Gorączka i ból

u dzieci

Prof. Wojciech Cichy UMP

Rok akademicki 2013/2014

Gorączka i ból

to jeden z najczęstszych

objawów

(19-30%)

u dzieci zgłaszających się

do lekarza pierwszego kontaktu

Gorączka

Zaburzenie termoregulacji

polegające na przestawieniu

termostatu w OUN na wyższy

poziom, co prowadzi do wzrostu

temperatury ciała, a niekiedy

uruchomienia mechanizmów

regulacyjnych (dreszcze, pocenie).

Kliniczna definicja

gorączki

Gorączka to c

iepłota ciała:

–

powyżej 38ºC w odbycie

–

powyżej 37,8ºC w jamie ustnej

–

powyżej 37,2ºC pod pachą

emperatur

a do 41,5ºC to

stan gorączkowy

emperatur

a powyżej 41,5ºC

hiperpireksja

Gorączka

a hipertermia

Gorączka jest wynikiem zaburzenia ośrodka

termoregulacji

Hipertermia nie jest zależna od ośrodka

termoregulacji

Hipertermia może być wynikiem:

wzrostu produkcji endogennego ciepła (nadczynność

tarczycy, wysiłek fizyczny)

–

zmniejszonej utraty ciepła (zbyt ciepła odzież, zatrucie

atropiną)

–

zbyt długiej ekspozycji na wysokie temperatury

otoczenia (udar cieplny)

Prawidłowa temperatura

ciała

dobowa zmienność

• objawy zapalenia
  rozwijają się pod
wpływem
  mediatorów zapalenia
  m.in. prostaglandyn (PG)
i
  tromboksanu

• PG powstają w procesie
   zapalenia z kwasu
   arachidonowego pod
   wpływem
cyklooksygenazy

Kaskada kwasu arachidonowego

COX-1, COX-2 – cyklooksygenaza 1 i
2; LOX – lipooksygenaza
PG – prostaglandyny,
PGI2 – prostacyklina

TxA2- tromboksan

błona

komórkowa

kwas arachidonowy

LOOX

COX-1
COX-2

PG, PGI

TxA

Leukotrieny

fosfolipaza A2

zapalenie

ból, obrzęk,

ucieplenie

zapalenie

skurcz oskrzeli,

nacieki komórkowe

Mechanizm powstawania

gorączki

zaburzenie ośrodka termoregulacji

przedwzrokowej części przedniego

podwzgórza

ośrodek termoregulacji przestawia się

( jak termostat ) na wyższą temperaturę

następują zmiany procesów

fizjologicznych, powodujące wzrost

temperatury ciała

Patomechanizm

gorączki

PIROGENY EGZOGENNE

GORĄCZKA

PIROGENY ENDOGENNE

PGE

COX-2

PODWZGÓRZE

WĄTROBA

MAKROFAG

IL-1 IL-6 TNF

Wg Debryshire S.W.G.

2003

Gorączka

a funkcje organizmu

Temperatura

Wpływ na funkcje organizmu

do 39ºC

najczęściej nie zaburza czynności

organizmu

40,5º - 41ºC

zaburzenia świadomości i upośledzenie

centralnego mechanizmu kontroli

temperatury

41º - 42ºC

uszkodzenie tkanek

42º - 43ºC

utrata mechanizmów regulacyjnych

ośrodka termoregulacji

42ºC i powyżej

nieodwracalne uszkodzenie mózgu

43,5–45ºC

może nastąpić zgon

daptacyjn

a rola

gorączki

korzystne działanie umiarkowanej

gorączki na przebieg zakażeń

wirusowych i bakteryjnych u ludzi :

–

skrócenie czasu trwania choroby

–

łagodzenie objawów

–

zmniejszenie śmiertelności

Negatywne

skutki wysokiej

lub długotrwałej

gorączki

Ze wzrostem produkcji ciepła :

zwiększa się zużycie

tlenu

narasta produkcja

dwutlenku węgla

zwiększa się praca

serca

Gorączka

najczęściej pochodzenia

infekcyjnego,

jest główną przyczyną porad

w ambulatorium dziecięcym

65% wszystkich wizyt

Leki przeciwgorączkowe

stosowane powszechnie u dzieci

Paracetamol (acetoaminofen)

