plik

to cząsteczki regulujące różnorodne

procesy, takie jak:



Proliferacja



Różnicowanie



Ruchliwość komórek

Są mediatorami reakcji zapalnych i immunologicznych a

także uczestniczą w regulacji krwiotworzenia.

Są wydzielane przez różne komórki układu

odpornościowego (np.makrofagi czy limfocyty T).

Powstają de novo po procesie aktywacji, nie są

magazynowane w komórce.

Ze względu na ich wybitną rolę w procesach

immunologicznych określa się je mianem hormonów

układu odpornościowego.

CYTOKINY

FUNKCJE



Są mediatorami reakcji immunologicznych



Uczestniczą w odpowiedzi swoistej i nieswoistej



Regulują proces reakcji zapalnej



Biorą udział w powstawaniu gorączki



Działają cytotoksycznie w procesach patologicznych



Utrzymują homeostazę populacji limfocytów

DZIAŁANIE SIECI CYTOKIN



Interakcja między cytokinami zachodzi poprzez łączenie

się danej cytokiny ze specyficznym dla niej błonowym

receptorem. Receptory odznaczają się bardzo znaczną

czułością, dlatego stężenia cytokin rzędu pikomoli już

wywierają efekt w komórkach docelowych, który polega

na wpływie poprzez wewnątrzkomórkowe mechanizmy

sygnałowe na ekspresję pewnych genów.



Dana cytokina może wpływać z kolei na wytwarzanie i

działanie całego szeregu innych cytokin.



Działanie sieci cytokin jest uzależnione od ilości cytokin,

receptorów dla cytokin i rodzajów komórek. Nawet

drobne zmiany w jednym miejscu sieci cytokinowej mogą

wywoływać całkowicie inne reakcje układu

odpornościowego.

RECEPTORY DLA CYTOKIN

Ich zewnątrzkomórkowe fragmenty zbudowane są z

charakterystycznych domen, które są odpowiedzialne za

swoistość wiązania ligandów i mają wpływ na sposób

przekazywania sygnałów po związaniu cytokiny.

Domeny wewnątrzkomórkowe są odpowiedzialne za

inicjowanie sygnałów w komórce.

Część zewnątrzkomórkowa połączona jest z odcinkiem

cytoplazmatycznym przez fragmenty transbłonowe

receptora.

Związanie się cytokin z receptorami w błonie komórkowej

prowadzi do uaktywnienia w komórce szlaków

przekazywania sygnałów. Uczestniczą w tym szlaki

GTPaz i kinaz MAP, kinazy tyrozynowe, kinazy 3-

fospatydyloinozytolu, aktywowane w różny sposób w

zależości od działającej cytokiny.

Typy receptorów dla cytokin:



Receptory o budowie Ig-podobnej



Receptory cytokin klasy I (receptory dla
hematopoetyn)



Receptory dla cytokin klasy II (receptory dla
interferonów) oraz cytokiny rodziny IL-10



Receptory dla cząsteczek nadrodziny TNF



Receptory sprzężone z białkami G (receptory dla
chemokin)

WŁAŚCIWOŚCI

PLEJOTROPIA –

zdolność do wielokierunkowego działania.

Plejotropowość objawia się tym, że dana cytokina, w zależności

od rodzaju komórki i innych czynników obecnych w trakcie jej

oddziaływania z komórką może wykazywać różny wpływ na

różne komórki.

Przykład: IFN-γ hamuje rozwój limfocytów Th2, przyśpiesza

natomiast rozwój limfocytów Th1 i aktywuje makrofagi.

Wielokierunkowość działania na przykładzie

IL-4

REDUNDACJA – właściwość

różnych cytokin do

wywierania tego samego

efektu.

Przykład: zarówno IFN-α, jak

i IFN-β pobudzają komórki

NK.

Redundacja (podobne efekty wywierane

przez różne cytokiny) na przykładzie

IL-4 i IL-5

SYNERGIZM –

działanie jednej cytokiny potęguje działanie

drugiej

Przykład: IL-6 i IL-7 razem pobudzają limfopoezę silniej niż każda

osobna.

