AMINOGLIKOZYDY
AMINOGLIKOZYDY
AMINOGLIKOZYDY
AMINOGLIKOZYDY
BUDOWA
Po raz pierwszy wyizolowano
aminoglikozyd w 1943 roku przez
Waksmana - była to streptomycyna
Cechą charakterystyczną budowy jest
obecność aminocukrów połączonych
wiązaniem glikozydowym z pierścieniem
heksozy
Mechanizm działania
Pierwszym etapem jest transport
aktywny antybiotyku do wnętrza komórki
Następnie związanie z podjednostką 30S
rybosomu i zablokowanie translacji
Siła działania ulega zwiększeniu w
przypadku obecności w środowisku leków
uszkadzających ścianę komórki
Mechanizm działania
Aminoglikozydy powodują uszkodzenia
błony zewnętrznej bakterii zwiększając
wchłanianie z przestrzeni
zewnątrzkomórkowej, powodując także
zaburzenia homeostazy komórkowej
Transport do wnętrza komórki jest zależny
od energii oraz wymaga obecności tlenu
1952 Nagroda Nobla
1952 Nagroda Nobla
Selman Abraham Waksman (1888-1973)
Odkrywca streptomycyny – pierwszego
antybiotyku skutecznego w gruźlicy
Budowa i mechanizm
działania
Przedstawiciele
streptomycyna (1943)
kanamycyna (1957)
neomycyna
gentamycyna (1963)
tobramycyna (1968)
amikacyna (1972)
netylmycyna (1975)
Farmakokinetyka
Bardzo słabo wchłaniają się z przewodu
pokarmowego
Objętość dystrybucji odpowiada w przybliżeniu
wielkości przestrzeni zewnątrzkomórkowej
Bardzo słabo wiążą się z białkami
Zdecydowanie wydłuża się okres półtrwania u osób
z niewydolnością nerek !!!
Ze względu na znaczną polaryzację słabo przenikają
do wnętrza komórek
Szybko są wydalane z moczem ale podlegają
wchłanianiu zwrotnemu
Zastosowanie
Zastosowanie
Zagrażające życiu infekcje bakteriami Gram
ujemnymi (skóry, kości, tk. miękkich)
Infekcje dróg moczowych
Zapalenie otrzewnej, poważne infekcje
brzuszne, infekcje w obrębie miednicy
Zapalenie wsierdzia
Gruźlica (streptomycyna)
Sepsa u noworodków
Miejscowo: infekcje oka i ucha zewnętrznego
Neomyc
Neomyc
yna
yna
Jest zbyt toksyczna przy stosowaniu pozajelitowym
Powinna być stosowana do leczenie infekcji
skórnych, do wyjaławiania jelita przed zabiegami
chirurgicznymi albo w niewydolności wątroby
Doustne stosowanie może prowadzić do zaburzeń
wchłaniania
Niewielkie ilości leku mogą się wchłaniać z jelita
zwłaszcza u pacjentów z niewydolnością wątroby,
a występujące u nich często odwodnienie
prowadzić może do nasilonych działań
niepożądanych
NET
NET
Y
Y
LM
LM
Y
Y
C
C
Y
Y
N
N
A
A
Wykazuje podobną skuteczność jak
gentamycyna ale mniejszą ototoksyczność
szczególnie w przypadkach wymagających
dłuższej terapii niż 10 dni.
Netilmycyna jest aktywna wobec wielu
bakterii opornych na gentamycynę ale
mniej aktywne wobec Ps. aeruginosa niż
gentamycyna lub tobramycyna
.