–

bez recepty od 3 miesiąca życia

Ibuprofen

–

bez recepty od 3 miesiąca życia

Paracetamol

Ośrodkowe

działanie przeciwgorączkowe

i przeciwbólowe

–

hamowanie syntezy prostaglandyn w

podwzgórzu

( via cyklooksygenaza ; COX-3 )

Brak obwodowego działania

przeciwzapalnego

Profil bezpieczeństwa leku

Ibuprofen

Mechanizm działania typowy dla NLPZ:

Hamowanie syntezy prostaglandyn via

hamowanie

aktywności cyklooksygenazy:

–

konstytutywnej : COX-1

–

indukowanej:

COX-2 i COX-3

ośrodkowo: w podwzgórzu

obwodowo: w miejscu urazu lub zapalenia

Dodatkowy:

hamowanie syntazy NO w rdzeniu kręgowym

Cyklooksygenazy

kwasu arachidonowego

enzym

KONSTYTUTYWNY,

aktywowany receptorowo

przez hormony

INDUKOWANY

przez

cytokiny

miejsce

produkcji

kom

rki

onka

naczy

, nab

onka

łą

dka, kanalik

nerkowych płytki krwi

makrofagi,

kom

rki

odczynu

zapalnego

efekt

PGI2, PGE2

dzia

anie

przeciwmia

żdż

ycowe,

gastroprotekcyjne,

nefroprotekcyjne

PGD, mediator

odczynu

zapalnego

COX-1

COX-2

Efekty kliniczne

mediatorów zapalnych

MEDIATORY PROCESU ZAPALNEGO

histamina

LTC4

bradykinina

LTB4

bradykinina

LTD4

PGD2

prostaglandyny

IL-l,IL-2,TNF

GORĄCZKA

ZACZERWIENIENIE

OBRZĘK

BÓL

fagocyty

PAF

Zapalenie - objawy

• ocieplenie

•zaczerwie-

nienie

• obrzmienie

• ból

• utrata
funkcji

Przebieg procesu

zapalnego

BODZIEC ZAPALNY

POBUDZENIE KOMÓREK

NABŁONKA

MEDIATORY NACZYNIOWE

MEDIATORY CHEMOTAKTYCZNE

NAPŁYW KOMÓREK ZAPALNYCH

MEDIATORY

FAGOCYTOZA

PRZECIWCIAŁA

DESTRUKCJA

Faza naczyniowa

Faza komórkowa

Faza destrukcyjna

Ibuprofen

działanie przeciwzapalne

Ibuprofen

znajduje zastosowanie

we wszystkich trzech fazach

zapalenia

spowodowanego zakażeniem

wirusowym i bakteryjnym

NLPZ

hamując syntezę

prostaglandyn ograniczają proces

zapalny

COX-1, COX-2 –
cyklooksygenaza 1 i 2;
LOX – lipooksygenaza
PG – prostaglandyny,
PGI2 – prostacyklina
TxA2- tromboksan

błona

komórkowa

kwas arachidonowy

LOX

COX-1
COX-2

PG, PGI

TxA

Leukotrieny

fosfolipaza A2

zapalenie

ból, obrzęk,

ucieplenie

zapalenie

skurcz oskrzeli,

nacieki komórkowe

Ibuprofen

– działanie

przeciwgorączkowe

CENTRALNE

OBWODOW

zahamowanie metabolizmu

neutrofilów

zmniejszenie uwalniania IL-I, IL-6,

TNF

zmniejszenie syntezy pirogenów

endogennych

blokowanie

COX-2

podwzgórzu

zmniejszenie syntezy PGE

w o.u.n.

FEVER

INSPIRACJA

DLA

ARTYSTÓW

Ból

„

Nieprzyjemna

”

reakcja

czuciowa

emocjonalna

wywołana

przez

ne bod

ce zewn

trzne

(mechaniczne, chemiczne,

termiczne)

zwi

zane z rzeczywistym lub

potencjalnym uszkodzeniem

tkanek

wg ISAP

Ból

Uznawany za

najwa

niejszy objaw

w medycynie

Z b

lem zawsze

zwi

ąz

ane jest

cierpienie

Częstość występowania bólu w

populacji „otwartej”: 25-50%

(Europ J

Public Hlth 2005)

Ból w wielu chorobach jest objawem

pierwotnym lub wtórnym

Ilość wizyt u lekarzy zależy wprost

proporcjonalnie od obecności tego

objawu

wg P. Januszewicza

2008

Najczęstsze miejsce występowania

bólu

u dorosłych

głowa,

gardło i okolica lędźwiowa.

