Patomechanizm
Patomechanizm
chorób z autoagresji
chorób z autoagresji
Joanna Makowska
Joanna Makowska
Aleksandra Wardzyńska
Aleksandra Wardzyńska
Klinika Immunologii, Reumatologii
Klinika Immunologii, Reumatologii
i Alergii UM w Łodzi
i Alergii UM w Łodzi
Tolerancja immunologiczna
Tolerancja immunologiczna
Jest to właściwość układu odpornościowego
Jest to właściwość układu odpornościowego
wyrażająca się brakiem odpowiedzi
wyrażająca się brakiem odpowiedzi
humoralnej i komórkowej na określony
humoralnej i komórkowej na określony
antygen.
antygen.
Autotolerancja
Autotolerancja
jest to tolerancja dotycząca
jest to tolerancja dotycząca
własnych antygenów.
własnych antygenów.
Tolerancja immunologiczna
Tolerancja immunologiczna
Tolerancja centralna- obejmuje limfocyty T i
Tolerancja centralna- obejmuje limfocyty T i
B w trakcie dojrzewania w centralnych
B w trakcie dojrzewania w centralnych
narządach limfatycznych
narządach limfatycznych
Tolerancja obwodowa- obejmuje dojrzałe
Tolerancja obwodowa- obejmuje dojrzałe
limfocyty znajdujące się w krwi obwodowej i
limfocyty znajdujące się w krwi obwodowej i
tkankach
tkankach
Mechanizmy zapewniające
Mechanizmy zapewniające
autotolerancję
autotolerancję
Tolerancja związana z limfocytami T
Tolerancja związana z limfocytami T
Negatywna selekcja w grasicy (delecja)
Negatywna selekcja w grasicy (delecja)
Delecja w krwi obwodowej
Delecja w krwi obwodowej
Anergia
Anergia
Zahamowanie aktywacji i funkcji efektorowych
Zahamowanie aktywacji i funkcji efektorowych
limfocytów
limfocytów
Tolerancja związana z limfocytami B
Tolerancja związana z limfocytami B
Sekwestracja autoantygenu
Sekwestracja autoantygenu
-anatomiczna
-anatomiczna
-molekularna
-molekularna
Aktywna supresja
Aktywna supresja
Selekcja pozytywna Selekcja
Selekcja pozytywna Selekcja
negatywna
negatywna
4-8- 4+8+
4+8+
4+8+
4+8+
4+8+
4+8+
MHC I
MHCII
Brak
współpracy
z
MHC
Śmierć komórki
8+
8+
4+
4+
Nabłonek korowy
brak
rozpoznania
autantygenu
rozpoznanie
autoantygenu
brak
rozpoznania
autantygenu
Śmierć komórki
8+
4+
K.dendrytyczne
Makrofagi
Nabłonek rdzeniowy
Tolerancja obwodowa
Tolerancja obwodowa
Anergia
Anergia
Delecja
Delecja
Supresja
Supresja
APC
CD28
B7
T
IL2
Sygnały konieczne do aktywacji limfocytów T
„dziewiczych” i przekształcenia ich w komórki
efektorowe
TCR
MHC
II sygnał
I sygnał
III sygnał
APC
CD28
B7
T
Anergia
TCR
MHC
ANERGIA- brak aktywacji
limfocytów, które nie otrzymały
drugiego sygnału
APC
APC
CD28
B7
B7
CTLA4
T
T
IL2
Zaburzenia dotyczące anergii
Komórki nie posiadające ekspresji CTLA4 nie mogą przejść
w stan anergii
Delecja autoreaktywnych limfocytów T
Delecja autoreaktywnych limfocytów T
na obwodzie
na obwodzie
•Powtarzana stymulacja limfocytów T prowadzi do ekspresji FasL na
limfocytach i indukcji apoptozy,wysokie stężenia IL-2 zwiększają
podatność limf T na apoptozę zależną od Fas
•Brak czynników stymulujących prowadzi również do apoptozy „passive
cell death”- „Smierci z zaniechania”
T
APC
T
T
Ekspresja FasL i Fas
Apoptoza
T
Limfocyty regulatorowe
Limfocyty regulatorowe
W większości Cd4+, wykazujące wysoką
W większości Cd4+, wykazujące wysoką
ekspresję rec dla Il2 (CD25)
ekspresję rec dla Il2 (CD25)
CD4+CD25+
CD4+CD25+
Powstają w grasicy pod wpływem
Powstają w grasicy pod wpływem
kontaktu z autoantygenami
kontaktu z autoantygenami
Produkują cytokiny
Produkują cytokiny
TGFbeta- hamuje proliferację limf T i B
TGFbeta- hamuje proliferację limf T i B
IL10-hamuje aktywację makrofagów
IL10-hamuje aktywację makrofagów
Limfocyty B tolerancja
Limfocyty B tolerancja
centralna
centralna
Rozpoznanie autoantygenów (zwłaszcza
Rozpoznanie autoantygenów (zwłaszcza
poliwalentnych) np. ds DNA powodują
poliwalentnych) np. ds DNA powodują
śmierć w procesie apoptozy lub
śmierć w procesie apoptozy lub
zmianę swoistości receptora (redagowanie
zmianę swoistości receptora (redagowanie
receptorów) albo
receptorów) albo
obniżenie ekspresji receptora
obniżenie ekspresji receptora
Limfocyty B tolerancja
Limfocyty B tolerancja
obwodowa
obwodowa
Ekspozycja na autoantygen bez
Ekspozycja na autoantygen bez
obecności limf T- anergia
obecności limf T- anergia
Zabicie autoreaktywnego limf B przez
Zabicie autoreaktywnego limf B przez
autoreaktywny limf T z FasL
autoreaktywny limf T z FasL
Limfocyty B, które natkną się na
Limfocyty B, które natkną się na
autoantygen na obwodzie nie mogą
autoantygen na obwodzie nie mogą
zasiedlać grudek chłonnych węzłów
zasiedlać grudek chłonnych węzłów
(spadek ekspresji CXCR5?)