Tobramyc
Tobramyc
y
y
n
n
a
a
Aktywność przeciwbakteryjna jak gentamycyny
Jest bardziej od niej aktywna wobec Ps. aeruginosa
ale prezentuje mniejszą aktywność wobec innych
bakterii Gram-ujemnych
Tobramycyna może być podawana wziewnie w
cyklach (28-dniowych) w celu leczenia
przewlekłych infekcji płucnych wywoływanych
przez Ps. aeruginosa w przebiegu mukowiscydozy
Amikac
Amikac
y
y
n
n
a
a
Jest pochodną kanamycyny
Bardziej oporna na działanie
enzymów rozkładających niż
gentamycyna
Amikacyna jest stosowana w leczeniu
infekcji spowodowanych przez
bakterie oporne na gentamycynę
Działania niepożądane
Działania niepożądane
Ciężkie
ototoksyczność
przedsionkowa
słuchowa
nefrotoksyczność
hamowanie
przekaźnictwa
nerwowo-
mięśniowego
Lekkie
gorączka
polekowa
zmiany skórne
eozynofilia
nudności, wymioty
Działania niepożądane
Działania niepożądane
Kanamycin > amikacin > gentamicin –
tobramycin > netilmicin
(ototoksyczność)
Neomycin > gentamicin = amikacin >
tobramycin > streptomycin
(nefrotoksyczność)
Czynniki predysponujące do
Czynniki predysponujące do
wystąpienia działania nefrotoksycznego
wystąpienia działania nefrotoksycznego
Czynniki podlegające modyfikacji
Stosowanie diuretyków
Zastosowanie radiologicznych środków
cieniujących
Zmniejszenie objętości płynów krążących
Zastosowanie NLPZ i ACE-I
Czynniki nie podlegające modyfikacji
Wiek
Uprzednia choroba nerek
Nefrotoksyczność
aminoglikozydy
Aminoglikozydy kumulują się w komórkach
Aminoglikozydy kumulują się w komórkach
nabłonka nerki w endosomach, lizosomach oraz
nabłonka nerki w endosomach, lizosomach oraz
aparacie Golgiego powodując uszkodzenia
aparacie Golgiego powodując uszkodzenia
komórek
komórek
Zaburzenia przewodnictwa
Blokada nerwowo-mięśniowa jest spowodowana
przez zablokowanie uwalniania acetylocholiny i
blokowanie receptory nikotynowe
W wyniku tego może dochodzić do osłabienia i
depresji oddechowej.
Zwykle zaburzenia mają znaczenie u pacjentów
z miastenią, hipokalcemią albo z chorymi
leczonymi lekami blokującymi przewodzenie
Chloramfenikol
Chloramfenikol
Mechanizm działania
Mechanizm działania
Wyizolowany w 1947
Działa poprzez zablokowanie syntezy białek przez
połączenie z podjednostką 50S rybosomów wiązanie
jest odwracalne
Bakteryjne rybosomy (oraz mitochondrialne rybosomy
u człowieka) są wrażliwe na działanie leku, stopień
zmniejszenia produkcji jest zależne od stęzenia leku,
Wiąże się do transferazy peptydylowej i w związku z
tym blokuje wydłużanie łańcucha polipeptydowego
blokując przesuwanie widełek odczytu
Chloram
Chloram
f
f
eni
eni
k
k
ol
ol
Hamowanie pepydylotransferazy
powoduje zahamowanie syntezy białek
wewnętrznej błony mitochondrialnej
takich jak:
cytochrom c
oksydazy łańcucha oddechowego
ATP-azy
Toksyczność związku związana jest
głównie z wpływem na te enzymy
Chloramfenikol
Dwie formy
Aktywny lek
Palmitynian chloramfenikolu (prolek)
Hydroliza palmitynianu przebiega szybko
i prawie całkowicie przez lipazy
trzustkowe
Farmakokinetyka
Okres półtrwania wynosi około 4 h
podlega metabolizmowi wątrobowemu gdzie
jest sprzęgany z kwasem glukuronowym i
wydalany przez nerki
dobrze penetruje do większości tkanek w
tym do płynu m/r prawdopodobnie dlatego,
że jest dobrze rozpuszczalny w tłuszczach
działa na: większość beztlenowców
(ziarenkowce, laseczki, pałeczki), hamuje
także wzrost bakterii tlenowych, działa
również na bakterie atypowe
Wskazania
Dur brzuszny (ale w krajach, które nie
mogą pozwolić sobie na lepsze
droższe leczenie)
zakażenia OUN u chorych uczulonych
na beta-laktamy lub tetracykliny (w
przypadku Ricketsjozy)
Działania niepożądane
chloramfenikolu
Zespół szarego dziecka – śmiertelne powikłanie u niemowląt i
małych dzieci z powodu braku możliwości zmetabolizowania
leku
Zaburza wzrost hemopoezę szpikową prawdopowdobnie
przez zahamowanie syntezy białek mitochondrialnych
Depresja szpiku kostnego dawko-zależna i odwracalna
Anemia aplastyczna która jest reakcją
idiosynkratyczną prawie zawsze kończy się śmiercią
W związku z tym poważnym działaniem niepożądaneym
zastoswoanie chloramfenikolu jest ograniczone do sytuacji
gdy zastosowanie leczenia znacznie przewyższa ryzyko
działań niepożądanych.