Ból występuje częściej u osób

starszych niż u osób młodszych

Kobiety 1,2 – 1,5 razy częściej

odczuwają ból aniżeli mężczyźni

(Family Pract 2007)

wg P. Januszewicza

2008

Rodzaje

bólu

u dzieci

Ból ostry i pourazowy

Ból pooperacyjny

Ból jatrogenny

Ból nowotworowy

Wg Mertz H. 2003

Wg Strigo I.A. i wsp. 2003

Z rdzenia kręgowego czucie trzewne

wstępuje do mózgowia

• drogą sznurów tylnych

• drogą rdzeniowo-wzgórzową w sznurach

bocznych i przednich

Patomechanizm bólu

RECEPTORY NOCYCEPTYWNE

Histamina

bradykinina

(prostaglandy

NO)

RDZEŃ KRĘGOWY

(rogi tylne)

WZGÓRZE

KORA MÓZGOWA

(percepcja bodźców bólowych)

włókna czuciowe C

Ibuprofen

– działanie

przeciwbólowe

CENTRALNE

OBWODOWE

zahamowanie syntezy NO

w obrębie rdzenia kręgowego

zmniejszenie intensywności przewodzenia

i percepcji bólu

blokowanie

COX-2

zmniejszenie syntezy prostaglandyn

zmniejszenie wrażliwości nocyceptorów

na bradykininę i NO

Ibuprofen

– zależność

dawka/działanie

Niskie dawki –

5 mg/kg m.c./dawkę -

- działanie

przeciwgorączkowe

Dawki od

10 mg/kg m.c./dawkę

–

- działanie

przeciwbólowe,

przeciwgorączkowe i przeciwzapalne

wystarczające do złagodzenia

objawów zapalenia towarzyszących infekcji

l ostry

–

post

powanie

dora

nie zastosowa

lek

p/b

lowy o kr

tkim

okresie działania (np.

paracetamol,

NLPZ

)

zaleci

pilny kontakt z

lekarzem

l przewlek

ły:

postępowanie

traci funkcje ostrzegawcze =>

niezale

ny proces chorobowy

diagnostyka i leczenie przez

specjalist

opr

cz farmakoterapii potrzeba

fizykoterapii i psychoterapii

Zasady farmakoterapii

bólu

likwidować ból

niezależnie

od przyczyny

wyprzedzać

pojawienie się bólu

likwidować ból towarzyszący diagnostyce i zabiegom

wybrać

najdogodniejszą postać

leku

zapobiegać działaniom niepożądanym

leczenie kompleksowe połączone z fizykoterapią

i psychoterapią –

zespoły specjalistów

w walce z bólem

nie istnieje

problem uzależnienia !!!

wg P. Januszewicza

2008

l - drabina analgetyczna

wg WHO

I stopie

–

paracetamol i

niesteroidowe leki przeciwzapalne

(

NLPZ

dost

pne

w aptece bez

recepty)

Znosz

mierne nasilone dolegliwo

lowe,

a NLPZ

agodz

komponent

zapaln

Ból słaby do umiarkowanego

l - drabina analgetyczna

wg WHO

II stopie

–

abe pochodne

opioidowe

(np. tramadol)

skuteczne w leczeniu b

lu bardzo

nasilonego. Mo

na doda

tramadol

do NLPZ =>



dawka a ew. dzia

ania

niepo

żą

dane NLPZ



skuteczno

ść

leczenia

Ból umiarkowany do silnego

l - drabina analgetyczna

wg WHO

III stopie

–

silne pochodne

opioidowe stosowane w

ostateczno

ci i na kr

tko =>

atwo

ść

uzale

nienia

Ból silny i bardzo silny

Porównanie działania

przeciwgorączkowego

i przeciwbólowego

paracetamolu

ibuprofenu

dzieci

Skuteczność działania

przeciwgorączkowego

39 dzieci

–

w wieku od 11 m-cy do 11.5 lat

–

z gorączką śr. 39.3

pojedyncza dawka

–

ibuprofenu 10-15 mg/kg m.c.

–

paracetamolu 6 mg/kg mc.

Ibuprofen

skuteczniej obniżał

temperaturę po 4, 5, 6, 7 i 8 h od

podania

Kelley MT et al. Clin Pharmacol Ther. 1992 Aug;52(2):181-9.