(spadek ekspresji CXCR5?)
SEKWESTRACJA
SEKWESTRACJA
AUTOANTYGENU
AUTOANTYGENU
Anatomiczna
Anatomiczna
Molekularna
Molekularna
Model sekwestracji molekularnej
Model sekwestracji molekularnej
grasica
Th
Th
Limfocyt
rozpoznający
epitop „ukryty”
Limfocyt
Limfocyt
rozpoznający
rozpoznający
epitop
epitop
„
„
dominujący”
dominujący”
Epitopy
dominują
cy
Epitop
ukryty
W irus
I F N γ
Ujawnienie epitopu
„ukrytego”
Th
Rozpoznanie
„ukrytego” epitopu
autoantygenu
Przeciwciała antyidiotypowe
Przeciwciała antyidiotypowe
antygen
Przeciwciało
antyidiotypowe
Teoria sieci antyidiotypowej Jerne’a
przeciwciało
Patomechanizm chorób z
Patomechanizm chorób z
autoimmunizacji
autoimmunizacji
Czynniki genetyczne
Czynniki
hormonalne
Czynniki
srodowiskowe
Czynniki genetyczne
Czynniki genetyczne
Choroba
HLA
Ryzyko względne
RZS
DR4
4
DM typ 1
DR3
DR4
5
5-6
SM
DR2
4
SLE
DR2/DR3
5
Pęcherzyca
DR4
14
ZZSK
B27
90-100
Inne geny
Inne geny
Gen
Mechanizm
Choroba
C4
Zaburzenia
usuwania
kompleksów
SLE
CTLA4
Zaburzenia anergii
limfocytów T
SLE i inne choroby
Fas/FasL
Zaburzenia delecji
autoreaktywnych
klonów
SLE, Hashimoto
IL-2
Zaburzenia funkcji
komórek
regulatorowych
Ch. Zapalne jelit
Czynniki immunologiczne
Czynniki immunologiczne
Zaburzenia delecji klonalnej
Zaburzenia delecji klonalnej
Selekcja pozytywna Selekcja negatywna
Selekcja pozytywna Selekcja negatywna
4-8- 4+8+
4+8+
4+8+
4+8+
4+8+
4+8+
MHC I
MHCII
Brak
współpracy
z
MHC
Śmierć komórki
8+
8+
4+
4+
Na błonek kor owy
brak
rozpoznania
autantygenu
rozpoznanie
autoantygenu
brak
rozpoznania
autantygenu
Śmierć komórki
8+
4+
K.dendr yt yczne
Makr of agi
Na błonek r dzeniowy
Autoimmunologiczny zespół niedoczynności wielogruczołowej typu 1
Autoimmune poliendocrine syndrome APS
Mutacja genu AIRE
Jedyna choroba
autoimmunologiczna
jednogenowa dziedziczona
w sposób autosomalny
recesywny
AIRE stymuluje ekspresję
antygenów obwodowych w
grasicy
W APS zaburzenie
prezentacji własnych
antygenów w trakcie
dojrzewania limf T w
grasicy- zaburzenie
selekcji negatywnej
Niedoczynność przytarczyc + niedoczynność kory nadnerczy+ przewlekła kandydoza
Model sekwestracji molekularnej
Model sekwestracji molekularnej
grasica
grasica
Th
Limfocyt
rozpoznający
epitop „ukryty”
Limfocyt
Limfocyt
rozpoznający
rozpoznający
epitop
epitop
„
„
dominujący”
dominujący”
Epitopy
dominując
y
Epitop
ukryty
Wirus
I F N γ
Ujawnienie epitopu
„ukrytego”
Th
Rozpoznanie
„ukrytego” epitopu
autoantygenu
Toczeń indukowany przez leki
Zaburzenia regulacji na poziomie sieci
Zaburzenia regulacji na poziomie sieci
przeciwciał antyidiotypowych
przeciwciał antyidiotypowych
antygen
Przeciwciało
antyidiotypowe
Teoria sieci antyidiotypowej Jerne’a
przeciwciało
* mogą naśladować autoantygeny
* mogą naśladować autoantygeny
np.tyreotropinę w chorobie Gravesa-Basedowa
np.tyreotropinę w chorobie Gravesa-Basedowa
* niedobór może prowadzić do ujawnienia się objawów - brak regulacji
* niedobór może prowadzić do ujawnienia się objawów - brak regulacji
Czynniki
Czynniki
środowiskowe
środowiskowe
Rola zakażeń wirusowych i bakteryjnych w
Rola zakażeń wirusowych i bakteryjnych w
indukcji autoimmunizacji
indukcji autoimmunizacji
