańskiego Instytutu Pediatrii Collegium Medicum UJ

Białaczki u dzieci

Epidemiologia

•

ajczęstszy nowotwór wieku

dziecięcego

•

tanowi 30% - 35% wszystkich

nowotworów

•

3.5/100 000 populacji dziecięcej

•

W Polsce rocznie ok. 350 nowych

zachorowań

•

Obserwuje się niewielki wzrost

zachorowań

okresie

ostatnich 30 lat

•

zczyt zachorowań 3-7 r.ż.

BIALACZKI DZIECIĘCE

ETIOLOGIA

•

rzyczyna jest nieznana

•

roces nowotworowy jest wynikiem

zaburzonej funkcji komórki wskutek

kumulowania się wielu zmian

genetycznych

•

od wpływem różnych czynników

stopniowo utrwalają się

mutacje genowe

i nieprawidłowości epigenetyczne

•

ochodzi do zaburzonej ekspresji genów

BIALACZKI DZIECIĘCE

ETIOLOGIA

•

Rakotwórcze

mutacje mogą

dotyczyć

–

onkogenów

–

genów supresorowych

–

genów odpowiedzialnych za

proces

naprawcze DNA

BIAŁACZKI DZIECIĘCE

•

Nieprawidłowe komórki

stwierdzane w ostrych

białaczkach reprezentują

klonalny rozrost i zahamowanie

na pewnym etapie rozwoju

prawidłowej hematopoezy

POSTACIE BIAŁACZEK

u dzieci

POSTACIE BIAŁACZEK

•

ostra białaczka limfoblastyczna

80- 85%

•

ostra białaczka

nielimfoblastyczna

10 – 15%

•

przewlekłe białaczki

3 - 5 %

BIAŁACZKA U DZIECI

OBJAWY KLINICZNE

Wywiad

•

2-6 tygodni 99 %

•

bladość, osłabienie 85 %

•

gorączka 70 %

•

skaza krwotoczna 36 %

•

bóle kończyn 35 %

•

powiększenie węzłów chłonnych 30 %

•

objawy nietypowe

BIAŁACZKA U DZIECI

OBJAWY KLINICZNE

•

Badanie przedmiotowe

•

bladość

89 %

•

skaza krwotoczna

72%

•

gorączka

72%

•

powiększone węzły chłonne

66%

•

powiększona wątroba

66%

•

powiększona śledziona

63%

•

bolesność uciskowa

42%

ograniczenie ruchomości kończyn

BIAŁACZKA U DZIECI

OBJAWY KLINICZNE

•

owiększone ślinianki i gruczoły łzowe

Zespół Mikulicza

•

owiększenie jąder

•

Swoiste zmiany

skór

•

bjawy leukostazy

(

zaburzenie

oddychania, zatory i krwotoki do mózgu

)

•

Zmiany w kręgosłupie

(

zapadanie się

kręgów,

ucisk na rdzeń

kręgowy,

niedowłady

)

BIAŁACZKA U DZIECI

OBJAWY KLINICZNE

•

Jawna białaczka centralnego

systemu nerwowego

–

objawy w

zmożone

ciśnienie

śródczaszkowe

–

poranne bóle głowy,

–

wymioty

–

porażenie nerwów czaszkowych

•

Zajęcie śródpiersia

–

espół żyły próżnej górnej

BIAŁACZKA U DZIECI

OBJAWY KLINICZNE

•

„Chłoniako - białaczka”