Skuteczność działania

przeciwgorączkowego

113 dzieci

–

w wieku od 11 m-cy do 11.5 r.ż

–

z gorączką

pojedyncza dawka

–

ibuprofenu 5-10 mg/kg m.c.

–

paracetamolu 10-15 mg/kg mc.

ibuprofen

obniżał temperaturę

szybciej

niż

paracetamol

ibuprofen

obniżał temperaturę

silniej

niż

paracetamol dzieci z wyjściową temperaturą

39.3

Czaykowski D et al. Paediatric Research 1994; 35 (4) Part 2, Abstract 829

Skuteczność u dzieci

z drgawkami

gorączkowymi

70 dzieci

–

w wieku od 10 m-cy do 4 lat

–

z drgawkami gorączkowymi

–

wyjściowa temperatura ≥ 38.5

Ibuprofen:

–

redukcja temperatury po 4 h od

podania większa niż po

paracetamolu

Van Esch A et al. Arch Pediatr Adolesc Med. 1995;149: 632-7

Skuteczność skojarzonego

leczenia

przeciwgorączkowego

123 dzieci

–

w wieku od 6 m-cy do 10 lat

–

z gorączką ≥38.0

ibuprofen

równie skuteczny jak leczenie

skojarzone ibuprofenem i paracetamolem

(p=0.16, ns)

leczenie skojarzone skuteczniejsze niż

monoterapia paracetamolem (p=0.028)

Erlewyn-Lajeunesse MDS et al. Arch. Dis. Child. 2006; 91: 414-416;

Skuteczność działania

przeciwbólowego

Bertin et al. J Paediatr 1991; 119: 811 - 814

łk

tą

(

)

n=231

t=48 h

Pacjenci z zapaleniem gardła i migdałków,

231 dzieci w wieku od 6 do 12 lat

Samoistny ból gardłaBól gardła przy przełykaniu

Prace przeglądowe

Przegląd piśmiennictwa z lat 1985 – 2002

Analiza 17 badań

ibuprofen

w dawkach przeciwbólowych

–

porównywalnie do paracetamolu łagodził

ból umiarkowany do ciężkiego po 6 h od

podania

ibuprofen

w dawkach przeciwgorączkowych

–

skuteczniej niż paracetamol obniżał

temperaturę po 2, 4 i 6 h od podania

Perrott DA. Arch Pediatr Adolesc Med. 2004;158:521-526

Bezpieczeństwo

NLPZ

a stosowanie

ibuprofenu

u dzieci

Ryzyko dz. n. ze strony przewodu pokarmowego

i nerek rośnie podczas przewlekłego

stosowania

–

osoby z chorobami reumatycznymi lub innymi

chorobami powodującymi przewlekły ból

Ibuprofen

w leczeniu przeciwgorączkowym u

dzieci podaje się zazwyczaj doraźnie, do kilku

dni

Ibuprofen

jest uważany za

NLPZ

o najkorzystniejszym profilu bezpieczeństwa

Bezpieczeństwo stosowania

ibuprofenu

podczas krótkotrwałej terapii

ibuprofenem

lub

paracetamolem

ryzyko wystąpienia poważnych

działań niepożądanych było

małe niezależnie od

stosowanego leku

Lesko SM et al. Pediatrics 1999;104(4): E39;
www.pediatrics.org/cgi/content/full/104/4/e39

Bezpieczeństwo stosowania

ibuprofenu

krótkotrwała terapia

ibuprofenem

nie wiąże się ze zwiększonym ryzykiem:

–

powikłań ze strony nerek

–

powikłań ze strony przewodu

pokarmowego

–

powikłań wymagających hospitalizacji

–

skurczu oskrzeli u dzieci z astmą

oskrzelową w porównaniu z

paracetamolem

Lesko SM et al. JAMA 1995; 273: 929-33
Lesko SM et al. Pediatrics 2002;109(2): E 20
Kanabar D. Clin Therapeutics 2007; 29: 2716-23

Rekomendowane dawkowanie

paracetamolu

ibuprofenu

W oparciu o wyniki badań u dzieci

zaleca się podawać :

paracetamol co 4 h

ibuprofen co 6h

Ibuprofen

Niesteroidowy lek przeciwzapalny

o działaniu:

przeciwgorączkowym

przeciwbólowym

przeciwzapalnym

Ibuprofen

Kwas alfa-(4-izobutylofenylo)

propionowy

Podany per os: Cmax.po 1-2 godz.; T ½-

2 godz.

