Trombolityczne leczenie
Trombolityczne leczenie
udaru mózgu – dążenie
udaru mózgu – dążenie
do standardu czy
do standardu czy
nieustający
nieustający
eksperyment ?
eksperyment ?
Wojciech Kozubski
Wojciech Kozubski
Katedra i Klinika Neurologii
Katedra i Klinika Neurologii
Uniwersytetu Medycznego w Poznaniu
Uniwersytetu Medycznego w Poznaniu
im. K. Marcinkowskiego
im. K. Marcinkowskiego
Epidemiologia udaru mózgu vs.
Epidemiologia udaru mózgu vs.
leczenie trombolityczne – uwagi
leczenie trombolityczne – uwagi
wstępne :
wstępne :
►
[
[
leczenie trombolityczne
leczenie trombolityczne
zrewolucjonizowało logistykę
zrewolucjonizowało logistykę
postępowania w udarze – stworzyło
postępowania w udarze – stworzyło
‘
‘
medycynę udaru mózgu
medycynę udaru mózgu
’
’
]
]
►
[z drugiej strony] –
[z drugiej strony] –
obecny %%
obecny %%
leczonych za pomocą trombolizy jest
leczonych za pomocą trombolizy jest
rozczarowująco niski
rozczarowująco niski
w niemalże
w niemalże
wszystkich systemach opieki
wszystkich systemach opieki
zdrowotnej
zdrowotnej
Epidemiologia udaru mózgu vs.
Epidemiologia udaru mózgu vs.
leczenie trombolityczne, cd:
leczenie trombolityczne, cd:
►
3-cia przyczyna zgonów, 1sza- trwałego
3-cia przyczyna zgonów, 1sza- trwałego
inwalidztwa dorosłych
inwalidztwa dorosłych
►
zdecydowana przewaga tak ilości
zdecydowana przewaga tak ilości
przypadków udaru, jak zgonów udarowych
przypadków udaru, jak zgonów udarowych
– w państwach rozwijających się (np. Azja
– w państwach rozwijających się (np. Azja
Środkowa)
Środkowa)
►
5% obciążenie budżetu
5% obciążenie budżetu
państw
państw
zachodnioeuropejskich, USA i Kanady
zachodnioeuropejskich, USA i Kanady
►
⅕
⅕
łóżek ‘ostrych’ i ¼ ‘przewlekłych’ –
łóżek ‘ostrych’ i ¼ ‘przewlekłych’ –
zajęta przez chorych z udarem
zajęta przez chorych z udarem
Leczenie trombolityczne –
Leczenie trombolityczne –
analiza kosztów:
analiza kosztów:
►
raport NICE (2007) – leczenie trombolityczne
raport NICE (2007) – leczenie trombolityczne
owocuje 28 jakościowo-skorygowanymi
owocuje 28 jakościowo-skorygowanymi
latami życia/100 leczonych
latami życia/100 leczonych
(prawdopodobieństwo efektywności kosztów
(prawdopodobieństwo efektywności kosztów
- ~ 0,9)
- ~ 0,9)
►
niewielki
niewielki
%% leczonych implikuje znaczne
%% leczonych implikuje znaczne
oszczędności budżetowe:
oszczędności budżetowe:
- 2%
- 2%
liczby leczonych trombolitycznie
liczby leczonych trombolitycznie
zaoszczędzonych ~ 757 tys. CAN $/rok
zaoszczędzonych ~ 757 tys. CAN $/rok
- każdy leczony trombolitycznie pacjent
- każdy leczony trombolitycznie pacjent
~ 600 US$ oszczędności
~ 600 US$ oszczędności
Podstawy działania r-tPA
Podstawy działania r-tPA
w niedokrwiennym
w niedokrwiennym
udarze mózgu:
udarze mózgu:
►
[ca 2 mln neuronów/min traconych w obszarze
[ca 2 mln neuronów/min traconych w obszarze
‘penumbra’]
‘penumbra’]
oddziaływanie leczenia
oddziaływanie leczenia
trobolitycznego przywracające perfuzję w tym
trobolitycznego przywracające perfuzję w tym
obszarze
obszarze
►
t-PA – proteaza serynowa syntezowana i
t-PA – proteaza serynowa syntezowana i
