Kliniczne aspekty

przeszczepiania

narządów

Klinika Immunologii,

Reumatologii i Alergii

Marcin Kurowski

Historia transplantologii



1902 Alexis Carrel opracowuje metodę szycia naczyń



1902 Albert – autoprzeszczep nerki u psa



1905 przeszczep rogówki



1918 wprowadzenie transfuzji krwi



1954 Murray i Hume w Bostonie, przeszczepiają nerkę od

bliźniaka



1962 Hamberger i Terasaki typowanie tkankowe



1963 Pierwszy przeszczep wątroby w Denver, USA



1966 Kussmeyer i Nielson, crossmatch



1967 Christiaan Barnard przeszczepia serce



1969 Pierwszy przesczep serce wykonany w Polsce – Jan

Moll



1970 powszechne wprowadzenie typowania antygenów HLA



1978 Cyklosporyna I faza badań klinicznych, typowanie

HLA-DR



1993 Mykofenolat mofetilu

Rodzaje przeszczepów



Autologiczny – w obrębie tej samej
osoby



Allogeniczny – pomiędzy dwiema
osobami różnymi genetycznie, ale w
obrębie tego samego gatunku



Izogeniczny – pomiędzy osobami o
takim samym genomie



Ksenogeniczny – pomiędzy gatunkami

Rodzaje przeszczepów – c.d.



Ortotopowy – w to samo miejsce



Heterotopowy w inne miejsce

Przeszczepy od zmarłych

Serce/Płuca

Zastawki serca
Nerki
Wątroba
Rogówka
Trzustka
Jelito cienkie
Kości
Skóra

Przeszczepy od żywych

Nerka
Płat wątroby
Jelito cienkie
Skóra
Szpik

Dawca domino

Osoba, która po otrzymaniu przeszczepów jest

wstanie oddać własny organ do przeszczepienia

dla innego chorego np. Osoba z chorobą płuc,

która otrzymuje płuca i serce może oddać swoje

serce innej osobie.

Antygeny transplantacyjne



Większe



HLA klasy I



HLA klasy II



Mniejsze



Typu „Klasy I”



HLA E, F, G



Typu „Klasy II”



DMA/DMB, niezbędne do wprowadzenia peptydu do

HLA klasy II



Typu „ Klasy III”



Białka dopełniacza C2, C4 i Bf



21-OH hydroksylaza



TNF alpha i beta

Antygeny transplantacyjne

c.d.



Inne



Białka TAP 1 and 2 transportujące peptydy
do HLA-I



Białko Hsp70 odpowiedzialne za proces
zwijania i degradacji zdenaturowanych
białek



LMP 2, LMP 7 – składniki proteasomu biorące
udział w degradacji enzymatycznej białek



CD1 – prezentuje TCR lipidy i glikolipidy

Dowody na to, że odrzucanie

przeszczepu jest mediowane

immunologicznie

Odrzucanie przeszczepu



Nadostre



Przyspieszone



Ostre



Przewlekłe

Dlaczego przeszczep może być

odrzucony?



Limfocyt T biorcy rozpoznaje antygeny

HLA

klasy I i II dawcy na powierzchni komórek
prezentujących antygen dawcy

– nadostre/ostre odrzucanie

przeszczepu



HLA dawcy

mogą być także prezentowane na

powierzchni antygenów HLA biorcy przez
komórki APC biorcy

– przewlekłe

odrzucanie przeszczepu

Downloaded from: StudentConsult (on 19 June 2006 03:41 PM)

© 2005 Elsevier

Przyspieszone odrzucanie

przeszczepu



Dni



Aktywacja swoistych limfocytów T

Ostre odrzucanie

przeszczepu



Dni – tygodnie - miesiące



Pierwotna aktywacja limfocytów T przez

komórki dendrytyczne przeszczepu



DTH – indukcja nacieku makrofagów



Naciek z komórek jednojądrowych



PMN



NK



Limfocyty T i B

Przewlekłe odrzucanie

przeszczepu



Miesiące lata



Występuje u wszystkich pacjentów po
przeszczepach narządowych bez
immunosupresji



Mechanizm nie jest jasny:



Przeciwciała



Kompleksy immunologiczne



Powolna aktywacja odpowiedzi komórkowej



DTH?



