Trombolityczne leczenie

Trombolityczne leczenie

udaru mózgu – dążenie

udaru mózgu – dążenie

do standardu czy

do standardu czy

nieustający

nieustający

eksperyment ?

eksperyment ?

Wojciech Kozubski

Wojciech Kozubski

Katedra i Klinika Neurologii

Katedra i Klinika Neurologii

Uniwersytetu Medycznego w Poznaniu

Uniwersytetu Medycznego w Poznaniu

im. K. Marcinkowskiego

im. K. Marcinkowskiego

Epidemiologia udaru mózgu vs.

Epidemiologia udaru mózgu vs.

leczenie trombolityczne – uwagi

leczenie trombolityczne – uwagi

wstępne :

wstępne :

►

[

[

leczenie trombolityczne

leczenie trombolityczne

zrewolucjonizowało logistykę

zrewolucjonizowało logistykę

postępowania w udarze – stworzyło

postępowania w udarze – stworzyło

‘

‘

medycynę udaru mózgu

medycynę udaru mózgu

’

’

]

]

►

[z drugiej strony] –

[z drugiej strony] –

obecny %%

obecny %%

leczonych za pomocą trombolizy jest

leczonych za pomocą trombolizy jest

rozczarowująco niski

rozczarowująco niski

w niemalże

w niemalże

wszystkich systemach opieki

wszystkich systemach opieki

zdrowotnej

zdrowotnej

Epidemiologia udaru mózgu vs.

Epidemiologia udaru mózgu vs.

leczenie trombolityczne, cd:

leczenie trombolityczne, cd:

►

3-cia przyczyna zgonów, 1sza- trwałego

3-cia przyczyna zgonów, 1sza- trwałego

inwalidztwa dorosłych

inwalidztwa dorosłych

►

zdecydowana przewaga tak ilości

zdecydowana przewaga tak ilości

przypadków udaru, jak zgonów udarowych

przypadków udaru, jak zgonów udarowych

– w państwach rozwijających się (np. Azja

– w państwach rozwijających się (np. Azja

Środkowa)

Środkowa)

►

5% obciążenie budżetu

5% obciążenie budżetu

państw

państw

zachodnioeuropejskich, USA i Kanady

zachodnioeuropejskich, USA i Kanady

►

⅕

⅕

łóżek ‘ostrych’ i ¼ ‘przewlekłych’ –

łóżek ‘ostrych’ i ¼ ‘przewlekłych’ –

zajęta przez chorych z udarem

zajęta przez chorych z udarem

Leczenie trombolityczne –

Leczenie trombolityczne –

analiza kosztów:

analiza kosztów:

►

raport NICE (2007) – leczenie trombolityczne

raport NICE (2007) – leczenie trombolityczne

owocuje 28 jakościowo-skorygowanymi

owocuje 28 jakościowo-skorygowanymi

latami życia/100 leczonych

latami życia/100 leczonych

(prawdopodobieństwo efektywności kosztów

(prawdopodobieństwo efektywności kosztów

- ~ 0,9)

- ~ 0,9)





►

niewielki

niewielki





%% leczonych implikuje znaczne

%% leczonych implikuje znaczne

oszczędności budżetowe:

oszczędności budżetowe:

- 2%

- 2%





liczby leczonych trombolitycznie

liczby leczonych trombolitycznie





zaoszczędzonych ~ 757 tys. CAN $/rok

zaoszczędzonych ~ 757 tys. CAN $/rok

- każdy leczony trombolitycznie pacjent

- każdy leczony trombolitycznie pacjent





~ 600 US$ oszczędności

~ 600 US$ oszczędności

Podstawy działania r-tPA

Podstawy działania r-tPA

w niedokrwiennym

w niedokrwiennym

udarze mózgu:

udarze mózgu:

►

[ca 2 mln neuronów/min traconych w obszarze

[ca 2 mln neuronów/min traconych w obszarze

‘penumbra’]