ANTAGONIZM –

niektóre cytokiny nawzajem blokują wywierane

efekty biologiczne. Przykład: TNF jest cytokiną aktywującą wiele

rodzajów komórek, zaś TGF-β działa supresyjnie. Gdy zadziałają

razem, efekt będzie zależał od tego, która z cytokin występuje w

większym stężeniu.

Hamowanie indukowanego przez IL-4 wydzielania IgE

przez IFN-γ

Synergizm działania IL-4 i IL-5

SPRZĘŻENIE ZWROTNE

UJEMNE

– jedna z cytokin powoduje

wydzielanie innej cytokiny, która z kolei

hamuje wydzielanie pierwszej

Przykład: wydzielanie IFN-γ przez limfocyty

Th1 pobudza makrofagi, które produkują

IL-10, hamującą wydzielanie IFN-γ przez
komórki Th1

SPRZĘŻENIE ZWROTNE

DODATNIE –

jedna cytokina

stymuluje wydzielanie innej cytokiny z

drugiej komórki, która to stymuluje

wydzielanie pierwszej.

Przykład: makrofagi wydzielają IL-12,

działając na limfocyty Th1. Te z kolei w

odpowiedzi wydzielają IFN-γ, który

pobudza makrofagi do dalszego

wydzielania IL-12.

DZIAŁANIE CYTOKIN



AUTOKRYNNE – cytokiny działają na te same

komórki, które je wydzielają



PARAKRYNNE – cytokiny działają na komórki
znajdujące się w bezpośrednim sąsiedztwie



ENDOKRYNNE – cytokiny działają na komórki
znajdujące się w innych narządach

PODZIAŁ CYTOKIN

Dawny podział:

limfokiny – cytokiny wydzielane przez limfocyty

monokiny – cytokiny wydzielane przez monocyty i

makrofagi

Aktualny podział:
- Interleukiny
- Cytokiny hemopoetyczne
- Interferony
- Nadrodzina cząsteczek TNF
- Chemokiny
- Inne cytokiny

INTERLEUKINY

Są to substancje o charakterze białkowym,

produkowane przez komórki uczestniczące w

odpowiedzi immunologicznej

To mediatory umożliwiające komunikację leukocytów ze

sobą i ich wzajemne oddziaływanie.

Część interleukin wykazuje działanie miejscowe

prozapalne, przyciągając limfocyty, makrofagi do
miejsca zapalenia (swoistej odpowiedzi
immunologicznej), co objawia się gorączką.

Interleukiny oznacza się skrótem "IL" oraz cyfrą/liczbą

arabską i ewentualnie literą grecką, np. interleukina

pierwsza beta jest oznaczona symbolem IL-1β.

Najważniejsze interleukiny to:



Interleukina 1 - niezwykle istotna w procesach

inicjujących stan zapalny, pobudza wytwarzanie

Interleukiny 6. Wydzielana jest przez monocyty i

makrofagi; czynnikiem indukującym jej uwolnienie są LPS

i inne produkty mikroorganizmów aktywujące receptory

PRR, inne cytokiny oraz fragmenty dopełniacza (C5a)

IL-1 wpływa na proliferację i różnicowanie limfocytów B;