Działania niepożądane ch.
Zaburzenia hematologiczne
Najistotniejsze działanie niepożądane
związane są z uszkodzeniem szpiku
Uszkodzenie układu krwiotwórczego przebiega
dwiema drogami:
niezależna od dawki
niezależna od dawki
reakcja idiosynkratyczna
manifestująca się anemią aplastyczną prowadzącą
często do śmierci
zależne od dawki
zależne od dawki
uszkodzenie szpiku prowadzące
do anemii, leukopenii, trombocytopenii i zwykle
odwracalne po odstawieniu leku
Zaburzenia hematologiczne
anemia aplastyczna
Występuje częściej u osób dłużej leczonych i u
tych którzy poddani byli leczeniu więcej niż dwa
razy
Predyspozycja genetyczna – zwiększona
częstość występowania u bliźniąt jednojajowych
Częstość występowania jest niska wynosi 1 na
30000 przypadków
W przypadku całkowitej aplazji śmiertelność jest
wysoka a u osób które udało się wyleczyć rośnie
częstość białaczek
Odwracalne hamowanie
czynności szpiku
Obraz kliniczny rozpoczyna się od
retikulocytopenii która występuje 5 –
7 dni po początku terapii, po której
następuje obniżenie poziomu
hemoglobiny, wzrost stężenia Fe w
surowicy, wakuolizacja wczesnych
form erytroidalnych,
granulocytarnych
Odwracalne hamowanie szpiku
Dawkozależny efekt hematologiczny
zwykle odwracalny
Zjawisko występuje z powodu hamowania
syntezy białek mitochondrialnych
Występuje gdy stężenie w surowicy
wynosi 25 g/ml albo więcej
Zespół szary
Zespół występuje szczególnie u wcześniaków,
poddanych intensywnemu leczeniu
Zwykle rozpoczyna się 2 do 9 dni od
rozpoczęcia terapii
Zaburzenia wiązania z glukuronianem z
powodu zaburzeń sprzęgania zmniejszenie
aktywności transferazy glukuronowej
Niewystarczająca eliminacja niesprzęgniętej
substancji
Zespół szary
Objawy: wymioty, niechęć do ssania,
przyspieszenie oddechu, rozdęcie brzucha,
okresy sinicy, zielone stolca, zmniejszenie
pasażu
Następnie: zwiotczenie, hipotermia,
zaburzenia oddechu, niewydolność krążenia
Leczenie: hemoperfuzja lub dializa
Interakcje chloramfenikol
Nieodwracalnie hamuje p450 dlatego
wydłuża okresy półtrwania: dikumarolu,
fenytoina, tolbutamid.
Przewlekłe podawanie fenobarbitalu albo
ostre ryfampicyny skraca okres półtrwania
chloramfenikolu
Tiamfenikol
Tiamfenikol
Lek o budowie podobnej do chloramfenikolu
Ma szerokie spektrum, mniej aktywny od chloramfenikolu
Wykazuje działanie po podaniu doustnym dobrze
dystrybuuje się w całym organizmie
Wydalany jest z moczem w postaci niezmienionej dlatego
w przeciwieństwie do chloramfenikolu należy redukować
jego dawkę w niewydolności nerek
Przewaga tego leku jest przede wszystkim to, że do chwili
obecnej nie stwierdzono przypadków anemii aplastycznej,
jednakże stwierdzono występowanie zależnej od dawki
depresji szpiku kostnego