uwalniana przez śródbłonek naczyniowy
uwalniana przez śródbłonek naczyniowy
►
rt-PA – syntetyzowany w technologii
rt-PA – syntetyzowany w technologii
rekombinacyjnej z zastosowaniem ludzkich
rekombinacyjnej z zastosowaniem ludzkich
genów linii CHO
genów linii CHO
►
w strukturze rt-PA - 2 łańcuchy polipeptydowe: A
w strukturze rt-PA - 2 łańcuchy polipeptydowe: A
– wiążący fibrynę, B – aktywacja plazminogenu
– wiążący fibrynę, B – aktywacja plazminogenu
Działanie rt-PA w rozpuszczaniu
Działanie rt-PA w rozpuszczaniu
zakrzepu śródnaczyniowego
zakrzepu śródnaczyniowego
Działanie r-tPA; objawy
Działanie r-tPA; objawy
niepożądane:
niepożądane:
►
rt-PA
rt-PA
aktywacja plazminogenu
aktywacja plazminogenu
degradacja
degradacja
fibryny
fibryny
rezolucja/rozpuszczenie skrzepu
rezolucja/rozpuszczenie skrzepu
►
niskie powinowactwo rt-PA do krążącego
niskie powinowactwo rt-PA do krążącego
plazminogenu; przy związaniu się fibryną
plazminogenu; przy związaniu się fibryną
3 x
3 x
aktywności t-PA –
aktywności t-PA –
eo ipso
eo ipso
: lokalne
: lokalne
oddziaływanie lityczne, przy minimalnej
oddziaływanie lityczne, przy minimalnej
aktywności układowej
aktywności układowej
►
SE:
SE:
- krwawienie śródmiąższowe - klinicznie istotne
- krwawienie śródmiąższowe - klinicznie istotne
i subkliniczne
i subkliniczne
- anafilaktyczny obrzęk naczyniowy – ca 2-5%;
- anafilaktyczny obrzęk naczyniowy – ca 2-5%;
znaczny
znaczny
w obecności ACEI
w obecności ACEI
Leczenie trombolityczne –
Leczenie trombolityczne –
historia:
historia:
►
[wczesne próby trombolizy – gł. z
[wczesne próby trombolizy – gł. z
użyciem streptokinazy (urokinazy,
użyciem streptokinazy (urokinazy,
streptodornazy) – znaczne powikłania
streptodornazy) – znaczne powikłania
krwotoczne – leczenie zarzucone]
krwotoczne – leczenie zarzucone]
►
[wczesne próby stosowania
[wczesne próby stosowania
t-PA
t-PA
(
(
1988
1988
) –
) –
niskie dawki, wydłużony (dni) czas
niskie dawki, wydłużony (dni) czas
podawania
podawania
minimalny efekt]
minimalny efekt]
►
I-sze,
I-sze,
pilotowe
pilotowe
zastosowania t-PA (
zastosowania t-PA (
1992
1992
)
)
z użyciem zróżnicowanych
z użyciem zróżnicowanych
dawek i czasu podania -I-sze dane o
dawek i czasu podania -I-sze dane o
zależności czas-efekt i SE-dawka
zależności czas-efekt i SE-dawka
Badania farmakokliniczne –
Badania farmakokliniczne –
ECASS:
ECASS:
►
randomizacja pacjentów ze średnim do
randomizacja pacjentów ze średnim do
ciężkiego udarem, w czasie 4-6 godz. od
ciężkiego udarem, w czasie 4-6 godz. od
początku incydentu (
początku incydentu (
1,1 mg/kg
1,1 mg/kg
)
)
brak efektu
brak efektu
►
po korekcie liczby pacjentów wg ścisłych
po korekcie liczby pacjentów wg ścisłych
kryteriów radiologicznych
kryteriów radiologicznych
trend
trend
statystyczny w kierunku poprawy stanu
statystyczny w kierunku poprawy stanu
klinicznego
klinicznego
►
badanie ECASS II (0,9 mg/kg) – znamienny
badanie ECASS II (0,9 mg/kg) – znamienny
efekt w zakresie skali mRankin (
efekt w zakresie skali mRankin (
Δ
Δ
8,3%) – >
8,3%) – >
80 % pacjentów leczonych po 3-ciej godzinie