–

znaczne powiększenie śledziony

–

znaczne powiększenie węzłów
chłonnych

–

guz śródpiersia

–

hiperleukocytoza

–

nieznaczna niedokrwistość

BIAŁACZKA U DZIECI

RÓŻNICOWANIE

•

Zakażenia

–

posocznica

–

zapalenie kości

–

mononukleoza zakaźna

–

cytomegalia

–

toksoplazmoza

•

Choroby układowe

•

Neuroblastoma

•

Anaemia aplatyczna

•

Zespół mielodysplastyczny

•

Nieziarnicze chłoniaki złośliwe

BIAŁACZKA U DZIECI

OBJAWY KLINICZNE

Morfologia krwi

•

Obniżena Hb

•

Normochromia

•

Obniżona retikulocytoza

•

Małopłytkowość

•

Liczba krwinek białych - różna

•

Podwyższony OB

BIAŁACZKA U DZIECI

DIAGNOZOWANIE

•

Badaniem decydującym jest

aspiracja szpiku kostnego i

stwierdzenie w mielogramie

komórek białaczkowych

•

Do prawidłowej interpretacji

mielogramu niezbędna jest

znajomość zmieniających się u

dziecka proporcji poszczególnych

elementów komórkowych szpiku

BIAŁACZKA U DZIECI

DIAGNOZOWANIE

Ocena szpiku kostnego

•

Ocena cytologiczna

•

Badania cytochemiczne

•

Określenie immunofenotypu

•

Badania cytogenetyczne i
molekularne

•

Hodowle komórkowe

BIAŁACZKI DZIECIĘCE

Układ krzepnięcia

•

APTT

•

Protrombina

•

Fibrynogen

•

D-dimery

BIAŁACZKA U DZIECI

•

Badania obrazowe

–

Rentgenogram klatki piersiowej

–

Rentgenogram kości długich i

czaszki

–

USG jamy brzusznej

–

ECHO serca

BIAŁACZKA U DZIECI

•

Badanie płynu mózgowo-

rdzeniowego

–

Pleocytoza

–

Ocena cytologiczna osadu

–

Badanie immunologiczne

–

Badania biochemiczne

Białaczki u dzieci

Cytogenetyka

•

Cytogenetyczne i molekularne

badania komórek białaczkowych

stanowią ważny element w

diagnozowaniu białaczek

•

Zidentyfikowanie specyficznych

dla danego podtypu białaczki

cytogenetycznych

nieprawidłowości, pozwala na

dokładniejszą diagnozę i lepszą

kwalifikację do grup ryzyka

Białaczki u dzieci

Cytogenetyka

•

pierwotne zaburzenia

chromosomowe

–

zmiany w zakresie chromosomów

•

translokacje recyprokalne, inwersje

•

wtórne zaburzenia

–

Niestabilność genomu

•

trisomie, monosomie, delecje

Ostre białaczki u dzieci

Cytogenetyczne

nieprawidłowości

•

Nieprawidłowy kariotyp

70-95%

ALL

(zależy od zastosowanej

techniki)

•

Pewne nieprawidłowości

cytogenetyczne korelują z

określonym fenotypem

•

Zaburzenia pierwotne

CYTOGENETIC

ABNORMALITIES

•

Nieprawidłowości cytogenetyczne

w dziecięcych białaczkach

–

Zmian numerycznych

nadmiar lub utrata jednego

lub więcej

chromosomów

–

Strukturalne nieprawidłowości

•

Translokacja

•

delecja

BIAŁACZKI DZIECIĘCE

ALL

•

Klasyfikacja FAB

Wielkość komórki

dominują małe

Chromatyna jądrowa

jednorodne

Kształt jądra

regularne

Jąderka

niewidoczne lub

małe

Ilość cytoplazmy

skąpa

Zasadowość cytoplazmy

niewielka

Wodniczki cytoplazmy

różne

BIAŁACZKI DZIECIĘCE

ALL

•

Klasyfikacja FAB

Wielkość komórki

różnej wielkości

Chromatyna jądrowa

różnorodna

Kształt jądra

nieregularne

Jąderka

jedno lub więcej

Ilość cytoplazmy

umiarkowanie obfita

Zasadowość cytoplazmy

różna

Wodniczki cytoplazmy

różne

BIAŁACZKI DZIECIĘCE

ALL

•

Klasyfikacja FAB

Wielkość komórki

dominują duże

Chromatyna jądrowa

jednorodna

Kształt jądra

regularne, owalne

Jąderka

wyraźne, obecne

pęcherzyki

Ilość cytoplazmy

umiarkowanie obfita

Zasadowość cytoplazmy

bardzo silna

Wodniczki cytoplazmy

często wyraźne

BIAŁACZKI DZIECIĘCE

ALL

•

Markery immunologiczne

B-cell T-cell

Stałe CD19, CD79a cCD3

Niestałe CD20, CD22, mCD3,

CD2,

cIg



, sIg CD5, CD7

Niespecy- CD10, CD34 CD10,

CD34

ficzne

(czasem obecne)

BIAŁACZKI DZIECIĘCE

ALL

•

Markery immunologiczne

B-cell T-cell

Mieloidalne CD13, CD33, CD13,

CD33

(czasem obecne)

CD15, CDw65

Megakariocytarne markery (CD41, CD42,

CD61)

(zawsze są ujemne)

BIAŁACZKI DZIECIĘCE

ALL

Klasyfikacja immunologiczna

•

Pro-B

10%

–

+/-

, CD22 -, CD79a

, CD10

(CALLA) -,

CD7 -, cCD3 -, cIg -, sIg –

–

T(4;11), t(11;19)

–

+/-

–

L1 lub L2

BIAŁACZKI DZIECIĘCE

ALL

Klasyfikacja immunologiczna

•

Early pre-B

55-65%

–

, CD22

, CD79a

, CD10

CD7 -, cCD3 -, cIg -, sIg –

–

+/-

–

Hiperdiploidia, t(912;21),

t(9;22)

–

L1 lub L2

BIAŁACZKI DZIECIĘCE

ALL

Klasyfikacja immunologiczna

•

Pre-B

20-25%

–

, CD22

, CD79a

, CD10

+/-

CD7 -, cCD3 -, cIg

, sIg –

–

t(1,19)

–

L1 lub L2

BIAŁACZKI DZIECIĘCE

ALL

Klasyfikacja immunologiczna

•

Transitional

2-3%

–

, CD22

, CD79a

, CD10 -,

CD7 -, cCD3 -, cIg



, sIg



, sIg



-, sIg



–

hiperdiploidia ?

