CHOROBY TKANKI ŁĄCZNEJ
connective tissue diseases - CTD
•Toczeń rumieniowaty ( lupus erythematosus)
– Postać układowa ( systemic lupus
erythematosus SLE)
– Postać skórna ( discoid - DLE lub cutaneous- CLE
)
– Postacie przejściowe
Twardzina ( scleroderma)
– Postać układowa ( systemic scleroderma SSc)
– Postać skórna ( morphea)
•Zapalenie skórno-
mięśniowe( dermatomyosistis)
•Zespoły nakładania ( overlap syndromes) :
mieszana choroba tk. łącznej, scleromyositis
Odmiany tocznia rumieniowatego
• SLE – postać układowa- charakterystyczne zajęcie
narządów wewnętrznych ze współistnieniem zmian
skórnych lub bez nich
• CLE- postać skórna
– DLE ( discoid LE) - postać skórna ogniskowa ( bez zmian
narządowych)
– DDLE ( disseminated discoid LE) - zmiany skórne rozsiane
typu przewlekłego LE
• SCLE ( subacute cutaneous LE) – charakterystyczne zmiany
skórne i zjawiska immunologiczne, o różnym stopniu zajęcia
narządów wewnętrznych
• NLE ( lupus neonatalis) toczeń rumieniowaty noworodków
• Lupus panniculitis ( LE subcutaneous) – postać głęboka lub
podskórna, towarzyszy CLE, SLE lub stanowi przejście.
SLE – zjawiska immunologiczne
• Wzmożone wytwarzanie autoprzeciwciał , skierowanych
przeciwko różnym antygenom, głównie jądra komórkowego,
uzależnione od aktywacji limfocytów B
• Defekt odczynowości póżnej z obniżeniem liczby limfocytów
pomimo zachowanej aktywności interleukiny 2
• Spadek liczby naturalnych komórek cytotoksycznych ( NK )
• Wpływ czynników aktywujących limfocyty B do produkcji
przeciwciał:
– Retrovirusy
– tzw. Mimikra antygenowa ( antygeny własne i wirusowe)
– Ekspozycja na epitopy krzyżowo reagujące z antygenami
jądrowymi
– Limfocyty Th z receptorem gamma-delta
Czynniki infekcyjne: bakteryjne i wirusowe - tzw. superantygeny
( prezentacja antygenu za pośrednictwem zmiennego
segmentu receptora V – beta pomocniczych limfocytów T )
c. d. zjawisk immunologicznych w SLE
• Kompleksy immunologiczne- ich odkładanie się w
ścianach naczyń i w rozmaitych tkankach
• Defekt funkcji receptora Fc gamma makrofagów i
komórek monocytarnych oraz receptorów dla
dopełniacza na erytrocytach
• Defekt oczyszczania drogą fagocytozy z
kompleksów immunologicznych
• Prozapalne cytokiny : INF gamma, IL-2 i TNF alfa
• Wysoki poziom rozpuszczalnych receptorów typu I
i II TNF alfa
• Wysoki poziom rozpuszczalnego receptora IL 2
oraz w mniejszym stopniu sICAM -1
PRZECIWCIAŁA PRZECIWJĄDROWE
ANA - ANTINUCLEAR ANTIBODIES
• Metody wykrywania:
POŚREDNIA METODA IMMUNOFLUORESCENCYJNA
– używa się jako substratu antygenowego
przełyku małpy, człowieka lub hodowli
komórkowych. Najlepszy substrat to komórki
linii nowotworowej raka krtani HEp – 2
( wykrywanie i wstępna identyfikacja swoistości
ANA na podstawie typu fluorescencji)
PODWÓJNA IMMUNODYFUZJA wobec ekstraktów
grasiczych zawierających rozpuszczalne
antygeny jądrowe ( ENA )
IMMUNOBLOT – przy użyciu ekstraktów
tkankowych, bądź antygenów rekombinatowych
C. D. METOD WYKRYWANIA
ELISA ( ENZYME LINKED
IMMUNOSORBENT ASSAY) przy użyciu
wysoko oczyszczonych antygenów
jądrowych
IMMUNOPRECYPITACJA
W celu pełnej identyfikacji przeciwciał
konieczne jest zastosowanie co najmniej
dwóch metod .
Wstępna identyfikacja ANA na komórkach
HEp 2.
• TYP OBWODOWY ( peripheral or rim pattern)-
przeciwciała przeciw natywnemu DNA ( ds DNA)-
badanie immunofluorescsencyjne na substracie
wiciowca, którego kinetoplast skłaqda się z natywnego
DNA. Marker immunologiczny ciężkich postaci SLE z
zajęciem nerek.
• TYP HOMOGENNY ( homogenous pattern) - zależy od
przeciwciał przeciwko nukleoproteinom, w tym
kompleksowi DNA – histon ( odpowiada tzw. Czynnikowi
LE).
