II. Postępowanie u chorych ze skazą krwotoczną w wybranych stanach chorobowych

Małopłytkowość samoistna (ITP)

Leczenie immunosupresyjne:
Azatiopryna (150mg/dobę)
Winkrystyna
Cyklofosfamid

Danazol (400-800 dobę; 1-3 m-ce; potem zmniejszona)

Dożylna surowica anty-D (chorzy Rh(+))

Pulsy z deksametazonu (20-40 mg/dobę – 4 dni)

Rituximab (375 mg/m2 – 1 x w tygodniu, 4 dawki)

Bezpieczne wartości liczby płytek u

dorosłych z ITP

Opieka dentystyczna > 10.000/mm3

Ekstrakcja zęba > 30.000/mm3

Mniejszy zabieg operacyjny > 50.000/mm3

Większy zabieg operacyjny > 80.000/mm3

Poród siłami natury > 50.000/mm3

Cięcie cesarskie > 80.000/mm3

Znieczulenie zewnątrzoponowe > 80.000/mm3

Hemofilia

• Poród dziecka obarczonego ciężką hemofilią zwykle nie

powoduje powikłań krwotocznych.

• Skaza krwotoczna ujawnia się zazwyczaj na przełomie 1 i 2

roku życia - na przykład przedłużonym krwawieniem po

skaleczeniu języka lub wargi.

• Najbardziej typowym objawem ciężkiej hemofilii są samoistne

krwawienia do stawów. Ich początek przypada na 3-4 rok

życia .Najczęściej wylewami dotknięte są stawy kolanowe,

łokciowe i skokowo-goleniowe.

• !!! W ciągu roku chory na ciężka hemofilię doznaje około 30-40

takich krwawień.

• Nawracające wylewy krwi do stawów prowadza do zniszczenia

stawu, określanego mianem artropatii hemofilowej .

Hemofilia

• Inne objawy ciężkiej hemofilii to : wylewy do mięśni, krwawienia

do mięśnia biodrowo-lędźwiowego, krwiomocz, krwawienie z

przewodu pokarmowego, zazwyczaj związane z choroba wrzodową

dwunastnicy lub zapaleniem błony śluzowej żołądka.

• W następstwie wielokrotnych wylewów do krwi pod okostna powstają

torbiele kostne (rzekome guzy hemofilowe), które z czasem mogą

osiągnąć duże rozmiary i w obrazach rtg przypominać guzy kostne.

• !!! Wciąż częstą przyczyną zgonu w tej grupie chorych jest

krwawienie śródczaszkowe.

• Bardzo groźne sa także krwawienia do tylnej ściany gardła i dna

jamy ustnej , gdyż narastając mogą uciskać drogi oddechowe .

• Charakterystyczne dla hemofilii są również uporczywe krwawienia

z ran operacyjnych i po usunięciu zębów.

• !!! W hemofilii umiarkowanej samoistne krwawienia do stawów i

mięśni zdarzają się rzadko, zaś w łagodnej w ogóle nie występują.

Zasady leczenia w zależności od miejsca

krwawienia

Miejsce krwawienia

Rekomendow

ana

aktywność
(U/dl)

Dawka
(U/kg/wag

i ciała)
VIII

Dawka

(U/kg/wag

i ciała) IX

Częstość iniekcji i

czas leczenia
24h Liczba dni

Stawy
Mięśnie
Przewód

pokarmowy
Język/gardło
Pozaotrzewnowe
Ośrodkowy układ

nerwowy
Z dróg moczowych
Niewielkie

krwawienia

30-50
30-50
30-50
40-60
30-50

60-80
30-50
20-30

15-25
15-25
15-25
20-30
15-25

30-40
15-25
10-15

30-50
30-50
30-50
40-60
30-50

60-80
30-50
20-30

1-2          1-2
1-2          1-2
1-2          2-3
1-2          3-4
1-2          3-4

1-3          7-10
1-2          1-2
1-2          1-2

Operacje u chorych z

hemofilią A:

• Aktywność czynnika VIII przed operacją

80-100%, dawka koncentratu:40-50 j /kg m.c.

• Po operacji: 60-80%, dawka koncentratu

30-40j/kg m c. 1-3 dni

• A następnie : 40-60%, dawka koncentratu

20-30j/kg m.c. 4-6 dni

• Potem: 30-50%, dawka koncentratu 15-25j/kg

mc. 7-14 dni.

