Imprinting
piętnowanie genomowe
Efekt zależy od tego, czy imprinting występuje
na chromosomie ojcowskim, czy matczynym – zróżnicowana aktywacja genów.
Rodzaj mechanizmu regulacji espresji genów.
Genomowe piętno rodzicielskie jest ustanawiane w trakcie gametogenezy -
– specyficzna płciowo modyfikacja genomu
Skutki imprintingu –
przykład ojcowskiego,
zależnego od płci wpływu
na fenotyp
• klacz x osioł = muł,
• ogier x oślica = osłomuł - krótsze uszy,
gęstsza grzywa i ogon, nogi silniejsze, niż
u muła)
Imprinting – zróżnicowana ekspresja alleli w zależności od płci rodzica
Matczyny – kopia genu od matki jest wyłączona, nie ulega ekspresji.
Ojcowski – kopia genu od ojca jest wyłączona, nie ulega ekspresji.
Geny takie są często zmetylowane!
Przykładowe rodowody imprintingu matczynego i ojcowskiego choroby człowieka. Termin
"imprinting" wskazuje na modyfikację ekspresji genu lub allela. Zmienione allele są dziedziczone w
sposób mendlowski, lecz ich ekspresja jest determinowana przez płeć rodzica, od którego
pochodzą. Termin "imprinting matczyny" oznacza brak ekspresji fenotypowej zmienionego allela w
przypadku jego pochodzenia od matki. Termin „imprinting ojcowski” oznacza brak ekspresji
fenotypowej zmienionego allela w przypadku jego pochodzenia od ojca. Efekt fenotypowy wystąpi
tylko, gdy gen/segment chromosomowy pochodzi od jednego, lub drugiego rodzica. Istnieje wielu
bezobjawowych nosicieli.
Imprinting ojcowski
Imprinting matczyny
Szlak metylacji cytozyny
w genomie człowieka
Rodzina trzech aktywnych enzymów –
metyltransferazy DNA (DNMTs) - katalizuje metylację
pozycji 5 pierścienia cytozyny wykorzystując S-
adenozyl-metioninę jako donor grupy metylowej (CH3).
Metylacja dotyczy tylko cytozyny poprzedzającej
guanozynę w łańcuchu DNA (dinukleotyd CpG).
NEJM 349:2042
Metylacja DNA (CG)
Enzym
metylujący
(biały) łączy
się z miejscem
wiązania
(czerwone) na
DNA; donor
grupy
metylowej
(zielony)
Rozmieszczenie dinukleotydu CpG i różnice w
metylacji
między promotorami a resztą DNA
NEJM 349:2042
Cykl życiowy imprintów
metylacyjnych
IC – Element kontrolny imprintingu. Kolor szary - modyfikacja,
kolor biały – brak modyfikacji w odpowiadających sobie allelach.
Chromosomy rodzicielskie: kolor niebieski – ojcowskie, kolor
czerwony - matczyne. Strzałki wskazują sposób odczytu
(transkrypcyjna interpretacja pierwotnych imprintów) w
rozwijającym się zarodku.
Fenotyp w zespole
Prader-Willi’ego:
U 75% pacjentów wykazano
duże delecje chromosomowe +/-
4 Mb w regionie 15q11-13.
Zawsze delecja występuje na
chromosomie przekazanym
przez ojca.
Zespół Angelmana
• Znaczne funkcjonalne
opóźnienie rozwoju,
• Upośledzenie mowy,
nieużywanie, lub minimalne
używanie słów; poziom
poznawczej i niewerbalnej
zdolności komunikacji wyższy,
niż webralnej,
• Zaburzenia ruchowe i
równowagi, zwykle ataksja i
nerwowe ruchy kończyn,
• Unikalność zachowania:
kombinacja częstego
śmiechu/uśmiechania się;
pozornie wesołe usposobienie;
łatwość ekscytacji, z częstym
klaskaniem dłońmi;
zachowanie hipermotoryczne;
krótkie okresy utrzymania
uwagi
• Wygląd „szczęśliwej kukiełki”
U 70% pacjentów wykazano
delecje +/- 4 Mb w regionie
15q11-13. Delecja występuje
zawsze na chromosomie
przekazanym przez matkę.
Przyczyny zespołu
Prader-
Willi’ego (PWS) i zespołu
Angelmana (AS)
Czerwone – chromosomy matczyne,
Niebieskie – chromosomy
ojcowskie
Wykluczone mutacje pojedenczego genu.
Defekt wielogenowy ?
Imprinting -
podsumowanie
• Forma monoallelicznej ekspresji genu, w
której wyciszeniu ulega kopia od rodzica
zawsze tej samej płci,
• Niespójna nomenklatura,
• Niejasne pochodzenie ewolucyjne – być
może związane z antagonizmem płód
(ojciec) – matka,
• Inaktywacja często (zawsze?) związana z
metylacją DNA.