–

L1 lub L2

BIAŁACZKI DZIECIĘCE

ALL

Klasyfikacja immunologiczna
• B-cell

2-3%

–

, CD22

, CD79a

, CD10

+/-

CD7 -, cCD3 -, cIg



, sIg



, sIg



lub

sIg



–

t(8;14), t(2;8) t(8;22)

–

BIAŁACZKI DZIECIĘCE

ALL

Klasyfikacja immunologiczna

•

T-cell

13-15%

–

CD19 – (5%+), CD22 -, CD79a -, CD10

+/-

CD7

, cCD3

, cIg



-, sIg



–

Hipodiploidia, pseudodiploidia

–

+/-

–

L1 lub L2

BIAŁACZKI DZIECIĘCE

ALL

Mieloidalne markery

•

CD13, CD14, CD15 i CD33

–

nie występują na prawidłowych

komórkach limfoidalnych

–

5-20% na komórkach ALL

•

CD34

–

Marker macierzystej komórki

krwiotwórczej

–

Obecny w około 2/3 przypadków ALL i

łączy się z dobrą prognozą BCP-ALL

BIAŁACZKA U DZIECI

CZYNNIKI RYZYKA

•

Czynniki ryzyka

•

Hiperleukocytoza blastyczna

•

Obecność translokacji

•

Zła odpowiedź na
sterydoterapię

•

Białaczka niemowlęca

•

Późne uzyskanie remisji

BIAŁACZKA U DZIECI

Ogólne zasady leczenia ALL

•

Leczenie przeciwbiałaczkowe

–

ocenia sterydowrażliwości

–

wielolekowa

chemioterapia

•

indukcja

•

konsolidacja

•

wczesna intensyfikacja

–

zapobieganie białaczce OUN

–

leczenie podtrzymujące

•

Leczenie wspomagające

Wznowa

Brak Wznowy

100

120

140

Czas [miesiące]

0,00

0,05

0,10

0,15

0,20

0,25

0,30

0,35

0,40

0,45

0,50

0,55

0,60

0,65

0,70

0,75

0,80

0,85

0,90

0,95

1,00

ALL SR (1993-2002)

Relapse Free Survival

>5-letnie RFS=89%

Uzyskane I RC,
n=141

Wznowy, n=11

listopad 2003 Kraków

Zgon

Żyje

100

120

140

Czas [miesiące]

0,00

0,05

0,10

0,15

0,20

0,25

0,30

0,35

0,40

0,45

0,50

0,55

0,60

0,65

0,70

0,75

0,80

0,85

0,90

0,95

1,00

ALL SR (1993-2002)

Overall Survival

>5-letnie OS=95%

n=142

Zgony, n=6

listopad 2003 Kraków

Wydarzenie

Brak wydarzeń

100

120

140

Czas [miesiące]

0,00

0,05

0,10

0,15

0,20

0,25

0,30

0,35

0,40

0,45

0,50

0,55

0,60

0,65

0,70

0,75

0,80

0,85

0,90

0,95

1,00

ALL SR (1993-2002)

Event Free Survival

>5-letnie EFS=88%

n=142

Wydarzenia, n=13

listopad 2003 Kraków

Wydarzenie

Brak wydarzeń

100

120

140

Czas [miesiące]

0,00

0,05

0,10

0,15

0,20

0,25

0,30

0,35

0,40

0,45

0,50

0,55

0,60

0,65

0,70

0,75

0,80

0,85

0,90

0,95

1,00

•OS

•EFS

•FFR

ALL SR, listopad 2003

Kraków

Krzywe przeżycia wolnego od wznowy choroby

dla dzieci

z ALL z leukocytozą powyżej 50000/mm

leczonych wg trzech modyfikowanych

programów NY

wznowa

remisja

100

120

140

160

180

200

Czas w miesiącach

0,0

0,1

0,2

0,3

0,4

0,5

0,6

0,7

0,8

0,9

1,0

Nowy York1 (1997 - 1999)

Nowy York2 (1999 - 2001)

Nowy York (1987 - 1996)

•Nowy Jork – n=193, wznowy=71 (37%)

•Nowy Jork I – n=55, wznowy=9 (16%)

•Nowy Jork II – n=49, wznowy=6 (12%)