Usuwanie zębów (hemofilia A):

• wymagana aktywność czynnika VIII

50%, dawka koncentratu 25j/kg mc.

• Czynnik podajemy jednorazowo

przed zabiegiem

• a od dnia ekstrakcji przez kolejne 7-10

dni podajemy lek antyfibrynolityczny
np. kwas traneksamowy w dawce 10-15
mg/kg mc co 8 godzin.

Operacje u chorych na hemofilię

• Aktywność czynnika IX przed operacją

60-80%, dawka koncentrau 60-80 j./kg mc.

• Po operacji 40-60%, dawka koncentratu

40-60j/kg mc.1-3 dni

• A następnie 30-50 %,dawka koncentratu

30-50j /kg mc.4-6 dni

• Potem 20-40%, dawka koncentratu 20-

40j/kg mc.7-14 dni

Usuwanie zębów ( hemofilia B):

• wymagana aktywność 40%,

• dawka koncentratu 40j/kg mc Czynnik

podajemy jednorazowo przed
zabiegiem,

• a od dnia ekstrakcji przez kolejne 7-10 dni

stosujemy lek antyfibrynoliotyczny np. kwas
traneksamowy w dawce około 10-15 mg/kg
mc co 8 h.

!!! W krajach Europy i w

USA chorzy na ciężką

hemofilię 3 razy w

tygodniu otrzymują od

najmłodszych lat

profilaktycznie koncentrat

czynnika VIII.

Postępowanie to chroni

pacjentów przed rozwojem

ciężkiej artropatii.

Leczenie krwawień u chorych na hemofilię

powikłana inhibitorem o dużym mianie (>5

j.B/ml)

Koncentrat

Dawkowanie

Aktywowane czynniki

zespołu protrombiny

(aPCC)

50-100 j.m./kg co 8-24 h do

uzyskania pełnej hemostazy

(1)

(max dawk dobowa 200

j.m./kg)

Rekombinowany aktywny

czynnik VII

90 g/kg co 2 h (2)

(maksymalna dawka

pojedyncza 300 g/kg)

(1) Od pojedynczej dawki przy samoistnych krwawieniach stawowych do np. 4

tygodniowej substytucji przy krwawieniach śródczaszkowych w

przypadku

zabiegów operacyjnych zazwyczaj 14 dni

(2) W przypadku samoistnych krwawień do stawów zazwyczaj jedno- dwa

wstrzyknięcia, w przypadku operacji chirurgicznych, konieczność powtarzania
wstrzyknięć zazwyczaj przez 14 dni (od 3 doby można wydłużać odstępy
między wstrzyknięciami do 3-4 h)

Dawki koncentratów cz. VIII/cz. vW w leczeniu

substytucyjnym choroby von Willebranda typu 3, typu 2

oraz ciężkiej postaci typu 1 nie odpowiadającej na

dezmopresynę.

Wskazanie

Dawka

(j.m./kg)

Czestość

Zalecana

aktywność

(1)

(%)

Duże zabiegi

chirurgiczne

40-60

Co 24h

>50% do

zagojenia rany

(co najmniej 10

dni)

Małe zabiegi

chirurgiczne

30-60

Co 24 lub 48h

>30 do

zagojenia rany

(co najmniej 10

dni)

Ekstrakcje zębów

20-30

Pojedyncza

dawka

>30 przez co

najmniej 12h

Krwawienia

samoistne

20-30

Pojedyncza

dawka

>30%

(1) – wyrażana jako VIII:C lub CoF:R

Uwaga: lekiem z wyboru w łagodnej postaci choroby von Willebranda (CoF:R >10% i VIII:C

>10%) jest dezmopresyna, podawana w dawce 0,3 g/kg i.v. W powolnej (30-60 min)

infuzji.