80 % pacjentów leczonych po 3-ciej godzinie
od początku objawów
od początku objawów
Badania farmakokliniczne:
Badania farmakokliniczne:
NINDS
NINDS
►
ścisłe, 3-godzinne, kryteria czasowe
ścisłe, 3-godzinne, kryteria czasowe
►
brak poprawy w analizie klinicznej wczesnych
brak poprawy w analizie klinicznej wczesnych
rezultatów
rezultatów
►
znamienna poprawa w analizie wyników
znamienna poprawa w analizie wyników
3-miesięcznych -
3-miesięcznych -
I tak wyraźne pozytywne
I tak wyraźne pozytywne
skutki leczenia trombolitycznego
skutki leczenia trombolitycznego
►
faza
faza
follow-u
follow-u
p – pozytywne wyniki utrzymywały się
p – pozytywne wyniki utrzymywały się
ponad rok
ponad rok
►
brak wpływu na śmiertelność- przy względnie
brak wpływu na śmiertelność- przy względnie
dużym %% krwawień – w większości
dużym %% krwawień – w większości
nieklinicznych
nieklinicznych
Badania farmakokliniczne:
Badania farmakokliniczne:
ATLANTIS
ATLANTIS
►
ATLANTIS A – randomizacja pacjentów w
ATLANTIS A – randomizacja pacjentów w
logistyce badania NINDS – do 6 godz. od
logistyce badania NINDS – do 6 godz. od
początku objawów
początku objawów
brak, w skali ogólnej
brak, w skali ogólnej
badania, znamiennych rezultatów, znaczny %%
badania, znamiennych rezultatów, znaczny %%
krwawień -
krwawień -
śmiertelności
śmiertelności
►
ATLANTIS B – randomizacja w czasie 3-5 godz.
ATLANTIS B – randomizacja w czasie 3-5 godz.
brak istotnego oddziaływania,
brak istotnego oddziaływania,
%% krwawień i –
%% krwawień i –
eo ipso
eo ipso
– śmiertelności
– śmiertelności
[
[
prawdopodobny błąd statystyczny II rodzaju
prawdopodobny błąd statystyczny II rodzaju
w planowaniu ramienia A badania
w planowaniu ramienia A badania
ATLANTIS
ATLANTIS
]
]
Metaanaliza badań
Metaanaliza badań
trombolotycznych:
trombolotycznych:
►
2775 pacjentów zrandomizownych w
2775 pacjentów zrandomizownych w
badaniach farmakoklinicznych
badaniach farmakoklinicznych
►
niewątpliwa zależność wyniku od czasu
niewątpliwa zależność wyniku od czasu
stosowania leku (
stosowania leku (
stroke-to-needle
stroke-to-needle
time
time
): 90 min – OR= 2,8; do 180
): 90 min – OR= 2,8; do 180
min – OR = 1,6; 180-270 min – OR=1,4
min – OR = 1,6; 180-270 min – OR=1,4
►
prawdopodobne niedoszacowanie
prawdopodobne niedoszacowanie
statystyczne badań – niedoszacowanie
statystyczne badań – niedoszacowanie
wyników, błędy statystyczne
wyników, błędy statystyczne
projektowania badań
projektowania badań
Metaanaliza, c.d.:
Metaanaliza, c.d.:
►
(biorąc pod uwagę) całość badań – NNT (dla
(biorąc pod uwagę) całość badań – NNT (dla
✞
✞
lub inwalidztwa)
lub inwalidztwa)
= 7; dla inwalidztwa = 3;
= 7; dla inwalidztwa = 3;
NNT (dla uszkodzenia naczyniowego) = 30
NNT (dla uszkodzenia naczyniowego) = 30
(a więc)
(a więc)
►
prawdopodobieństwo pomocy vs.
prawdopodobieństwo pomocy vs.
uszkodzenia
uszkodzenia
(
(
helping vs. harming
helping vs. harming
) =
) =
30/3 =
30/3 =
10
10
[nie przeprowadzano analizy dla czasu
[nie przeprowadzano analizy dla czasu
zastosowania rt-PA do 4,5 godz.]
zastosowania rt-PA do 4,5 godz.]