BIAŁACZKA U DZIECI

ANLL

•

Proliferujące komórki wywodzą
się z układów

–

granulopoetycznego

–

monocytarnego

–

erytropoetycznego

–

megakariocytarnego

BIAŁACZKA U DZIECI

ANLL

Na podstawie obrazu klinicznego nie jest

możliwe zróżnicowanie ALL od ANLL

•

Jednakże w ANNL

częściej

występuje

–

znaczna hepatosplenomegalia

–

jawne zajęcie OUN

–

objawy

leukostaz

–

zajęcie jąder

–

zlokalizowane nacieki w kościach,

nadtwardówkowe

–

swoiste zmiany

skór

chloroma

–

bardziej nasilona

skaza krwotoczna

BIAŁACZKA U DZIECI

ANLL

Klasyfikacja FAB

ostra białaczka mieloblastyczna bez cech

dojrzewania

ostra białaczka mieloblastyczna z cechami

dojrzewania

ostra białaczka promielocytowa

ostra białaczka mielo- monoblastyczna

ostra białaczka monoblastyczna

erytroleukemia

ostra białaczka megakariocytowa

BIAŁACZKA U DZIECI

ANLL

•

Badania cytochemiczne nadal obowiązkowe

–

MPO, esterazy: specyficzna i niespecyficzne

–

niska aktywność MPO: może oznaczać

gorszą prognozę

–

sudan czarny B: wysoka aktywność łączy

się

z lepszą prognozą

–

PAS

•

ujemna reakcja Mo-M5

•

charakterystyczne wybarwienie obwodowych

obszarów megakarioblastów

•

Ujemna reakcja nie wyklucza ALL

BIAŁACZKA U DZIECI

ANLL

Immunofenotyp

•

Różnice immunofenotypu między blastami

białaczkowymi a prawidłowymi komórkami

–

Ekspresja antygenów nie-mieloidalnych: CD2,

CD5, CD7

–

Asynchroniczna ekspresja antygenów

związanych z linią mieloidalną, np. CD34, CD15

–

Nadekspresja antygenów mieloidalnych, np.

CD14, CD34

BIAŁACZKA U DZIECI

ANLL

Immunofenotyp

•

Różnice immunofenotypu między blastami

białaczkowymi a prawidłowymi komórkami

–

Selektywna utrata niektórych antygenów

związanych z linią mieloidalną, np. CD33,

CD11b, CD15

•

brak ekspresji niektórych mieloidalnych antygenów

pomocne w różnicowaniu łagodnej mielocytozy i

białaczki

–

Obecność CD7 (19-32% w Mo-M5)

•

Obecność CD33/CD13 i CD7 przemawia za

rozpoznaniem ANLL

BIAŁACZKA U DZIECI

ANLL

Immunofenotyp

•

Różnice immunofenotypu między

blastami białaczkowymi a

prawidłowymi komórkami

–

Obecność CD2 często łączy się z M3

–

Obecność CD19 często łączy się z M2

–

Mogą być obecne CD20, CD56, TdT

BIAŁACZKA U DZIECI

ANLL

•

CD7 a ANLL

–

niebecny na prawidłowych

komórkach linii mielomonocytowej

–

19-32% na komórkach

białaczkowych (Mo-M2, M4 i M5)

–

ANLL z ekspresją CD7

częściej

wykazują obecność, jak CD34, HLA-

DR, Tdt (niedojrzałość fenotypowa)

niż CD7 -ANLL

–

W M3 nie ma ekspresji CD7

BIAŁACZKA U DZIECI

ANLL

•

CD2 a ANLL

–

Często związane z M3

•

CD19 a ANLL

–

33% w M2

•

Mogą być obecne CD20 i CD56 i Tdt

•

CD45 marker leukocytarny

–

CD45R0 obecny na komórkach prawidłowych

–

CD45RA wyłącznie na komórkach

białaczkowych

BIAŁACZKA U DZIECI

ANLL

•

Proponowany panel p/c

koniecznych dla różnicowania

–

Mo-M5:

CD33,CD13,CD14,CD15,HLA-DR

–

M6: glikoforyna

–

M7: CD41/42/61

BIAŁACZKA U DZIECI

Białaczki bifenotypowe

•

Obecnie brak jasnych kryteriów

–

stwierdzenie jednego markera

limfoidalnego w ANNL nie stanowi o

kwalifikacji do białaczki bifenotypowej

o mieszanym fenotypie

–

różne systemy punktacji dla

rozpoznania białaczki

bifenotypowej/mieszany fenotyp

–

ANLL z markerami limfoidalnymi

może odpowiadać na leczenie dla ALL

BIAŁACZKA U DZIECI

ANLL

•

ANLL skrajnie niezróżnicowana

•

2-3% ANLL

•

Badania cytochemiczne ujemne,

MPO może być stwierdzone tylko w

•

Musi być oznaczony immunofenotyp

–

HLA -, DR+, CD33+, CD34+

•

Brak typowych abberracji

BIAŁACZKA U DZIECI

ANLL

•

ANLL bez cech

zróżnicowania

–

Blasty mogą stanowić > 90%

kk.nieerytroidalnych szpiku

–

Cytochemia: MPO

, sudan czarny

–

Markery immunologiczne: HLA-DR

CD13

, CD34

, CD14 -, CD15 -, CD34

+/-,

CD7 +/-

BIAŁACZKA U DZIECI

ANLL

•

wykazuje cechy różnicowania

cytochemia: MPO

, sudan czarny

specyficzna esteraza chlorooctanu

AS-D naftolu

Markery immunologiczne: HLA-

, CD13

, CD15

, CD33

CD34

Często t(8,21)