Najczęściej występujące nabyte

zaburzenia krzepnięcia

• Zespół wykrzepiania wewnątrznaczyniowego (DIC)

• Niedobór witaminy K

• Powikłania leczenia antykoagulantami

• Skaza krwotoczna w przebiegu chorób wątroby

• Zakrzepowa plamica małopłytkowa

Czynniki związane z występowaniem

nabytej ZPM

• Ciąża i połóg

• Infekcje (HIV)

• Leki (chinidyna, tiklopidyna, klopidogrel,

cyklosporyna A, interferon, statyny, mitomycyna
C, cysplatyna, gemcytabina)

• Przerzuty nowotworowe

• Allogeniczny przeszczep szpiku i przeszczepy

narządów

• Choroby autoimmunologiczne (SLE, RZS,

sklerodermia)

• Operacje kardiochirurgiczne z krążeniem

pozaustrojowym

Patogeneza ZPM

Niedobór/brak białka ADAMTS13

↓

multimery czynnika von Willebranda (ULvWf) obecne we

krwi

↓

Agregacja płytek

↓

Mikrozakrzepy płytkowe

↓

Małopłytkowość, niedokrwienie narządów

Objawy kliniczne

• Niedokrwistość

• Żółtaczka

• Skaza krwotoczna skórno-śluzówkowa

• Objawy neurologiczne

• Nudności, wymioty, biegunka, bóle brzucha

• Niewydolność nerek

• Gorączka

• Objawy neurologiczne: zmiany zachowania, bóle

głowy, drgawki, zaburzenia widzenia, ataksja,
niedowłady, śpiączka

Badania laboratoryjne

• ↓ PLT

• ↓ Hb, Erys, Ht; prawidłowe wartości MCV, MCHC

• ↑ retikulocyty

• Obecność fragmentocytów

• ↑ bilirubina pośrednia, ↑ LDH

• ujemne odczyny Coombsa

• Prawidłowy lub ↑ poziom mocznika i kreatyniny

• Prawidłowy koagulogram !

ZPM nabyta - postępowanie

• Przetoczenie świeżo mrożonego osocza (30 ml/kg), do

momentu przygotowania plazmaferezy

• Wymiana osocza: 3–5 L/d

• Prednison 1.0-1.5 mg/kg

• Przetoczenie kkcz*

• Monitorowanie morfologii krwi, liczby płytek,

retikulocytów, fragmentocytów, LDH

• Przerwanie wymiany osocza 3 dni po normalizacji

liczby płytek (>150 G/L) i LDH

* tylko w przypadku bezwzględnych wskazań

Postępowanie w ZPM opornej na

standardowe leczenie

• Intensyfikacja wymiany osocza

• Zastąpienie osocza świeżo mrożonego przez

kriosupernatant lub S/D osocze

• Intensywna immunosupresja (winkrystyna,

cyklofosfamid, cyklosporyna, rituximab)

• Splenektomia

Przyczyny DIC

Posocznica, infekcje

bakteryjne

-bakterie Gram (-)(endotoksina)
-bakterie Gram (+)

Infekcje wirusowe

HIV, cytomegalia, WZW

Powikłania

ginekologiczne/położnicz

Zatory płynem owodniowym
Przedwczesne oddzielenie łożyska
Obumarły płód

Nowotwory

Guzy lite
Ostre białaczki

Hemoliza

wewnątrznaczyniowa

Przetoczenie krwi obcogrupowej
Ostra hemoliza

Rozległe uszkodzenie

tkanek

Po operacjach, urazach, ciężkich

oparzeniach

Badania laboratoryjne

• Czas protrombinowy 

• APTT 

• Czas trombinowy 

• Fibrynogen 

• FDP 

• D-dimery 

• AT III 

• Liczba płytek krwi 

Wskazania do heparyny w DIC

• DIC z ciężkimi powikłaniami zakrzepowymi bez

krwawień

Wskazania Przeciwskazania

Plamica piorunująca
u dzieci

Posocznica

Guzy lite

Białaczki

Powikłania położnicze

Uszkodzenie wątroby

Hemoliza

Udar mózgu

Postępowanie w małopłytkowości

poheparynowej (HIT)

• Płytki krwi - <100.000/mm3 (lub spadek pierwotnej liczby o

30-40%) lub powstanie ponownego zakrzepu - w 5-10 dobie
leczenia heparyną

• Odstawić heparynę (2-5 dni – zwykle poprawa)

• Inhibitor trombiny – rekombinowana hirudyna,

Argatroban,Danaparoid

Postępowanie w przedawkowaniu heparyny

APTT powyżej normy

Postępowanie

Bez krwotoku

Stały wlew i.v.