‘penumbra’]





oddziaływanie leczenia

oddziaływanie leczenia

trobolitycznego przywracające perfuzję w tym

trobolitycznego przywracające perfuzję w tym

obszarze

obszarze

►

t-PA – proteaza serynowa syntezowana i

t-PA – proteaza serynowa syntezowana i

uwalniana przez śródbłonek naczyniowy

uwalniana przez śródbłonek naczyniowy

►

rt-PA – syntetyzowany w technologii

rt-PA – syntetyzowany w technologii

rekombinacyjnej z zastosowaniem ludzkich

rekombinacyjnej z zastosowaniem ludzkich

genów linii CHO

genów linii CHO

►

w strukturze rt-PA - 2 łańcuchy polipeptydowe: A

w strukturze rt-PA - 2 łańcuchy polipeptydowe: A

– wiążący fibrynę, B – aktywacja plazminogenu

– wiążący fibrynę, B – aktywacja plazminogenu

Działanie rt-PA w rozpuszczaniu

Działanie rt-PA w rozpuszczaniu

zakrzepu śródnaczyniowego

zakrzepu śródnaczyniowego

Działanie r-tPA; objawy

Działanie r-tPA; objawy

niepożądane:

niepożądane:

►

rt-PA

rt-PA





aktywacja plazminogenu

aktywacja plazminogenu





degradacja

degradacja

fibryny

fibryny





rezolucja/rozpuszczenie skrzepu

rezolucja/rozpuszczenie skrzepu

►

niskie powinowactwo rt-PA do krążącego

niskie powinowactwo rt-PA do krążącego

plazminogenu; przy związaniu się fibryną

plazminogenu; przy związaniu się fibryną





3 x

3 x





aktywności t-PA –

aktywności t-PA –

eo ipso

eo ipso

: lokalne

: lokalne

oddziaływanie lityczne, przy minimalnej

oddziaływanie lityczne, przy minimalnej

aktywności układowej

aktywności układowej

►

SE:

SE:

- krwawienie śródmiąższowe - klinicznie istotne

- krwawienie śródmiąższowe - klinicznie istotne

i subkliniczne

i subkliniczne

- anafilaktyczny obrzęk naczyniowy – ca 2-5%;

- anafilaktyczny obrzęk naczyniowy – ca 2-5%;

znaczny

znaczny





w obecności ACEI

w obecności ACEI

Leczenie trombolityczne –

Leczenie trombolityczne –

historia:

historia:

►

[wczesne próby trombolizy – gł. z

[wczesne próby trombolizy – gł. z

użyciem streptokinazy (urokinazy,

użyciem streptokinazy (urokinazy,

streptodornazy) – znaczne powikłania

streptodornazy) – znaczne powikłania

krwotoczne – leczenie zarzucone]

krwotoczne – leczenie zarzucone]

►

[wczesne próby stosowania

[wczesne próby stosowania

t-PA

t-PA

(

(

1988

1988

) –

) –

niskie dawki, wydłużony (dni) czas

niskie dawki, wydłużony (dni) czas

podawania

podawania





minimalny efekt]

minimalny efekt]

►

I-sze,

I-sze,

pilotowe

pilotowe

zastosowania t-PA (

zastosowania t-PA (

1992

1992

)

)

z użyciem zróżnicowanych

z użyciem zróżnicowanych

dawek i czasu podania -I-sze dane o

dawek i czasu podania -I-sze dane o

zależności czas-efekt i SE-dawka

zależności czas-efekt i SE-dawka

Badania farmakokliniczne –

Badania farmakokliniczne –

ECASS:

ECASS:

►

randomizacja pacjentów ze średnim do

randomizacja pacjentów ze średnim do

ciężkiego udarem, w czasie 4-6 godz. od

ciężkiego udarem, w czasie 4-6 godz. od

początku incydentu (

początku incydentu (

1,1 mg/kg

1,1 mg/kg

)

)





brak efektu

brak efektu

►

po korekcie liczby pacjentów wg ścisłych

po korekcie liczby pacjentów wg ścisłych

kryteriów radiologicznych

kryteriów radiologicznych





trend

trend

statystyczny w kierunku poprawy stanu

statystyczny w kierunku poprawy stanu

klinicznego

klinicznego

►

badanie ECASS II (0,9 mg/kg) – znamienny

badanie ECASS II (0,9 mg/kg) – znamienny

efekt w zakresie skali mRankin (

efekt w zakresie skali mRankin (

Δ

Δ

8,3%) – >

8,3%) – >

80 % pacjentów leczonych po 3-ciej godzinie

80 % pacjentów leczonych po 3-ciej godzinie

od początku objawów

od początku objawów

Badania farmakokliniczne:

Badania farmakokliniczne:

NINDS

NINDS

►

ścisłe, 3-godzinne, kryteria czasowe

ścisłe, 3-godzinne, kryteria czasowe

►

brak poprawy w analizie klinicznej wczesnych

brak poprawy w analizie klinicznej wczesnych

rezultatów

rezultatów

►

znamienna poprawa w analizie wyników

znamienna poprawa w analizie wyników

3-miesięcznych -

3-miesięcznych -

I tak wyraźne pozytywne

I tak wyraźne pozytywne

skutki leczenia trombolitycznego

skutki leczenia trombolitycznego

►

faza

faza

follow-u

follow-u

p – pozytywne wyniki utrzymywały się

p – pozytywne wyniki utrzymywały się

ponad rok

ponad rok

►

brak wpływu na śmiertelność- przy względnie

brak wpływu na śmiertelność- przy względnie

dużym %% krwawień – w większości

dużym %% krwawień – w większości

nieklinicznych

nieklinicznych

Badania farmakokliniczne:

Badania farmakokliniczne:

ATLANTIS

ATLANTIS

►

ATLANTIS A – randomizacja pacjentów w

ATLANTIS A – randomizacja pacjentów w

logistyce badania NINDS – do 6 godz. od

logistyce badania NINDS – do 6 godz. od

początku objawów

początku objawów





brak, w skali ogólnej

brak, w skali ogólnej

badania, znamiennych rezultatów, znaczny %%

badania, znamiennych rezultatów, znaczny %%

krwawień -

krwawień -





śmiertelności

śmiertelności

►

ATLANTIS B – randomizacja w czasie 3-5 godz.

ATLANTIS B – randomizacja w czasie 3-5 godz.





brak istotnego oddziaływania,

brak istotnego oddziaływania,





%% krwawień i –

%% krwawień i –

eo ipso

eo ipso

– śmiertelności

– śmiertelności

[

[

prawdopodobny błąd statystyczny II rodzaju

prawdopodobny błąd statystyczny II rodzaju

w planowaniu ramienia A badania

w planowaniu ramienia A badania

ATLANTIS

ATLANTIS

]

]

Metaanaliza badań

Metaanaliza badań

trombolotycznych:

trombolotycznych:

►

2775 pacjentów zrandomizownych w

2775 pacjentów zrandomizownych w

badaniach farmakoklinicznych

badaniach farmakoklinicznych

►

niewątpliwa zależność wyniku od czasu

niewątpliwa zależność wyniku od czasu

stosowania leku (

stosowania leku (

stroke-to-needle

stroke-to-needle

time

time

): 90 min – OR= 2,8; do 180

): 90 min – OR= 2,8; do 180

min – OR = 1,6; 180-270 min – OR=1,4

min – OR = 1,6; 180-270 min – OR=1,4

►

prawdopodobne niedoszacowanie

prawdopodobne niedoszacowanie

statystyczne badań – niedoszacowanie

statystyczne badań – niedoszacowanie

wyników, błędy statystyczne

wyników, błędy statystyczne

projektowania badań

projektowania badań

Metaanaliza, c.d.:

Metaanaliza, c.d.:

►

(biorąc pod uwagę) całość badań – NNT (dla

(biorąc pod uwagę) całość badań – NNT (dla

✞

✞

lub inwalidztwa)

lub inwalidztwa)

= 7; dla inwalidztwa = 3;

= 7; dla inwalidztwa = 3;

NNT (dla uszkodzenia naczyniowego) = 30

NNT (dla uszkodzenia naczyniowego) = 30

(a więc)

(a więc)

►

prawdopodobieństwo pomocy vs.

prawdopodobieństwo pomocy vs.

uszkodzenia

uszkodzenia

(

(

helping vs. harming

helping vs. harming

) =

) =

30/3 =

30/3 =

10

10

[nie przeprowadzano analizy dla czasu

[nie przeprowadzano analizy dla czasu

zastosowania rt-PA do 4,5 godz.]

zastosowania rt-PA do 4,5 godz.]

Doświadczenia codziennego

Doświadczenia codziennego

zastosowania:

zastosowania:

►

badanie CASES (1135 pacjentów; 2,5 lat):

badanie CASES (1135 pacjentów; 2,5 lat):

doskonały rezultat leczenia - 37 %;

doskonały rezultat leczenia - 37 %;

krwawienia – 4,6 %

krwawienia – 4,6 %

►

badanie STARS (398 pacjentów, 1 rok):

badanie STARS (398 pacjentów, 1 rok):

doskonały wynik – 35 %; krwawienia - 3,3 %

doskonały wynik – 35 %; krwawienia - 3,3 %

►

badania S. Schmullinga i wsp. (2000):

badania S. Schmullinga i wsp. (2000):

pozytywny efekt utrzymuje się

pozytywny efekt utrzymuje się

≤ 1 rok

≤ 1 rok

►

badanie SITS-MOST: rezultaty niezależne od

badanie SITS-MOST: rezultaty niezależne od

doświadczenia ośrodka

doświadczenia ośrodka





(pomimo to) ca

(pomimo to) ca

5%

5%

pacjentów europejskich leczonych za

pacjentów europejskich leczonych za

pomocą trombolizy

pomocą trombolizy

Kontrowersje wokół

Kontrowersje wokół

trombolizy:

trombolizy:

►

wiek pacjentów

wiek pacjentów

: badania farmakoliniczne

: badania farmakoliniczne

wykluczały pacjentów > 80 r.ż. – podnoszone

wykluczały pacjentów > 80 r.ż. – podnoszone





%% niepowodzeń leczenia w

%% niepowodzeń leczenia w

starszym wieku

starszym wieku

(niemniej)

(niemniej)

►

%% niepowodzeń w udarze jest wyższy w

%% niepowodzeń w udarze jest wyższy w

starszym wieku bez względu na sposób leczenia

starszym wieku bez względu na sposób leczenia

►

radiologicznie badana rekanalizacja wskazuje na

radiologicznie badana rekanalizacja wskazuje na

podobny %% bez względu na wiek

podobny %% bez względu na wiek

eo ipso

eo ipso

►

brak jest zracjonalizowanego

brak jest zracjonalizowanego

consensus

consensus

co do

co do

górnej granicy wieku stosowania trombolizy –

górnej granicy wieku stosowania trombolizy –

dobór indywidualny

dobór indywidualny

Kontrowersje wokół trombolizy,

Kontrowersje wokół trombolizy,

cd:

cd:

►

nadciśnienie tętnicze

nadciśnienie tętnicze

: dane z

: dane z

badań farmakokliniczych wykluczały

badań farmakokliniczych wykluczały

pacjentów z niskim i wysokim

pacjentów z niskim i wysokim

RR (

RR (

dane badania ECASS:

dane badania ECASS:





SBP 1

SBP 1

mm Hg

mm Hg









ryzyka krwawienia o 2 %

ryzyka krwawienia o 2 %

)

)

►

brak prospektywnych badań

brak prospektywnych badań

farmakoklinicznych dotyczących

farmakoklinicznych dotyczących

optymalnego leczenia nadciśnienia,

optymalnego leczenia nadciśnienia,

które umożliwiałoby wprowadzenie rt-

które umożliwiałoby wprowadzenie rt-

PA; sugestie-rekomendacje: labetalol

PA; sugestie-rekomendacje: labetalol

Kontrowersje wokół trombolizy,

Kontrowersje wokół trombolizy,

cd:

cd:

►

stan kliniczny chorego

stan kliniczny chorego

z udarem: dane z

z udarem: dane z

badań farmakoklinicznych – ‘ryzyko powikłań

badań farmakoklinicznych – ‘ryzyko powikłań

krwotocznych przewyższa korzyści u chorych

krwotocznych przewyższa korzyści u chorych

z niewielkim deficytem’; (

z niewielkim deficytem’; (

z drugiej strony

z drugiej strony

)

)

znaczny

znaczny





powikłań krwotocznych u

powikłań krwotocznych u

chorych w ciężkim stanie

chorych w ciężkim stanie

(

(

wszelako

wszelako

)

)

►

chorzy ze znacznym deficytem klinicznym

chorzy ze znacznym deficytem klinicznym

rokują gorzej bez względu na rodzaj terapii czy

rokują gorzej bez względu na rodzaj terapii czy

jej brak

jej brak

►

pacjenci z minimalnym deficytem mają

pacjenci z minimalnym deficytem mają

znacznie

znacznie





ryzyko krwawienia; ich stan kliniczny

ryzyko krwawienia; ich stan kliniczny

– w dłuższej obserwacji nie poprawia się istotnie

– w dłuższej obserwacji nie poprawia się istotnie

przy braku leczenia

przy braku leczenia

Tromboliza w udarze mózgu –

Tromboliza w udarze mózgu –

perspektywy:

perspektywy:

►

konieczność badań prospektywnych nad

konieczność badań prospektywnych nad

wpływem

wpływem

DWI/PWI mismatch

DWI/PWI mismatch

na wyniki

na wyniki

trombolizy (w funkcji czasu)

trombolizy (w funkcji czasu)