Doświadczenia codziennego
Doświadczenia codziennego
zastosowania:
zastosowania:
►
badanie CASES (1135 pacjentów; 2,5 lat):
badanie CASES (1135 pacjentów; 2,5 lat):
doskonały rezultat leczenia - 37 %;
doskonały rezultat leczenia - 37 %;
krwawienia – 4,6 %
krwawienia – 4,6 %
►
badanie STARS (398 pacjentów, 1 rok):
badanie STARS (398 pacjentów, 1 rok):
doskonały wynik – 35 %; krwawienia - 3,3 %
doskonały wynik – 35 %; krwawienia - 3,3 %
►
badania S. Schmullinga i wsp. (2000):
badania S. Schmullinga i wsp. (2000):
pozytywny efekt utrzymuje się
pozytywny efekt utrzymuje się
≤ 1 rok
≤ 1 rok
►
badanie SITS-MOST: rezultaty niezależne od
badanie SITS-MOST: rezultaty niezależne od
doświadczenia ośrodka
doświadczenia ośrodka
(pomimo to) ca
(pomimo to) ca
5%
5%
pacjentów europejskich leczonych za
pacjentów europejskich leczonych za
pomocą trombolizy
pomocą trombolizy
Kontrowersje wokół
Kontrowersje wokół
trombolizy:
trombolizy:
►
wiek pacjentów
wiek pacjentów
: badania farmakoliniczne
: badania farmakoliniczne
wykluczały pacjentów > 80 r.ż. – podnoszone
wykluczały pacjentów > 80 r.ż. – podnoszone
%% niepowodzeń leczenia w
%% niepowodzeń leczenia w
starszym wieku
starszym wieku
(niemniej)
(niemniej)
►
%% niepowodzeń w udarze jest wyższy w
%% niepowodzeń w udarze jest wyższy w
starszym wieku bez względu na sposób leczenia
starszym wieku bez względu na sposób leczenia
►
radiologicznie badana rekanalizacja wskazuje na
radiologicznie badana rekanalizacja wskazuje na
podobny %% bez względu na wiek
podobny %% bez względu na wiek
eo ipso
eo ipso
►
brak jest zracjonalizowanego
brak jest zracjonalizowanego
consensus
consensus
co do
co do
górnej granicy wieku stosowania trombolizy –
górnej granicy wieku stosowania trombolizy –
dobór indywidualny
dobór indywidualny
Kontrowersje wokół trombolizy,
Kontrowersje wokół trombolizy,
cd:
cd:
►
nadciśnienie tętnicze
nadciśnienie tętnicze
: dane z
: dane z
badań farmakokliniczych wykluczały
badań farmakokliniczych wykluczały
pacjentów z niskim i wysokim
pacjentów z niskim i wysokim
RR (
RR (
dane badania ECASS:
dane badania ECASS:
SBP 1
SBP 1
mm Hg
mm Hg
ryzyka krwawienia o 2 %
ryzyka krwawienia o 2 %
)
)
►
brak prospektywnych badań
brak prospektywnych badań
farmakoklinicznych dotyczących
farmakoklinicznych dotyczących
optymalnego leczenia nadciśnienia,
optymalnego leczenia nadciśnienia,
które umożliwiałoby wprowadzenie rt-
które umożliwiałoby wprowadzenie rt-
PA; sugestie-rekomendacje: labetalol
PA; sugestie-rekomendacje: labetalol
Kontrowersje wokół trombolizy,
Kontrowersje wokół trombolizy,
cd:
cd:
►
stan kliniczny chorego
stan kliniczny chorego
z udarem: dane z
z udarem: dane z
badań farmakoklinicznych – ‘ryzyko powikłań
badań farmakoklinicznych – ‘ryzyko powikłań
krwotocznych przewyższa korzyści u chorych
krwotocznych przewyższa korzyści u chorych
z niewielkim deficytem’; (
z niewielkim deficytem’; (
z drugiej strony
z drugiej strony
)
)
znaczny
znaczny
powikłań krwotocznych u
powikłań krwotocznych u
chorych w ciężkim stanie
chorych w ciężkim stanie
(
(
wszelako
wszelako
)
)
►
chorzy ze znacznym deficytem klinicznym
chorzy ze znacznym deficytem klinicznym
rokują gorzej bez względu na rodzaj terapii czy
rokują gorzej bez względu na rodzaj terapii czy
jej brak
jej brak
►
pacjenci z minimalnym deficytem mają
pacjenci z minimalnym deficytem mają
znacznie
znacznie
ryzyko krwawienia; ich stan kliniczny
ryzyko krwawienia; ich stan kliniczny
– w dłuższej obserwacji nie poprawia się istotnie
– w dłuższej obserwacji nie poprawia się istotnie
przy braku leczenia