indukuje wytwarzanie neutrofilów i monocytów



Interleukina 2 - bardzo ważna w pobudzeniu limfocytów

T oraz komórek NK. Wytwarzana jest przez limfocyty Th1

rozpoznające antygen



Interleukina 3 - zaliczana także do cytokin

hemopoetycznych, silnie stymuluje krwiotworzenie



Interleukina 4 - pobudza podział limfocytów B i kieruje

procesem przełączania klas



Interleukina 6 - indukuje zapalenie, bierze udział w

krwiotworzeniu i uczestniczy w wielu różnych

mechanizmach odpornościowych. Jest wytwarzana

głównie przez monocyty i makrofagi; czynnikiem

indukującym jej wytwarzanie jest IL-1



Interleukina 7 (limfopoetyna) - jedna z podstawowych cytokin

w limfopoezie, stymuluje proliferację limfocytów T, jest ważnym

czynnikiem wzrostu i różnicowania tymocytów, limfocytów pro- i

pre-B



Interleukina 8 - cytokina zaliczana również do chemokin, główna

cytokina aktywująca neutrofile



Interleukina 10 - cytokina immunosupresyjna, uczestniczy w

wygaszaniu odpowiedzi odpornościowej i wytwarzaniu

immunotolerancji; hamuje wytwarzanie cytokin przez limfocyty

Th1, monocyty i makrofagi



Interleukina 12 - stymuluje komórki NK, limfocyty T oraz bierze

udział w polaryzacji immunologicznej; pobudza wydzielanie IgG a

hamuje wydzielanie IgE



Interleukina 18 - efekty podobne do efektów IL-1, działa przez te

same receptory

Pozostałe interleukiny (znanych jest już ponad 25) pełnią mniej

istotne funkcje lub ich działanie wydaje się być problematyczne

(np. IL-14 prawdopodobnie w ogóle nie istnieje).

CYTOKINY HEMOPOETYCZNE

Wpływają na procesy różnicowania, wzrostu i dojrzewania

komórek szlaku krwiotworzenia

GM-CSF – czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów

i makrofagów

G-CSF – czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów

– pobudza tworzenie granulocytów w szpiku

M-CSF – czynnik stymulujący tworzenie kolonii makrofagów –

pobudza szlak tworzenia monocytów i wpływa na dojrzałe

monocyty i makrofagi; zwiększa ich właściwości żerne

SCF – czynnik komórek macierzystych – jest cytokiną

wpływającą

na bardzo młode, multipotencjalne komórki

macierzyste

krwiotworzenia; jest to również

czynnik wzrostu komórek tucznych oraz melanocytów

Erytropoetyna – pobudza rozwój erytrocytów

INTERFERONY

Stanowią grupę cytokin wytwarzanych i uwalnianych przez

komórki w odpowiedzi na zakażenie wirusowe.Receptory

są pobudzane przez wirusowe kwasy nukleinowe. Ich

głównym źródłem we krwi są komórki dendrytyczne, które

ulegają pobudzeniu niezależnie od tego czy dany wirus jest

w stanie je zakazić. Odgrywają one wiodąca rolę w

odpowiedzi przeciwwirusowej.

Typy interferonów:



typ I – wydzielane przede wszyttkim przez plazocytoidalne

komórki dendryczne, keratynocyty, fibroblasty



typ II - immunologiczny, wytwarzany przez limfocyty T

traktowane antygenami, cytokinami lub mitogenami, przez

komórki NK pobudzone cytokinami, przez komórki NKT

oraz w niewielkich ilosciach przez aktywowane makrofagi



typ III - obejmuje 3 interleukiny IL-28A ,IL – 28B IL-29

Wpływ na układ odpornościowy :



powodują nasileniecytotoksyczności (limfocyty T

cytotoksyczne, komórki K, komórki NK)



wzmagają ekspresję cząsteczek i receptorów

powierzchniowych (CD80, FcR)



wzmagają ekspresję cząsteczek głównego układu

zgodności tkankowej

(wszystkie interferony wzmagają ekspresję MHC I, a

INF- γ dodatkowo MHC II;

nasila to prezentację antygenów limfocytom T, zwiększa

również syntezę

antygenów związanych nowotworowo, sprawiając, że są

one łatwiejsze do

rozpoznania i zniszczenia przez układ immunologiczny).



aktywują makrofagów (cytotoksyczność, fagocytoza)



wzmagają fagocytozę



indukują ekspresję cytokin (IL-1, IL-6, TNF, IP10, MIG)

NADRODZINA CZĄSTECZEK TNF

Stanowi ponad 20 cząsteczek białkowych o podobnej

budowie, nie wszystkie jednak są cytokinami (mogą to

być białka błonowe).