►

badania FRALYSE-MRI – zmniejszona dawka

badania FRALYSE-MRI – zmniejszona dawka

(

(

0,8 mg/kg

0,8 mg/kg

)- trend w kierunku

)- trend w kierunku





radiologicznej rekanalizacji

radiologicznej rekanalizacji

►

(niestety) – żaden z testowanych czynników

(niestety) – żaden z testowanych czynników

trombolitycznych (

trombolitycznych (

desmotoplaza, tenecteplaza,

desmotoplaza, tenecteplaza,

ankrod

ankrod

) w dotychczas

) w dotychczas

przeprowadzonych badaniach nie wykazał

przeprowadzonych badaniach nie wykazał

wyższości w stosunku do rt-PA

wyższości w stosunku do rt-PA

Tromboliza w udarze mózgu –

Tromboliza w udarze mózgu –

perspektywy, cd:

perspektywy, cd:

►

podawanie rt-PA bezpośrednio do skrzepu –

podawanie rt-PA bezpośrednio do skrzepu –

pilotażowe badania

pilotażowe badania





wzrost intensywności

wzrost intensywności

rekanalizacji w dorzeczu MCA

rekanalizacji w dorzeczu MCA

►

rt-PA w udarze krwotocznym: badanie

rt-PA w udarze krwotocznym: badanie

CLEAR-B – miejscowe, dokomorowe

CLEAR-B – miejscowe, dokomorowe

podawanie leku

podawanie leku





usuwanie krwi

usuwanie krwi





zapobieganie powikłaniom zakrzepowym

zapobieganie powikłaniom zakrzepowym

(stadium prób)

(stadium prób)

Konkluzje:

Konkluzje:

►

dożylne podanie rt-PA we wczesnym okresie

dożylne podanie rt-PA we wczesnym okresie

niedokrwiennego udaru mózgu redukuje

niedokrwiennego udaru mózgu redukuje

zarówno śmiertelność wczesna, jak i inwalidztwo

zarówno śmiertelność wczesna, jak i inwalidztwo

– przy akceptowalnej skali objawów

– przy akceptowalnej skali objawów

niepożądanych

niepożądanych

►

odznacza się wysokim

odznacza się wysokim

prawdopodobieństwem

prawdopodobieństwem

pomocy w stosunku do uszkodzenia

pomocy w stosunku do uszkodzenia

►

jest postępowaniem zmniejszającym ogólne

jest postępowaniem zmniejszającym ogólne

koszty postępowania z chorym w udarze mózgu

koszty postępowania z chorym w udarze mózgu

►

otwarte (IV-te) fazy badań nad zastosowaniem

otwarte (IV-te) fazy badań nad zastosowaniem

rt-PA w udarze potwierdzają dane z

rt-PA w udarze potwierdzają dane z

kontrolowanych prób farmakoklinicznych

kontrolowanych prób farmakoklinicznych

(efektywność + bezpieczeństwo)

(efektywność + bezpieczeństwo)

Konkluzje, cd:

Konkluzje, cd:

►

nie ma danych na założenie, że w którejkolwiek

nie ma danych na założenie, że w którejkolwiek

z grup chorych z udarem niedokrwiennym

z grup chorych z udarem niedokrwiennym

leczenie rt-PA jest bezwzględnie

leczenie rt-PA jest bezwzględnie

przeciwwskazane

przeciwwskazane

►

(

(

w/w dane

w/w dane

) nie zmieniają w istotny sposób

) nie zmieniają w istotny sposób

ogólnego %% chorych z udarem leczonych

ogólnego %% chorych z udarem leczonych

trombolityczne (

trombolityczne (

Europa ~ 5%; USA+Kanada ~ 14%

Europa ~ 5%; USA+Kanada ~ 14%

)

)

►

(

(

odnosi się wrażenie, że

odnosi się wrażenie, że

) relatywnie proste sposoby

) relatywnie proste sposoby

edukacyjny mogłyby w znaczący sposób

edukacyjny mogłyby w znaczący sposób





%%

%%

chorych leczonych trombolitycznie

chorych leczonych trombolitycznie

►

nieoszacowana (

nieoszacowana (

ciągle

ciągle

) rola telekonsultacji:

) rola telekonsultacji:

telestroke technologies

telestroke technologies

– przyszłość

– przyszłość

diagnostyki/terapii udaru ?

diagnostyki/terapii udaru ?