Zatrzymać wlew. Sprawdzić APTT po ½-1 h. W chwili

uzyskania wartości terapeutycznych -wznowić

podawanie w mniejszych dawkach

Okresowo podawana heparyna s.c.

Zmniejszyć dawkę. Sprawdzić APTT po 6 h.

W przypadku krwotoku

Stały wlew i.v.

Zatrzymać wlew. W przypadku trwającego krwawienia –

podać siarczan protaminy w wolnym wlewie i.v. (1

mg zobojętnia 100 j. heparyny; dawka maksymalna

jednorazowa siarczanu protaminy – 40 mg)

Okresowo podawana heparyna s.c.

Siarczan protaminy w dawce 50% dawki neutralizującej

w godzinę po podaniu heparyny, a następnie 25% -

po 2h

Postępowanie w przedawkowaniu

warfaryny

INR

Postępowanie

> 7.0

Brak krwotoku: wstrzymać podawanie warfaryny. Przy duzym

ryzyku krwawienia – jednorazowo – witamina K 5-10 mg p.o.

4.5-7.0

Brak krwotoku: wstrzymać podawanie warfaryny, kontrola INR

2 x dziennie

> 4.5

Ciężki, zagrażający życiu krwotok: Koncentrat cz. IX (50j/kg

mc.) lub FFP (1000 ml); ew. Wit. K i.v. – 2-5 mg w jednej dawce

> 4.5

Mniej groźny krwotok (krwawinie z nosa, krwiomocz):

wstrzymać podawanie warfaryny na minimum 1 dobę;

rozważyć Wit. K i.vi. – 0.5-2 mg w jednej dawce

2.0-4.5

Krwotok (po upewnieniu się czy nie z innych przyczyn):

zmniejszyć dawkę warfarynę. Jedynie w przypadku ciężkiego

krwotoku - podać FFP lub koncentrat cz. IX

Hemofilia nabyta

• W organizmie człowieka istnieją naturalne

antykoagulanty, chroniące przed zakrzepicą

• Mogą pojawiać się również antykoagulanty

nabyte, będące przyczyną powikłań krwotocznych
samoistnych lub pourazowych.

• Krążące we krwi inhibitory krzepnięcia

skierowane są przeciwko poszczególnym
osoczowym czynnikom krzepnięcia. Najczęstszym
spośród nich jest nabyty inhibitor czynnika VIII.
Obecność inhibitora powoduje zmniejszenie
aktywności czynnika VIII, stąd stan ten określany
jest mianem nabytej hemofilii A.

Hemofilia nabyta

• Nabyta hemofilia A jest rzadką skazą krwotoczną o podłożu

immunologicznym.

• Częstość jej występowania oszacowana na 0,2-1 przypadek na milion

osób na rok wzrasta z wiekiem.

• Spowodowana jest wytworzeniem autoprzeciwciał skierowanych

przeciwko VIII osoczowemu czynnikowi krzepnięcia krwi.

• Przeciwciała te mogą pojawiać się: po transfuzjach krwi i osocza, w

przebiegu chorób autoimmunizacyjnych, nowotworowych, chorób

skóry, przewlekłych infekcji, w okresie ciąży i połogu a nawet u osób

zdrowych. Postać idiopatyczna stanowić może nawet 50%

przypadków.

• Wśród 15 chorych z nabyta hemofilią opisanych przez Huanga i wsp.

w 2004 roku(4) ok.20 % stanowiły przypadki, które rozwinęły się w

ciąży i połogu, a w 27% przyczyna nie została zindentyfikowana

Hemofilia nabyta

• Przeciwciała anty VIII hamują proces krzepnięcia

krwi i powodują powikłania krwotoczne, które

mogą stanowić zagrożenie życia aż u 20%

chorych

• Kliniczna manifestacja hemofilii nabytej jest

zróżnicowana od łagodnych krwawień

powierzchniowych , krwiomoczu aż do

masywnych krwotoków do mięśni , krwotoków

poporodowych i z przewodu pokarmowego.

• Wylewy do stawów są rzadziej spotykane niż w

hemofilii wrodzonej.