Najważniejsze z cytokin tej nadrodziny to:



TNF (czynnik martwicy nowotworów) - jedna z

najważniejszych cytokin prozapalnych i cytotoksycznych



limfotoksyny- cytokiny wytwarzane w narządach

limfatycznych i biorące udział w sterowaniu swoistą

odpowiedzią odpornościową



LIGHT - występuje jako cząsteczka błonowa i

rozpuszczalna, indukuje apoptozę komórek

CYTOKINY HEMOPOETYCZNE

Są czynnikami wpływającymi na procesy różnicowania

komórek szlaku krwiotworzenia.

Można do nich zaliczyć następujące białka:



GM-CSF - czynnik stymulujący tworzenie kolonii

granulocytów i makrofagów - pobudza powstawanie

granulocytów i makrofagów oraz wpływa na limfocyty



G-CSF - czynnik stymulujący powstawanie kolonii

granulocytów - pobudza tworzenie granulocytów w

szpiku



M-CSF - czynnik stymulujący powstawanie kolonii

makrofagów - pobudza szlak tworzenia monocytów;

wpływa na dojrzałe monocyty i makrofagi



erytropoetyna - pobudza rozwój erytrocytów



SCF (czynnik komórek macierzystych) - wpływa na

komórki macierzyste hemopoezy

NADRODZINA CZĄSTECZEK

CZYNNIKA MARTWICY NOWOTWORU

(TNF)

Do nadrodziny tej należą co najmniej 22 cząsteczki.

Nie wszystkie jednak są cytokinami (białka błonowe).

Ulegają ekspresji niemal w każdej komórce człowieka i

uczestniczą w regulacji różnorodnych procesów

TNF – jedna z najważniejszych cytokin prozapalnych i

cytotoksycznych; ma działanie przeciwnowotworowe

LIGHT – występuje jako cząsteczka błonowa, indukuje

apoptozę

komórek docelowych,

uczestniczy w odpowiedzi

przeciwwirusowej oraz w niszczeniu nowotworów

Limfotoksyny – cytokiny biorące udział w rozwoju

swoistej odpowiedzi immunologicznej w obwodowych

narządach limfatycznych

CHEMOKINY

To cytokiny biorące udział w pobudzeniu leukocytów i

wyznaczające gradient osmotyczny, którego śladem

leukocyty podążają

do miejsca zapalenia

Obecnie zidentyfikowano ponad 50 chemokin.

Wyróżnia się 4 podrodziny chemokin:



chemokiny C



chemokiny CC



chemokiny CXC



chemokiny CX3C

Ze względu na właściwości fizjologiczne chemokiny próbuje

się klasyfikować jako chemokiny prozapalne (indukowane)

i limfoidalne (konstytutywne lub homeostatyczne).

INNE CYTOKINY



Czynnik zahamowania migracji makrofagów

(MIF) – stymuluje wytwarzanie prze makrofagi H

NO, IL-6, TNF; wzmaga ekspresję cząsteczek MHC

klasy II na makrofagach i pobudza je do zabijania

mikroorganizmów i kom.nowotworowych



Transformujący czynnik wzrostu (TGF-β) –

wytwarzany przez makrofagi, neutrofile, płytki krwi i

limfocyty; działa hamująco na proliferację limfocytów

B i T oraz kom.NK, zmniejsza wydzielanie cytokin;

zwrotnie reguluje odpowiedź immunologiczną

(wydzielany przez pobudzone limfocyty T i B); wzmaga

wydzielnie IgA, a hamuje IgG i IgM

ZASTOSOWANIE CYTOKIN W TERAPII



wykorzystuje się przeciwwirusowe właściwości

interferonów, które są stosowane np. w leczeniu

zapalenia wątroby typu C



IL-1 nie może być stosowana bezpośrednio, gdyż jest

silnym stymulatorem procesu zapalnego, próbuje się

jednak wykorzystywać jej fragmenty które wykazują

zdolności immunomodulujące bez indukowania

zapalenia



immunosupresyjne efekty IL-10 próbuje się

wykorzystać w chorobach o podłożu zapalnym oraz w

hamowaniu odrzucania przeszczepu



G-CSF może być stosowany w leczeniu niedoboru

granulocytów

Document Outline