BIAŁACZKA U DZIECI

ANLL

•

ostra białaczka promielocytowa

większość kk.szpiku stanowią atypowe

promielocyty, obecne pałeczki Auera

blasty <20%

suma blastów i nietypowych

promielocytów > 20%

morfologia atypowych promielocytów

Postać hiperglanuralna

Postać mikroziarnista

BIAŁACZKA U DZIECI

ANLL

•

postać hipergranularna

–

przewaga dużych promielocytów

–

obfite azurochłonne ziarnistości

–

liczne pałeczki Auera

–

ziarnistości przesłaniają

zasadochłonną cytoplazmę i

dwupłatowe lub nerkowate jądro

–

charakterystyczna leukopenia

BIAŁACZKA U DZIECI

ANLL

•

Postać mikroziarnista

–

Atypowe promielocyty zawierają

b.drobne, różowe ziarnistości lub są

ich pozbawione, jądra zagłębione lub

dwupłatowe, podobne do monocytów

–

Nieliczne klasyczne kk.

hipergranularne

–

Zwykle podwyższona leukocytoza

–

Gorsza reakcja na leczenie ATRĄ

–

Większe ryzyko krwawień, DIC

BIAŁACZKA U DZIECI

ANLL

•

Immunofenotyp

–

CD13

, CD15

, CD33

, CD34 -/

(41%), CD14 -,

HL-DR -

, CD2

•

Cytochemia

–

MPO i sudan czarny reakcje silne

–

esteraza chlorooctanu AS-D naftolu

błękit toluidyny

•

Cytogenetyka

–

t(15,17)

BIAŁACZKA U DZIECI

ANLL

ostra białaczka

mielomonocytowa

•

Postać klasyczna i z eozynofilią

•

dwie populacje blastów w szpiku

–

linia mieloidalna (<30%)

–

monocytoidalna (20-80%)

•

Monocytoza obwodowa

•

Wysoki poziom monocytów

BIAŁACZKA U DZIECI

ANLL

•

Immunofenotyp: CD13+, CD14

, CD15

CD33

, CD34

, HLA-DR

, CD2 +, CD4 +,

CD7 +

•

Częste aberracje: inv.(16), del(16), t(16;16),

t(6;9), t(8;16), t(11; inne chrom.)

•

Cytochemia: MPO +, sudan czarny +,

specyficzna esteraza chlorooctanu AS-D

naftolu+, niespecyficzna esteraza alfa-

naftylu (NSE) +, NSE hamowana całkowicie

przez fluorek sodu (NSE + NAT) +

BIAŁACZKA U DZIECI

ANLL

ostra białaczka monoblastyczna

•

Monoblasty, promonocyty, monocyty

stanowią > 80% kk. nieerytroidalnych

szpiku

•

max. 20% kk. nieerytroidalnych stanowi

komponenta granulocytarna

•

Dwa warianty

M5a – monoblasty stanowią >80% kk.

monoidalnych

M5b – monoblasty stanowią <80% kk.

monoidalnych

BIAŁACZKA U DZIECI

ANLL

•

ostra białaczka

monoblastyczna

–

Cytochemia: NSE

, NSE+NAT

–

Markery immunologiczne: CD13

, CD14

, CD15

, CD33

, CD34

, HLA-DR

CD117 + w M5a, CD4 + w M5b, CD2 -/+,

CD7 +/-, CD56 +/-

–

Asynchroniczna ekspresja antygenów

(CD15, CD34)

–

Częste aberracje: t(19,11), t(11,17)

BIAŁACZKA U DZIECI

ANLL

erytroleukemia 3% ANLL

•

Bardzo ciężki przebieg, często ze

skazą krwotoczną

•

>50% kk. ukł.erytroblastycznego:

>30% kk. ukł. mielomonocytowego

•

Dwie postacie

–

o morfologii proerytroblastów

–

prekursory erytroblastów

BIAŁACZKA U DZIECI

ANLL

•

Cytochemia: MPO+, PAS+

•

Immunofenotyp: CD13

CD33

glikoforyna A

•

Niepomyślne rokowanie (gen

lekooporności – chr.7 Pgp)

BIAŁACZKA U DZIECI

ANLL

•

białaczka

megakariocytowa

–

Immunofenotyp: CD41/61

, CD33

CD34 +, czynnik VIII, wykazanie

PPO peroksydazy płytkowej (w

ME;met.imm)

–

Kariotyp t(1;22), t(1;3)

Sarcoma granulocytica

•

Rzadko występujący guz

pozaszpikowy

•

Lokalizacja

–

Tkanki miękkie, oczodół, skóra, węzły

chłonne, jądra, guz kanału

kręgowego, kości, przewód

pokarmowy, narządy miednicy małej

•

Często poprzedza lub występuje

równocześnie z AML

Sarcoma granulocytica

•

Trudności diagnostyczne

–

Najczęściej błędnie rozpoznawany jako

chłoniak olbrzymiokomórkowy

•

Immunofenotyp

–

CD11c

, CD13

, CD14

, CD15

, CD33

MPO

, CD30 +, CD45 +, CD34 +, CD117 +,

CD56 +

–

CD3 -, CD5 -, CD7 -, CD19 -, CD20 -

•

Immunohistochemia

–

Mieloperoksydaza

–

Sudan czarny, kwaśna esteraza

Sarcoma granulocytica

•

Intensywna chemioterapia z

lub bez radioterapii,

niezależnie od tego czy

współistnieje z AML czy nie

BIAŁACZKA U DZIECI

ANLL

Ogólne zasady

Leczenia

•

Cytoredukcja u dzieci z leukocytozą powyżej

50 000/mm3

•

Indukcja

•

Dwufazowa konsolidacja

•

Intensyfikacja leczenia w grupie wysokiego

ryzyka

, megachemioterapia i

przeszczepianie komórek krwiotwórczych

•

Zapobieganie białaczce OUN

•

Leczenie podtrzymujące

•

Leczenie wspomagające

ANLL 98 ( PGPLBC)

