W6: Molekularne i komórkowe mechanizmy
toksyczności
Molekularne i komórkowe
mechanizmy toksyczności
Paweł Brzuzan
W6: Molekularne i komórkowe mechanizmy
toksyczności
Molekularne i komórkowe
mechanizmy toksyczności
Paweł Brzuzan
W6: Molekularne i komórkowe mechanizmy
toksyczności
Miejsca oddziaływania
Miejsca
magazynowania
Miejsca
metabolizowania
Pobieranie
Model ogólny: Hodgson i Levi 1994
Eliminacja
Niekancerogenne (NK) i kancerogenne
(K) efekty toksyczności (EPA)
Toksykant > interakcje z biomolekułami >
uszkodzenie komórek >
brak możliwości
naprawy lub apoptozy
> zakłócenie
funkcjonowania narządu,
niekontrolowana
proliferacja komórek
> śmierć
NK: toksyczność narządowa (fizjologiczna)
oraz rowojowa (t. reprodukcyjna oraz
teratogeneza)
W6: Molekularne i komórkowe mechanizmy
toksyczności
W6: Molekularne i komórkowe mechanizmy
toksyczności
Cztery etapy działania toksykanta
W6: Molekularne i komórkowe mechanizmy
toksyczności
Cztery etapy działania toksykanta
•Niekonwalencyjne związanie liganda
z receptorem (CO, tubokuraryna,
„timbó”, estrogeny środowiskowe);
reakcja odrwacalna
•Kowalencyjne związanie toksykanta
(elektrofile- związki z niedoborem
elektronów) z (nukleofilami)
molekułami DNA, białkami; addukty
DNA.
•Kowalencyjne związanie toksykanta
(halotan) z białkiem błonowym
(powstanie neoantygenu)
•Promocja powstawania wolnych
rodników; rodnik hydroksylowy może
powodować pęknięcia chromatyny
W6: Molekularne i komórkowe mechanizmy
toksyczności
Cztery etapy działania toksykanta
•Zakłócenie produkcji energii (ATP):
cyjanki łączą się niekowalencyjnie z
oksydazą cytochronową (inhibicja
transportu elektronów); aspiryna znosi
potencjał błonowy mitochondriów,
zatrzymując syntezę ATP; CO,
zmniejszając pulę tlenu, ogranicza
syntezę ATP.
•Zakłócenie homeostazy komórki
(fluktuacje stężeń Ca
2+
)
W6: Molekularne i komórkowe mechanizmy
toksyczności
Interakcje molekuł toksykanta
z biomolekułami w komórce
Kancerogenne efekty toksyczności
W6: Molekularne i komórkowe mechanizmy
toksyczności
Yamagiwa
1915
Krótka historia odkryć związków kancerogennych
W6: Molekularne i komórkowe mechanizmy
toksyczności
W6: Molekularne i komórkowe mechanizmy
toksyczności
Kancerogenne związki chemiczne pochodzące z
przemysłu
W6: Molekularne i komórkowe mechanizmy
toksyczności
Naturalnie występujące kancerogenne związki
chemiczne
W6: Molekularne i komórkowe mechanizmy
toksyczności
W6: Molekularne i komórkowe mechanizmy
toksyczności
Trzy etapy
kancerogenezy
chemicznej
(inicjacja, promocja,
progresja)
W6: Molekularne i komórkowe mechanizmy
toksyczności
Kancerogenn
e substancje
promotorowe
W6: Molekularne i komórkowe mechanizmy
toksyczności
Powstawanie adduktu
W6: Molekularne i komórkowe mechanizmy
toksyczności
Powstawani
e adduktu
(p53)
Pytania kontrolne
1. P/F. Interakcje toksykanta związanego kowalencyjnie z
biomolekułą są bardziej specyficzne niż te wskutek
wiązanie niekowalencyjnego. Wyjaśnij.
3. Wymień trzy przykłady toksykantów
„niekowalencyjnych”.
5. Wymień trzy związki chemiczne, które zakłócają
produkcję ATP w komórce.
6. Opisz krótko trzy etapy kancerogenezy.
7. Wymień dwie grupy genów, które regulują procesy
wzrostu (proliferacji) komórek.
4. Wymień dwie główne klasy toksykantów wiążących
się kowalencyjnie z biomolekułami.
2. Scharakteryzuj cechy biomolekuł komórkowych w
kontekście ich „zdolności” do wiązanie się z
toksykantem.
W6: Molekularne i komórkowe mechanizmy
toksyczności