• TYP PLAMISTY ( speckled pattern) – związany z
przeciwciałami przeciw rozpuszczalnym antygenom
jądra komórkowego, są one skierowane przeciw
kompleksom drobnocząsteczkowym RNA z białkami
jądrowymi:
PRZECIWCIAŁA Sm są swoiste dla SLE,
występują u chorych ze zmianami płucnymi,
zapaleniem osierdzia i ze zmianami w OUN;
mogą wyprzedzać zaostrzenie objawów
chorobowych.
PRZECIWCIAŁA RNP ( przeciw
rybonukleoproteinie)- jeśli jest to jedyne
przeciwciało to przebieg choroby jest
łagodniejszy, bez zajęcia nerek; często
towarzyszy Sm.
PRZECIWCIAŁA Ro i La (SS-A i SS-B = Sjógren
syndrome) występują w zespole Sjógrena,
SCLE i NLE. Mogą występować w typowym
SLE jako jedyne przeciwciało.
PRZECIWCIAŁA RYBOSOMALNE- tow. ds. DNA
w zmianach w OUN i innych ciężkich
postaciach
TYP JĄDERKOWY
• Nie jest charakterystyczny dla SLE.
• Typy fluorescencji:
– HOMOGENNY PM- Scl, zależny od prerybosomów,
charakterystyczny dla scleromyositis, zespołów nakładania
– KRZACZASTY związany z przeciwciałami przeciw
fibrylarynie, może występować w twardzinie, SLE oraz
zespołach nakładania.
– PLAMISTY związany z przeciwciałami przeciw polimerazie
kwasu rybonukleinowego ( RNA I ), może występować w
SLE i innych kolagenozach.
CZYNNIK LE – przeciwciało skierowane przeciw kompleksowi
DNA – histon, jest wykrywane za pomocą badania krwi.
Występuje reakcja przeciwciała , czyli czynnika LE, w
surowicy chorego z jądrami uszkodzonych leukocytów od
chorego lub osób zdrowych. Tworzą się homogenne masy
jądrowe ( tzw. ciałka LE), które mają właściwości
chemotaktyczne. Leukocyty fagocytując ciałka LE tworzą
komórki LE. Są one bardzo charakterystyczne dla SLE.
Inne autoprzeciwciała
• Mogą występować przeciw trombocytom,
leukocytom wielojadrzastym, czynnikom
krzepnięcia, zwłaszcza tromboplastynie
( lupus anticoagulant ).
• Nieswoiście dodatnie klasyczne odczyny
serologiczne
• Przeciwciała antykardioloipinowe, czynnik
reumatoidalny
• Złogi immunologiczne na granicy skórno-
naskórkowej
Twardzina układowa – etiopatogeneza
• Czynniki środowiskowe: krzemica, silikon, chlorek
winylu, trichloroetylen i inne
• Leki : bleomycyna, penicylamina, beta blokery i
inne
• Czynniki toksyczne: tryptofan, oleje i inne
• Zmiany naczyniowe: uszkodzenie naczyń, nacieki
zapalne, pobudzenie monocytów i makrofagów
( TGF beta, TNF alfa, INF gamma, czynnik VIII,
agregacja płytek krwi )
• Pobudzenie fibroblastów (wzrost syntezy
kolagenu)
• Wzmożone wytwarzanie IL 1, IL 2, tryptofanu
• wzrost stężenia rozpuszczalnego receptora IL 2
( sIL 2R) oraz aminopropeptydu kolagenu III
PRZECIWCIAŁA PRZECIWJĄDROWE
• SWOISTE PRZECIWCIAŁA PRZECIWJĄDROWE:
• Przeciwciało przeciwko centromerom ( ACA –
anticentromere antibody) – skierowane przeciw
miejscu przyczepu wrzeciona podziałowego na
chromosomach. Świecenie typu drobnych,
rozsianych ziarenek na HEp2.
• Przeciwciało Scl – 70, skierowane przeciw
antygenowi jądrowemu topoizomerazie I ( TOPO I ).
Wykrywa się metodą immunodyfuzji, ELISA,
immunoblotu- na komórkach HEp 2 daje zlewną
fluorescencję z przeświecającymi jąderkami.
PRZECIWCIAŁO SWOISTE DLA TWARDZINY , NIE
STWIERDZONO GO W ŻADNYM INNYM SCHORZENIU.
INNE PRZECIWCIAŁA WYSTĘPUJĄCE W
TWARDZINIE ORAZ NIEKTÓRYCH
CHOROBACH TKANKI ŁĄCZNEJ
• PM-Scl ( polymyositis – scleroderma) - na
HEp 2 homogenna fluorescencja
jąderkowa – marker zespołu nakładania
( overlap syndrome) i
scleromyositis
• Jo 1 skierowane przeciw histydylowej tRNA
syntetazie. Charakterystyczne dla
polymyositis z towarzyszącym
zwłóknieniem płuc.