Rozpoznanie

ANLL

Indukcja AIE
Dzień 15 PS – ocena odpowiedzi

Grupa SRG Grupa HRG

Konsolidacja B / 4 tygodnie/ Konsolidacja B /4tygodnie/

Konsolidacja C / 4 tygodnie/ intensyfikacja 1- Id - ARAC +

Ida

intensyfikacja 2 Id -ARAC

+ Eto

Leczenia podtrzymujące leczenie „ poremisyjne ” 2

tygodnie

do 2 lat leczenia
leczenie podtrzymujące - 1

rok

Wyniki leczenia dzieci wg programu ANLL 98

zdarzeniet( zgon)

koniec obserwacji

N=98

przezycie- 0.614
EFS- 0.543

Czas /miesiace/

0,0

0,1

0,2

0,3

0,4

0,5

0,6

0,7

0,8

0,9

1,0

ży

Wyniki leczenia dzieci wg programu ANLL98

wznowa lub zgon

koniec obserwacji

EFI 0,664
RFS-0,742

Czas/ miesiące/

0,0

0,1

0,2

0,3

0,4

0,5

0,6

0,7

0,8

0,9

1,0

EFS w grupach ryzyka

zdarzenie

koniec obserwacji

N1=56 N2=35 P= 0,0089

SRG 0,7
HRG 0,4

Czas /miesiące/

0,0

0,1

0,2

0,3

0,4

0,5

0,6

0,7

0,8

0,9

1,0

ży

Ostra białaczka

nielimfoblastyczna

•

Leczenie progresji i wznów

–

IDA-FLAG, FLAG

–

Idarubicin, cytorabina, topotecan

–

Wysokie dawki liposomalnej

daunorubicyny

i wysokie dawki cytosaru

–

Gemtuzumab Ozogamicin (Mylotarg)

•

Przeciwciała anty-CD33

•

Antybiotyk cytostatyczny

Ostra białaczka

limfoblastyczna

u niemowląt

•

32/ 1 000 000 żywo urodzonych dzieci

Charakterystyka

•

Odmienna biologia choroby niż u dzieci >

1 r. ż.

•

Obraz kliniczny

–

Brak łaknienia i niepokój

–

Bladość i gorączka

–

Znaczna hepatosplenomegalia i lymfadenopatia

–

Jawne zajęcie OUN

–

Nasilone objawy skazy krwotocznej

Ostra białaczka

limfoblastyczna

u niemowląt

Badania dodatkowe

•

Morfologia krwi obwodowej

–

Wysoka wstępna leukocytoza

–

Niedokrwistość

–

Znacznie obniżony poziom płytek krwi

–

Obecność blastów w krwi obwodowej

•

Szpik kostny

–

Jednorodna populacja komórek blastycznych

•

Płyn mózgowo-rdzeniowy

–

Wzrost pleocytozy blastycznej u około 50%

chorych

Ostra białaczka

limfoblastyczna

u niemowląt

•

Charakterystyka

–

Immunofenotyp

•

Cechy wczesnych niedojrzałych prekursorów linii B

•

Brak ekspresji CD10

•

Koekspresja antygenów mieloidalnych CD13, CD33

–

nieprawidłowości cytogenetyczne i

molekularne

•

Translokacja 4;11

•

Reanżacja genu MLL (70%)