Mechanizmy nieimmunologiczne

Graft versus Host Disease (GVHD)

Choroba przeszczep przeciwko

gospodarzowi



Reakcja układu immunologicznego dawcy

znajdującego się w przeszczepie przeciwko

komórkom biorcy – objawy wywołane przez

alleoreaktywne limfocyty T obecne w

przeszczepionym szpiku  efekt cytotoksyczny



Może wystąpić we wszystkich przeszczepach



Występuje u około 70% biorców allogenicznego

przeszczepu szpiku



Występuje także u biorców allogenicznego

przeszczepu szpiku od HLA-zgodnych dawców

spokrewnionych [niezgodność w zakresie słabych

antygenów MHC]

GVHD – ocena ryzyka



Missmatch HLA



Niespokrewniony dawca



Starszy wiek dawcy i biorcy



Ciąża lub transfuzje u dawcy [allosensytyzacja]



Przeszczep od kobiety do mężczyzny



Objawy toksyczności procedury przeszczepu



Nieskuteczne zapobieganie GVHD – brak
immunosuspresji

GVHD



Ostra

Do 100 dni od

przeszczepu,

pojawia się u ponad

połowy biorców



Przewlekła

20-30% po

transplantacji szpiku

gł. czynnik ryzyka:

przebyta ostra GVHD

Klinicznie

przypomina chorobę

z autoagresji

GVHD - klinika



Skóra



Lichenoid rash



mucolisis / Epidermal necrosis [TEN]



Zespół suchości



Przewód pokarmowy



Uszkodzenie wątroby



Zaburzenia motoryki przełyku



IBD



Bronchiolitis obliterans



Polymyositis



Nawracające infekcje



Utrata masy ciała

Dobór dawca-biorca przy

przeszczepach narządów

posiadających naczynia



Nerka



Locus A, B, DR [DR>B>A] low resolution



PRA



Grupa krwi, badania wirusologiczne



Cross-match

A. Lange 2000

Dobór dawca-biorca przy

przeszczepach narządów

posiadających naczynia



Serce



Grupa krwi, badania wirusologiczne



Czas zimnego niedokrwienia 4 h



DR>B>A



Cross-match

A. Lange 2000

Dobór dawca-biorca przy

przeszczepach narządów

posiadających naczynia



Wątroba



Grupa krwi



Zgodność w HLA nie ma większego
znaczenia



Trzustka



Grupa krwi



DR

A. Lange 2000

Cross-match



Wykrywa przeciwciała biorcy skierowane
przeciwko antygenom HLA dawcy



Komórki dawcy in vitro ulegają lizie po
dodaniu surowicy biorcy w obecności
dopełniacza



Nie pozwala na zróżnicowanie
przeciwciał anty-HLA I i II ani IgG od IgM

Metody typowania HLA



Serologiczne test mikrocytotoksyczny



Molekularne



PCR SSP



PCR SSO



sekwencjonowanie

Leki indukujące

immunosupresję

Leki podtrzymujące

immunosupresję

Immunosupresja



Proksymalna (zahamować swoistą

odpowiedź immunologiczną):



Usunięcie T/CD3-cells (ATG, OKT3)



Zapobiec rozpoznaniu antygenów przeszczepu przez

TCR

(Dobór)



Zapobieganie kostymulacji – wywoływanie tolerancji

(CTLA4Ab)



Dystalna (zahamować nieswoistą

odpowiedź immunologiczną):



zahamować wytwarzanie IL-2 (CyA, FK506)



zahamować działanie IL-2 (Rapamycin)



zahamować proliferację limfocytów T (Imuran,

Mycophenolate)



zahamować zapalenie (Corticosteriods)

Działania uboczne przewlekłej

immunosupresji



Infekcje zagrażające życiu



Nowotwory

Immunosupresja w większym stopniu

dotyczy odporności pierwotnej niż

wtórnej

Klasy leków

immunosupresyjnych



Glikokortykosteroidy



Antymetabolity



Inhibitory kalcyneuryny



Przeciwciała antylimfocytarne



Inhibitory receptorów dla cytokin