Z białkami krwi wiąże się w

99%.wydalany z moczem.

Ibuprofen i jego metabolity znikają z

krwi po 24 godz. od podania ostatniej

dawki

Uznana substancja przeciwbólowa

wpisana przez WHO na tzw. ‘Essential Drug List’

Jedyny oryginalny

ibuprofen na świecie

W 2012 świętujemy jego 50 lecie

NUROFEN

odkrywca

ibuprofenu

Dr Stewart Adams

Zdjęcie z roku 1987

Ibuprofen został wynaleziony

przez firmę Boots Company

(przejętą w 2006 roku przez firmę Reckitt Benciser)

przez zespół badawczy pod przewodnictwem Dr

Stewart’a Adamsa i jego współpracowników: John

Nicholson i Colin Burrows. W jego rozwój

zaangażowane były setki osób.

Ibuprofen został wynaleziony

przez firmę Boots Company

(przejętą w 2006 roku przez firmę Reckitt Benciser)

przez zespół badawczy pod przewodnictwem Dr

Stewart’a Adamsa i jego współpracowników: John

Nicholson i Colin Burrows. W jego rozwój

zaangażowane były setki osób.

Prace nad nową substancją

przeciwbólową rozpoczęły się w

latach 1950.

Celem, który przyświecał naukowcom było odkrycie

nowego leku do walki z bólami reumatycznymi,

który miały mniej efektóow ubocznych od ACE.

Prace nad nową substancją

przeciwbólową rozpoczęły się w

latach 1950.

Celem, który przyświecał naukowcom było odkrycie

nowego leku do walki z bólami reumatycznymi,

który miały mniej efektóow ubocznych od ACE.

Wyselekcjon

o- wanie

600 różnych

kompenentó

w i ich

weryfikacja

pod kątem

skutecznośc

i. Poddanie

komponenty

opisanej

kodem BTS

8402

badaniom

klinicznym

(na

pacjentach).

Jej

skuteczność

nie

wykazuje

przewagi

nad

aspiryną.

IBUPROFEN

jak stał się jedną z najpowszechniejszych

substancji?

1955

1958

1961

1964

1966

1969

1983

Odkryto, że

leki

przeciwzapa

lne redukują

stan

zapalny na

skórze

powodowan

y przez

promieniow

anie UV.

Pozwoliło to

opracować

prostą

metodę

weryfikacji

nowych

komponent

chemicznyc

h pod kątem
ich działąnia

przeciwzapa

lnego.

Wypełnienie

wniosku

patentoweg

o dla

komponenty

2-(4-

isobutyloph

enylenu)

kwasu

propanoweg

o – nazwaną

pózniej

ibuprofene

Przeprowad

zenie

testów

klinicznych

ibuprofenie

w Northern

General

Hospital w

Edinburgu,

które

wykazały

jego

przeciwzapa

lne

właściwości

Ibuprofen

zostaje

wprowadzon

y w Wielkiej

Brytanii jako

lek na

receptę

Ze względu

udowodniony

wysoki profil

bezpeczeńst

wa ibuprofen

zostaje

dopuszczony

do sprzedaży

bezrecepturo

wej

Ibuprofen

wyselekcj
ono-wany

dalszego

rozwoju

Jedyny

oryginalny

Ibuprofen na świecie

1962

1968

1969

1983

1984

1993

2006

1985

198

Opatentowanie

ibuprofenu

przez Boots

Healthcare

International

Uzyskanie
licencji na

sprzedaż

ibuprofenu na

receptę w

Wielkiej Brytanii

Wprowadze

nie

ibuprofenu

pod marką

Brufen ze

wskazaniem

do leczenia

reumatoidal

nego

zapalenia

stawów

•

Wygaśnięcie

patentu na

ibuprofen

•

Boots

wprowadza w

Wielkiej Brytanii

ibuprofen pod

nazwą

NUROFEN jako

OTC

Ibuprofen

dopuszczo

ny jako

lek OTC w

USA

Pojawiają

się

pierwsze

generyczn

ibuprofen

•

przyznanie

dr Stewardowi Adamsowi

Orderu Imperium Brytyjskiego

za jego prace nad odkryciem

ibuprofenu

•

Boots was awarded the

Queen's Award For Technical

Achievement for the

development of the ibuprofen

Nurofen dla

Dzieci dodany do

portfolio marki

Nurofen w

Wielkiej Brytanii

Przejęcie

Boots

Healthcare

przez

Reckitt

Benckiser

Dr Stewart Adams & wsp

ółpracownicy

NUROFEN dla dzieci

(Ibuprofenum)