Hemofilia nabyta

- Diagnostyka

• Podejrzenie nabytej hemofilii A potwierdza

stwierdzenie przedłużonego czasu częściowej
tromboplastyny po degradacji (APTT), który nie ulega
korekcji po podaniu osocza osoby zdrowej.

• Poziom czynnika VIII zwykle jest bardzo niski (<

20%).

• Miano inhibitora anty VIII wyrażane jest w

jednostkach Bethesda

• Nasilenie objawów klinicznych zależy od wielu czynników nie

tylko miana inhibitora i poziomu czynnika VIII ale tez od wieku
chorego, współistniejących chorób.

Hemofilia nabyta - Leczenie

• Ma ono na celu: opanowanie krwawienia,

eradykację inhibitora i leczenie zaburzeń które

doprowadziły do pojawienia się inhibitora

• Najskuteczniejszym sposobem eradykacji

inhibitora wydaje się być stosowanie sterydów w

monoterapii lub w połączeniu z cyclofosfamidem

lub azatiopryną

• Według Delgado i wsp. połączenie prednisonu z

cyclofosfamidem pozwala u większej liczby

pacjentów osiągnąć remisję lecz czas wolny od

choroby jest podobny jak w grupie chorych

otrzymujących wyłącznie prednizon.

Hemofilia nabyta - Leczenie

• Poważnym problemem związanym ze stosowaniem leczenia

immunosupresyjnego , zwłaszcza u starszych chorych, jest
wzrost śmiertelności wynikającej ze zwiększonej częstości
występowania groźnych dla życia infekcji.

• Do arsenału leków immunosupresyjnych wg Stasi i wsp (8)

można dodać przeciwcialo monoklonalne skierowane
przeciwko antygenowi CD 20-rituximab, którego stosowanie
u chorych z nabytą hemofilią pozwala osiągnąć remisję
choroby w stopniu porównywalnym do innych stosowanych
rutynowo leków.

• Przeciętny czas stosowania leczenia immunosupresyjnego

wymagany do uzyskania eradykacji inhibitora wynosi 6
miesięcy. Przez podobny okres czasu leczeni byli opisywani
przez nas chorzy.

Hemofilia nabyta - Leczenie

• Są różne sposoby leczenia epizodów krwotocznych u chorych z

nabyta hemofilią: podawanie koncentratu czynnika czynnika VIII

ludzkiego lub wieprzowego, stosowanie czynników kompleksu

protrombiny (Sallah 9j), świeżo mrożonego osocza, krioprecypitatu.

• Bardzo trudne i problematyczne jest leczenie tych chorych, gdyż

wymaga skrupulatnej obserwacji i regularnego monitorowania

miana inhibitora

• W niektórych przypadkach z dobrym skutkiem stosowany był

rekombinowany, aktywowany czynnik VII, zarówno jako terapia

pierwszoliniowa , jak również w przypadku braku efektu innych

sposobów opanowania krwawienia

• W przypadku niskiego miana inhibitora anty VIII skuteczne może

okazać się zastosowanie DDAVP(analogu wazopresyny), dzięki

któremu uzyskuje się krótkotrwały wzrost poziomu czynnika VIII

wystarczający do opanowania niewielkiego epizodu krwotocznego

Nabyta hemofilia jest skazą krwotoczną ,

w której wiele problemów jest jeszcze nie

rozwiązanych. Brak jest ponadto dużych ,

wielośrodkowych badań klinicznych.

Niektóre z nich są dopiero organizowane.

Powoduje to, że powszechna znajomość

obrazu klinicznego tej skazy krwotocznej

jest niedostateczna, natomiast ważne jest

jak najwcześniejsze postawienie diagnozy,

gdyż szybko podjęte właściwe leczenie

stwarza szanse na uzyskanie remisji u

większości chorych.

• Wynaczynienia cytostatyków - to niezamierzone

przesączanie lub wyciek tych leków do przestrzeni
okołonaczyniowej lub podskórnej w trakcie podawania

• Konsekwencje wynaczynienia: od niewielkiego

zaczerwienienia i bólu do martwicy i głębokich
uszkodzeń okolicznych tkanek oraz zaburzenia
drożności naczyń żylnych.

• Często miejscowe zapalenie żył obserwuje się przy

podaniu karmustyny

• Liczbę chorych u których dochodzi do wynaczynienia

szacuje się na 0.45-6.4%.