Ostra białaczka

limfoblastyczna

u niemowląt

Leczenie

•

Stosowane elementy leczenia zarówno

ALL jak i ANLL

•

Obecnie stosowany jest powszechnie

protokół Interfant 99

•

Zachowanie szczególnego nadzoru w

czasie leczenia początkowego leczenia

–

Ryzyko zespołu lizy guza

–

Ryzyko leukostazy

•

Unikanie przetoczeń krwinek czerwonych

Białaczka wrodzona

Częstość występowania

•

Stanowi 0.8% białaczek

dziecięcych

•

4.7/1 000 000 żywo-urodzonych

noworodków

Białaczka wrodzona

Kryterium rozpoznania

•

Stwierdzenie białaczki przed 6

tygodniem życia

•

Wykluczenie chorób

powodujących tzw.odczyny

białaczkowe

–

Wrodzone zakażenia

–

Płodowa erytoblastoza

Białaczka wrodzona

Objawy kliniczne

•

Nasilone objawy skazy krwotocznej

•

Bladość

•

Zaburzenie oddychania

•

Znaczna hepatosplenomegalia

•

Lyfadenopatia

•

Grudkowe lub guzkowe zmiany na
skórze

Białaczka wrodzona

Podstawa rozpoznania

•

Morfologiczna, cytochemiczna

i immunologiczna

charakterystyka białaczkowych

komórek

–

szpik kostny

–

krew obwodowa

–

skóra

Białaczka wrodzona

Konieczne wykonanie badań

wykluczających

–

wrodzone infekcje

–

konflikt płodowo-matczyny

•

Odczyn Coombsa

•

Posiewy

•

Testy wirusologiczne i serologiczne

Białaczka wrodzona

•

Postać białaczki

–

Częściej ostra białaczka

limfoblastyczna z linii B-

komórkowej

–

Wśród postaci nielimfoblastycznej

najczęściej

typ M4 i M5

Białaczka wrodzona

•

Nieprawidłowości

cytogenetyczne

–

Trisomia: 21, 9

–

Monosomia 7

–

Translokacja (4;11, 11;19, 9;11)

–

Reanżacja 11q23

Białaczka wrodzona

Rokowanie i leczenie

•

Zła tolerancja chemioterapii

•

Znaczne ryzyko wystąpienia

leukostazy

•

Preferowane transfuzje

wymienne

•

Duża śmiertelność

Przejściowy zespół

mieloproliferacyjny (PZM)

•

PZM stanowi jednostkę kliniczną

występującą u noworodków i niemowląt

do 3 m. ż. z zespołem Downa lub

mozaikową postacią trisomii 21

•

Częstość występowania

•

Około 10 % dzieci z zespołem Downa

•

Nie jest znana częstość u dzieci z

mozaikową postacią trisomii 21

•

Wyjątkowo u dzieci z prawidłowym

kariotypem

Przejściowy zespół

mieloproliferacyjny

Obraz kliniczny

•

Hepatomegalia i splenomegalia

•

Niewydolność wątroby

•

Podwyższona leukocytoza z blastozą

obwodową (fenotyp blastów najczęściej

odpowiada białaczce megakariocytowej)

•

Zwiększenie odsetka blastów w szpiku

kostnym (nie przekracza 50%)

•

Małopłytkowość, niedokrwistość

•

Blasty mogą wykazywać trisomię 21 oraz

inne zaburzenia cytogenetyczne

Przejściowy zespół

mieloproliferacyjny

Przebieg kliniczny

•

W większości przypadków

występuje spontaniczna remisja

do około 3 m. ż.

•

Opisywano zgony

•

U około 25% pacjentów z

przebytym PZM rozwija się ostra

białaczka nielimfoblastyczna

Przejściowy zespół

mieloproliferacyjny

Postępowanie

•

Leczenie objawowe

•

Systematyczna kontrola funkcji

wątroby i trzustki ze względu na

występujące włóknienie

•

Nie zaleca się stosowania leków

cytostatycznych

•

Konieczna jest systematyczna

długotrwała kontrola

hematologiczna

Leukostaza / zespół

leukostazy

•

Nagromadzenie niedojrzałych

krwinek białych wewnątrz naczyń

krwionośnych

•

Zmiany najczęściej dotyczą naczyń

włosowatych płuc, mózgu i serca

•

Częściej występuje u pacjentów z

liczbą krwinek białych powyżej 100

x 10

Hiperleukocytoza w

białaczkach dziecięcych

•

Ostra białaczka

nielimfoblastyczna (ANLL)

15%

•

Ostra białaczka

limfoblastyczna (ALL) 10%

Patogeneza leukostazy

•

niski współczynnik odkształcania

blastów

•

zwiększona ekspresja molekuł

adhezyjnych: VCAM-1, ICAM-1, CD

11/18, L-selektyny i E-selektyny

•

aktywacja komórek endotelium

przez cytokiny TNF-alfa i IL-1 beta

wydzielane przez blasty

Patogeneza leukostazy

•

Uwalnianie czynników prokoagulacyjnych

przez blasty

•

Wzrost lepkości krwi

•

Uwarunkowania anatomiczne: krętość

naczyń

•

Uszkodzenie ściany naczynia związane z

inwazyjnością blastów

•

Zaburzenia w utlenowaniu struktur

mózgowych w otoczeniu zaczopowanych

naczyń

Objawy sugerujące zespół

leukostazy

•

hiperleukocytoza

•

gorączka

•

niewydolność krążeniowo-

oddechowa i/lub objawy ze

strony CSN

Objawy zespołu leukostazy

1.Układ oddechowy

•

szybko narastająca duszność

–

przyśpieszenie oddechu

•

sinica

•

kaszel

•

krwioplucie

•

rzadko stwierdza się zmiany

osłuchowe

Objawy leukostazy

2.Układ nerwowy

•

niepokój

•

senność lub głębsze zaburzenia

świadomości do śpiączki włącznie

•

niezborność ruchów

•

zaburzenia widzenia, tarcza zastoinowa

•

szum w uszach, utrata słuchu

•

drgawki

•

niedowład lub porażenie połowicze

•

afazja

Objawy leukostazy

3. Układ krążenia

•

tachykardia

•

objawy prawokomorowej

niewydolności serca

•

zawał serca

LEUKPOSTAZA

Obraz radiologiczny

płuc:

•

często nie wykazuje zmian

•

mogą występować obustronne,

rozsiane, guzkowe lub mgiełkowate

zagęszczenia świadczące o obrzęku

płuc

•

w przypadku podejrzenia z.

leukostazy

należy wykonać TK

LEUKOSTAZA

Tomografia komputerowa

mózgu

•

Liczne, rozsiane w istocie białej

ogniska krwotoczne z

naciekami białaczkowymi

•

Pojedyncze duże zmiany

ekspansywne z obrzękiem i

przemieszczeniem o obrazie

odpowiadającym krwiakowi

miąższowemu mózgu

LEUKOSTAZA

Wytyczne postępowania

•

W przypadku hiperleukocytozy, leczenie

zagrażającego lub rozwiniętego zespołu

leukostazy ma na celu szybkie i trwałe

obniżenie liczby komórek białaczkowych

•

monitorowanie parametrów życiowych

•

bilans płynów

•

zapobieganie, lub leczenie zespołu lizy

guza

•

kontrola parametrów biochemicznych co

12 godzin

LEUKOSTAZA

Wytyczne postępowania

•

chemioterapia

•

rozważenie przeprowadzenia

leukoferezy

•

napromienianie mózgu

•

mechaniczna wentylacja z

dodatnim ciśnieniem w końcowej

fazie wydechu (w przypadku

niewydolności oddechowej)

LEUKOSTAZA

•

zespół leukostazy jest rzadkim,

ale zagrażającym życiu

powikłaniem w przebiegu ostrej

białaczki i hiperleukocytozy

•

zapobieganie i leczenie

leukostazy stanowi nadal

poważny problem w hematologii

dziecięcej

CHOROBY NOWOTWOROWE

LECZENIE

•

Chirurgia

•

Chemioterapia

•

Radioterapia

•

Megaterapia i przeszczepianie

macierzystych komórek krwiotwórczych

•

Immunoterapia

•

Leczenie genowe

•

Leczenie wspomagające

CHOROBY NOWOTWOROWE

LECZENIE

•

intensywność leczenia powinna być

dostosowywana do precyzyjnie

określonych stopni zaawansowania i

innych istotnych czynników

rokowniczych

•

Istnieje ciągła potrzeba wyodrębniania

grup ryzyka wymagających

skuteczniejszego leczenia

CHOROBY NOWOTWOROWE

LECZENIE

•

Kolejne modyfikacje leczenia

powinny dążyć do zwiększenia

wyleczalności z równoczesnym

zmniejszeniem ryzyka wystąpienia

późnych powikłań

CHOROBY NOWOTWOROWE

LECZENIE

Współczesne leczenie nowotworów

stoi przed dwoma zasadniczymi

problemami

•

zwiększenia skuteczności leczenia

•

opracowanie skutecznym

metodom przeciwdziałania

objawom niepożądanym

zastosowanej terapii

Terapia genowa

•

Selektywny sposób leczenia,

polegający na dostarczeniu genu

„terapeutycznego” do określonej

populacji komórek celem leczenia

chorób genetycznych

spowodowanych zmianami

sekwencji nukleotydów w obrębie

określonego genu zaburzających

jego funkcje

Terapia genowa chorób

nowotworowych

•

Modyfikacja genetyczna

zmierzająca do

–

Zwiększenia immunogenności

komórek nowotworowych

–

Potencjalizacji miejscowych i

układowych mechanizmów

odporności swoistych i

nieswoistych

Terapia genowa chorób

nowotworowych

•

Transfer do komórek macierzystych

lub limfocytów genów

–

zgodności tkankowej

–

cytokin

–

Receptorów cytokin

•

Wprowadzenie genów, których

produkty aktywują leki (geny

samobójcy)

–

Gen kinazy tymidynowej wirusa

opryszczki

Terapia genowa chorób

nowotworowych

•

Transfer genów prowadzących do

zahamowania ekspresji onkogenów

•

Zastępowanie zmutowanych genów

supresorowych genami

prawidłowymi

•

Technologia antysensu

–

Zastosowanie oligomerów

antysensowych inaktywujących

zmutowany gen p53

BIAŁACZKA U DZIECI

Odległe powikłania

•

Wtórne nowotwory

•

Zmiany morfologiczne mózgu

–

upośledzenie niektórych funkcji

intelektualnych

–

trudności w myśleniu matematycznym

–

trudności w koncentracji uwagi

–

trudności w pisaniu

•

iedobory wzrostu

i zaburzenia

hormonalne

•

tyłość

•

Zmiany dotyczące uzębienia

•

ardiomiopatia

BIAŁACZKA U DZIECI

Odległe powikłania

Cena jaką

płacą

chor

y na

białaczkę

postaci odległych następstw,

nie

powinna

niweczy

korzyści

jaką jest

wyleczenie,

uratowanie życia

Document Outline