Długotrwała ulga w gorączce,

nawet do 8 godzin

Działanie p/gorączkowe dłuższe

niż paracetamolu

Dobra tolerancja

Precyzyjne dawkowanie

Ibuprofen

- wskazania

ostre infekcje dróg

oddechowych

zapalenie gardła

, zatok. ucha, krtani

,tchawicy,

płuc

stany zapalne zębów, dziąseł

zakażenia układu moczowego

biegunki bakteryjne

bóle; głowy , pooperacyjne,

kostne, menstruacyjne

choroby reumatoidalne

Ibuprofen

- wskazania

bóle głowy

bóle pooperacyjne

bóle kostne

bóle menstruacyjne

choroby reumatoidalne

NUROFEN dla dzieci

(Ibuprofenum)

Wskazania do stosowania:

Gorączka

różnego pochodzenia

(także w przebiegu

odczynu poszczepiennego i

zakażeń wirusowych)

NUROFEN dla dzieci

(Ibuprofenum)

Wskazania do stosowania:

Ból np.ból gardła

różnego

pochodzenia o nasileniu

słabym do umiarkowanego

Przewlekłe zapalenie

migdałków

Przerost migdałków

(III)

Wnioski

Paracetamol jest „złotym

standardem”

bezpieczeństwa

Ibuprofen

jest dla

paracetamolu alternatywą

lub uzupełnieniem

A. Radzikowski 2000/2004

W. Cichy, N. Kobelska-Dubiel

2004

Wnioski

Ibuprofen

nie jest „lepszym

paracetamolem”, lecz innym

lekiem

Ibuprofen

jest w medycynie

ogólnej „nową aspiryną”

A. Radzikowski 2000/2004

W. Cichy, N. Kobelska-Dubiel 2004

Wnioski

Ibuprofen jest obecnie w

medycynie ogólnej i lecznictwie

podstawowym (POZ) „nową

aspiryną”

A. Radzikowski 2000/2004

W. Cichy, N. Kobelska-Dubiel 2004

Podsumowanie

Ibuprofen

i paracetamol to najczęściej

stosowane u dzieci leki o działaniu

przeciwbólowym i przeciwgorączkowym

Liczne badania porównawcze potwierdzają

szybsze, silniejsze i dłuższe działanie

przeciwgorączkowe

ibuprofenu

porównaniu do

paracetamolu

Profil bezpieczeństwa

ibuprofenu

w krótkotrwałej terapii u dzieci nie różni

się od profilu bezpieczeństwa paracetamolu

Ibuprofen

jest obecnie

najbardziej przydatnym

lekiem z grupy

NLPZ

w medycynie

„pierwszego kontaktu”

w zwalczaniu bólu i

gorączki

A. Radzikowski 2008

W. Cichy, N. Kobelska-Dubiel 2008

Dziękuję za uwagę

Document Outline

Slide 1
Slide 2
Slide 3
Slide 4
Slide 5
Slide 6
Slide 7
Slide 8
Slide 9
Slide 10
Slide 11
Slide 12
Slide 13
Slide 14
Slide 15
Slide 16
Slide 17
Slide 18
Slide 19
Slide 20
Slide 21
Slide 22
Slide 23
Slide 24
Slide 25
Slide 26
Slide 27
Slide 28
Slide 29
Slide 30
Slide 31
Slide 32
Slide 33
Slide 34
Slide 35
Slide 36
Slide 37
Slide 38
Slide 39
Slide 40
Slide 41
Slide 42
Slide 43
Slide 44
Slide 45
Slide 46
Slide 47
Slide 48
Slide 49
Slide 50
Slide 51
Slide 52
Slide 53
Slide 54
Slide 55
Slide 56
Slide 57
Slide 58
Slide 59
Slide 60
Slide 61
Slide 62
Slide 63
Slide 64
Slide 65
Slide 66
Slide 67
Slide 68
Slide 69
Slide 70
Slide 71
Slide 72
Slide 73
Slide 74