W przypadku wynaczynienia należy:

• przerwać podawanie leku

• aspirować wynaczynioną treść przez kaniulę ( o ile jest

to możliwe).

• unieruchmić kończynę

• zastosować odpowiednie antidotum

• wdrożyć postępowanie indywidualne dla leku

wynaczynionego, dokumentując przebieg interwencji.

• leczenie miejscowe wynaczynień powinno być

kontynuowane aż do ustąpienia objawów.

Znane środki działające

miejscowo:

• Tiosiarczan sodu – (TS) działa przeciwgrzybiczo, ogranicza

procesy zapalne.

• Hialuronidaza (hylase amp 150j.m.): enzym, ułatwia

dyfuzje podawanych parenteralnie leków, odwracalnie
depolimeryzuje kwas hialuronowy, stanowiący składnik tkanki
łącznej.

• Dimethylsulfoksyd (DMSO) - działa przeciwzapalnie i

rozszerza naczynia , szybko penetruje do tkanek
otaczających, występuje jako płyn do stosowania na skórę o
nazwie brodacid lub żel dolobene o działaniu
przeciwzapalnym, przeciwobrzękowym i przeciwbólowym.

• Sterydy: w leczeniu wspomagającym jako leki

przeciwzapalne

Leki posiadające antidotum:

• Cisplatyna: -zimny okład z 99% DMSO na okolicę wynaczynioną

przez 8 godz, dodatkowo hydrokortison 1% krem miejscowo i
heparyna w maści .

• Doksorubicyna, epirubicyna, idarubicyna: 55 do 99% DMSO

jako zimny okład na 2-4 godz przez kilka dni , bezpośrednio po
wynaczynieniu można ostrzyknąć miejsce 8mg dexavenu lub
hydrokortisonu, na skórę zastosowć maść ze sterydem i
antybiotykiem. Jeżeli po kilku dniach odczyn utrzymuje się
zastosować maści złuszczające zawierające kwas salicylowy. Można
stosować także okład z 2% tiosiarczku sodu aż do ustąpienia
objawów.

• Mitomycyna C , Mitoksantron: zimny okład z 99% DMSO,na 8

godz do czasu ustapienie objawów. Bezpośrednio po wynaczynieniu
ostrzyknąc 100mg hydrokortisonu sc. Na skórę-maści ze sterydem i
antybiotykiem.Jeżeli po 5 dniach objawy nie ustapią można
zastosować maści złuszczające z kwasem salicylowym.

Leki posiadające antidotum:

• Paklitaksel, Docetaksel –hialuronidaza podawana

podskórnie 150-300 IU w 6ml 0.9% NaCl , na skórę
zimny okład oraz rozważyć antybiotyk doustnie.

• Alkaloidy Vinca (vinblastyna, vinkrystyna,

vindezyna, vinorelbina):hialuronidaza podskórnie
wokół miejsca wynaczynienia, ciepły kompres na 30
do 60 min oraz maść ze sterydem i antybiotykiem.
Okolicę wynaczynioną należy ostrzyknąć
hialuronidazą stosowaną w dawce 250 IU w 6ml
0.9%NaCl.

• Daktynomycyna: 99% DMSO j/w

Leki nie posiadające posiadające

antidotum:

• bleomycyna,
• busulfan,
• kladribina,
• cyclofosfamid,
• cytarabina,
• fludarabina,
• gemcytabina,
• melfalan,
• streptozocyna.

W celu uniknięcia poważnych powikłań w

obszarze wynaczynionym należy podać

podskórnie roztwór soli fizjologicznej i/lub

hialuronidazy oraz założyć zimny okład.

Leki nie posiadające posiadające

antidotum:

• Karboplatyna,fluorouracyl,ifosfamid:

niespecyficzne antidotum to 99% DMSO w postaci
okładów jak również sterydy( hydrokortison iv lub
1% krem).

• Etopozyd: miejsce ostrzyknąć 150 IU

hialuronidazy w 1-3 ml 0.9% NaCl. Dodatkowo
na skórę 99% DMSO przez 3-4 godz w ciagu kilku
dni /i lub hydrokortison 1% krem 2x dziennie przez
60 min oraz ciepły kompres przez 30-60min.

Document Outline