przy braku leczenia
Tromboliza w udarze mózgu –
Tromboliza w udarze mózgu –
perspektywy:
perspektywy:
►
konieczność badań prospektywnych nad
konieczność badań prospektywnych nad
wpływem
wpływem
DWI/PWI mismatch
DWI/PWI mismatch
na wyniki
na wyniki
trombolizy (w funkcji czasu)
trombolizy (w funkcji czasu)
►
badania FRALYSE-MRI – zmniejszona dawka
badania FRALYSE-MRI – zmniejszona dawka
(
(
0,8 mg/kg
0,8 mg/kg
)- trend w kierunku
)- trend w kierunku
radiologicznej rekanalizacji
radiologicznej rekanalizacji
►
(niestety) – żaden z testowanych czynników
(niestety) – żaden z testowanych czynników
trombolitycznych (
trombolitycznych (
desmotoplaza, tenecteplaza,
desmotoplaza, tenecteplaza,
ankrod
ankrod
) w dotychczas
) w dotychczas
przeprowadzonych badaniach nie wykazał
przeprowadzonych badaniach nie wykazał
wyższości w stosunku do rt-PA
wyższości w stosunku do rt-PA
Tromboliza w udarze mózgu –
Tromboliza w udarze mózgu –
perspektywy, cd:
perspektywy, cd:
►
podawanie rt-PA bezpośrednio do skrzepu –
podawanie rt-PA bezpośrednio do skrzepu –
pilotażowe badania
pilotażowe badania
wzrost intensywności
wzrost intensywności
rekanalizacji w dorzeczu MCA
rekanalizacji w dorzeczu MCA
►
rt-PA w udarze krwotocznym: badanie
rt-PA w udarze krwotocznym: badanie
CLEAR-B – miejscowe, dokomorowe
CLEAR-B – miejscowe, dokomorowe
podawanie leku
podawanie leku
usuwanie krwi
usuwanie krwi
zapobieganie powikłaniom zakrzepowym
zapobieganie powikłaniom zakrzepowym
(stadium prób)
(stadium prób)
Konkluzje:
Konkluzje:
►
dożylne podanie rt-PA we wczesnym okresie
dożylne podanie rt-PA we wczesnym okresie
niedokrwiennego udaru mózgu redukuje
niedokrwiennego udaru mózgu redukuje
zarówno śmiertelność wczesna, jak i inwalidztwo
zarówno śmiertelność wczesna, jak i inwalidztwo
– przy akceptowalnej skali objawów
– przy akceptowalnej skali objawów
niepożądanych
niepożądanych
►
odznacza się wysokim
odznacza się wysokim
prawdopodobieństwem
prawdopodobieństwem
pomocy w stosunku do uszkodzenia
pomocy w stosunku do uszkodzenia
►
jest postępowaniem zmniejszającym ogólne
jest postępowaniem zmniejszającym ogólne
koszty postępowania z chorym w udarze mózgu
koszty postępowania z chorym w udarze mózgu
►
otwarte (IV-te) fazy badań nad zastosowaniem
otwarte (IV-te) fazy badań nad zastosowaniem
rt-PA w udarze potwierdzają dane z
rt-PA w udarze potwierdzają dane z
kontrolowanych prób farmakoklinicznych
kontrolowanych prób farmakoklinicznych
(efektywność + bezpieczeństwo)
(efektywność + bezpieczeństwo)
Konkluzje, cd:
Konkluzje, cd:
►
nie ma danych na założenie, że w którejkolwiek
nie ma danych na założenie, że w którejkolwiek
z grup chorych z udarem niedokrwiennym
z grup chorych z udarem niedokrwiennym
leczenie rt-PA jest bezwzględnie
leczenie rt-PA jest bezwzględnie
przeciwwskazane
przeciwwskazane
►
(
(
w/w dane
w/w dane
) nie zmieniają w istotny sposób
) nie zmieniają w istotny sposób
ogólnego %% chorych z udarem leczonych
ogólnego %% chorych z udarem leczonych
trombolityczne (
trombolityczne (
Europa ~ 5%; USA+Kanada ~ 14%
Europa ~ 5%; USA+Kanada ~ 14%
)
)
►
(
(
odnosi się wrażenie, że
odnosi się wrażenie, że
) relatywnie proste sposoby
) relatywnie proste sposoby
edukacyjny mogłyby w znaczący sposób
edukacyjny mogłyby w znaczący sposób
%%
%%
chorych leczonych trombolitycznie
chorych leczonych trombolitycznie
►
nieoszacowana (
nieoszacowana (
ciągle
ciągle
) rola telekonsultacji:
) rola telekonsultacji:
telestroke technologies
telestroke technologies
– przyszłość
– przyszłość
diagnostyki/terapii udaru ?
diagnostyki/terapii udaru ?