WIRUS
Efekt cytotkosyczny
B
Y
Aktywacja poliklonalna
Ekspresja białek wirusa na
komórkach- „stygmat obcości”
Reakcja krzyż owa
Th1
Th2
IFNγ
Aktywacja
makrofagów
IL4
IL5
IL10
B
eozynofil
Komórka
tuczna
Dewiacja immunologiczna
Dewiacja immunologiczna
RZS
SM
DM t I
SLE
miastenia gravis
Superantygeny i poliklonalna aktywacja limf B
Superantygeny i poliklonalna aktywacja limf B
Th
APC
Superantygen
* Superantygeny- antygeny, które stymulują klony limfocytów T
o różnej swoistości antygenowej
B
Y
B
Y
Poliklonalna
aktywacja:
-
EBV
- H I V
- LPS
- HSV
TCR
MHC II
Th
Th
Autoreaktywna
komórka B
Autoantygen
Egzogenny, reaktywny
krzyżowo antygen
Brak komórki Th
KomórkaTh swoista dla
antygenu egzogennego
POMOC
Reakcje krzyżowe pomiędzy autoantygenem a
Reakcje krzyżowe pomiędzy autoantygenem a
antygenem egzogennym
antygenem egzogennym
*
adenowirus A2 i białka mieliny -
SM
* ant p69 kom.β trzustki i albumina mleka krowiego -
DM t I
UWAGA:
korelacja z odpowiednim haplotypem H LA!!
Czynniki hormonalne
Czynniki hormonalne
Większa częstość występowania
Większa częstość występowania
chorób autoimmunologicznych u
chorób autoimmunologicznych u
kobiet
kobiet
Podwyższony poziom estrogenów u
Podwyższony poziom estrogenów u
kobiet z chorobami
kobiet z chorobami
autoimmunologicznymi
autoimmunologicznymi
Estrogeny zwiększają syntezę IFNγ -
Estrogeny zwiększają syntezę IFNγ -
wzrost ekspresji MHC kl II
wzrost ekspresji MHC kl II
Podział nadwrażliwości wg Gella
Podział nadwrażliwości wg Gella
Coombsa
Coombsa
Nadwrażliwość
Autoagresja
Typ I-reakcje
natychmiastowe
Alergia IgE-
zależna
Typ II- reakcje
cytotoksyczne
Cytopenie
polekowe
Pęcherzyca
Miastenia
Anemia złośliwa
Choroba Gravesa-
Basedowa
Typ III- reakcje
kompleksów
immunologicznyc
h
Choroba
posurowicza
Toczeń
Guzkowe
zapalenie tętnic
Typ IV- reakcje
opóźnione
Alergia
kontaktowa
Cukrzyca typu I
RZS
SM
Choroby zależne od
Choroby zależne od
przeciwciał
przeciwciał
TYP II
TYP III
Choroby wywołane
przeciwciałami skierowanymi
przeciw antygenom tkanek
lub komórek
Choroby narządowo swoiste:
•Anemia
autoimmunohemolityczna
•Immunologiczna plamica
małopłytkowa
•Zespół Goodpasture’a
•Pęcherzyca
•Ch. Gravesa-Basedowa
•Miastenia
Choroby wywołane
przeciwciałami skierowanymi
przeciw rozpuszczalnym
antygenom
Często są to choroby
układowe :
•
Toczeń układowy
Toczeń układowy
•
Guzkowe zapalenie tętnic
Guzkowe zapalenie tętnic
•
Zapalenie nerek po infekcji
Zapalenie nerek po infekcji
paciorkowcowej
paciorkowcowej
•
Choroba posurowicza
Choroba posurowicza
Choroby wywołane
Choroby wywołane
przeciwciałami przeciw
przeciwciałami przeciw
antygenom tkankowym i
antygenom tkankowym i
komórkowym
komórkowym
Choroba Gravesa-Basedowa- rec dla TSH
Miastenia gravis- rec dla acetylocholiny
Anemia złośliwa - czynnik wewnętrzny
Przeciwciała blokują
wiązanie liganda do
receptora
Przeciwciała pobudzają
receptor bez liganda
Choroby zależne od limfocytów
Choroby zależne od limfocytów
T
T
reakcje typu opóźnionego
reakcje typu opóźnionego
Reumatoidalne zapalenie stawów
Choroby zapalne jelit- choroba Leśniowskiego-Crohna, colitis ulcerosa
Cukrzyca typu I
Stwardnienie rozsiane