INTERNA IV - sem Endokryny - Neuro
endokrynne nowotwory przewodu poka
rmowego dla studentów
Neuroendokrynne
nowotwory przewodu
pokarmowego.
Zespoły MEN
Adam Stefański
INTERNA IV - sem Endokryny - Neuro
endokrynne nowotwory przewodu poka
rmowego dla studentów
Neuroendokrynne
nowotwory przewodu
pokarmowego.
Zespoły MEN
Adam Stefański
INTERNA IV - sem Endokryny - Neuroe
ndokrynne nowotwory przewodu pokarm
owego dla studentów
Nowotwory neuroendokrynne przewodu pokarmowego
(GEP – Gastroenteropancreatic Neoplasms) wywodzą
się z komórek mających zdolność wychwytywania i
dekarboksylacji prekursorów aminowych (stąd także
nazwa APUDoma – Amine Precursor Uptake and
Decarboxylation)
Charakterystyczną cechą guzów GEP jest mnogość
wytwarzanych i wydzielanych hormonów peptydowych i
amin, dlatego diagnostyka biochemiczna tych guzów
opiera się na oznaczaniu specyficznych dla danego guza
substancji
INTERNA IV - sem Endokryny - Neuroe
ndokrynne nowotwory przewodu pokarm
owego dla studentów
Guzy GEP występują rzadko: częstość ich
występowania szacuje się na około 1,5 na 100
tysięcy mieszkańców
Lokalizacja: najczęściej trzustka, ale mogą też
występować w innych częściach przewodu
pokarmowego. Stanowią one około 14%
wszystkich guzów jelita cienkiego i 17-46%
złośliwych guzów jelita cienkiego.
Mogą być dziedziczne, gdy są częścią zespołu
mnogiej gruczolakowatości
wewnątrzwydzielniczej typu 1 (MEN1).
INTERNA IV - sem Endokryny - Neuroe
ndokrynne nowotwory przewodu pokarm
owego dla studentów
Większość tkanek neuroendokrynnych
wydziela białko – chromograninę, którego
podwyższone stężenie we krwi przemawia za
rozpoznaniem guza GEP.
Do markerów specyficznych dla różnych typów
guzów GEP zaliczyć można insulinę, gastrynę,
glukagon, somatostatynę, polipeptyd
naczyniowo-jelitowy (VIP) i produkt
metabolizmu serotoniny – kwas 5-
hydroksyindolooctowy (5-HIAA). Dotychczas
wyizolowano i opisano ponad 30 peptydów,
wydzielanych przez guzy GEP
INTERNA IV - sem Endokryny - Neuroe
ndokrynne nowotwory przewodu pokarm
owego dla studentów
Diagnostyka obrazowa
badania ultrasonograficzne
tomografia komputerowa
angiografia
scyntygrafia z użyciem znakowanych
radioaktywnie analogów
somatostatyny (oktreoskan).
INTERNA IV - sem Endokryny - Neuroe
ndokrynne nowotwory przewodu pokarm
owego dla studentów
Na podstawie dostępnych badań bardzo
trudno jest określić stopień złośliwości
guza GEP. W większości przypadków
decydująca jest zdolność do dawania
przerzutów. Generalnie, guzy GEP rosną
wolno i chorzy żyją stosunkowo długo,
mimo obecności przerzutów.
INTERNA IV - sem Endokryny - Neuroe
ndokrynne nowotwory przewodu pokarm
owego dla studentów
Podział
Gastrinoma
Rakowiak
Insulinoma
Glukagonoma
Somatostatinoma
VIPoma
Inne, bardzo rzadko występujące lub klinicznie
małoobjawowe (PPoma, Neurotensinoma i
inne)
INTERNA IV - sem Endokryny - Neuroe
ndokrynne nowotwory przewodu pokarm
owego dla studentów
Gastrinoma
Hormonalnie czynny guz wydzielający
gastrynę.
Zlokalizowany jest zwykle w trzustce (jest
najczęstszym guzem hormonalnie czynnym
występującym w trzustce) lub w ścianie
dwunastnicy.
Może występować jako guz pojedynczy lub
mnogi. W tym drugim przypadku stanowi
często jeden z objawów zespołu
gruczolakowatości mnogiej typu 1 (MEN 1)
W ponad 60% przypadków jest guzem
złośliwym, dającym przerzuty do wątroby i
okolicznych węzłów chłonnych.
INTERNA IV - sem Endokryny - Neuroe
ndokrynne nowotwory przewodu pokarm
owego dla studentów
Zespół Zollinger-Elisona
Obecność neuroendokrynnego guza
trzustki, wydzielającego w nadmiarze
gastrynę, prowadzącego do ciężko
przebiegającej choroby wrzodowej
została opisana w 1955 roku jako
zespół Zollinger-Elisona.
INTERNA IV - sem Endokryny - Neuroe
ndokrynne nowotwory przewodu pokarm
owego dla studentów
Zespół Zollinger-Elisona
(2)
Choroba występuje częściej u mężczyzn, zwykle między
3 a 5 dekadą życia.
Objawy kliniczne są typowe dla ciężko przebiegającej
choroby wrzodowej. Owrzodzenie najczęściej występuje
w dwunastnicy i towarzyszą mu liczne powikłania, jak
krwawienia z przewodu pokarmowego, zwężenie
odźwiernika czy perforacja wrzodu. W następstwie
nadmiernej produkcji kwasu solnego w żołądku, mogą
występować biegunki i bóle brzucha; w niektórych
przypadkach towarzyszą temu zaburzenia wchłaniania
witaminy B12.
INTERNA IV - sem Endokryny - Neuroe
ndokrynne nowotwory przewodu pokarm
owego dla studentów
Zespół Zollinger-Elisona
(3)
O zespole Zollingera-Ellisona należy
myśleć, gdy choroba wrzodowa jest
oporna na standardowe leczenie,
występują owrzodzenia mnogie lub
dużych rozmiarów, z częstymi
nawrotami.
Występowanie choroby wrzodowej w
rodzinie i współwystępowanie
hiperkalcemii powinno zwiększyć
czujność w kierunku zespołu MEN1.
INTERNA IV - sem Endokryny - Neuroe
ndokrynne nowotwory przewodu pokarm
owego dla studentów
Rozpoznanie gastrinoma
nadmierne stężenie gastryny w
surowicy na czczo
podstawowe wydzielanie kwasu solnego
w żołądku > 10 mEq/godzinę
dodatni test stymulacji sekretyną (po
dożylnym podaniu sekretyny w dawce 2
IU/kg m.c. stężenie gastryny u chorych z
gastrinoma zwiększa się > 200 pg/ml w
ciągu 2 minut).
INTERNA IV - sem Endokryny - Neuroe
ndokrynne nowotwory przewodu pokarm
owego dla studentów
Diagnostyka obrazowa
endoskopowa ultrasonografia trzustki
i dwunastnicy
oktreoskan
tomografia komputerowa jamy
brzusznej
angiografia naczyń trzewnych
INTERNA IV - sem Endokryny - Neuroe
ndokrynne nowotwory przewodu pokarm
owego dla studentów
Leczenie gastrinoma
Dla zlokalizowanego, pojedynczego guza –
chirurgiczne, jednak całkowite wyleczenie, bez
nawrotów, uzyskuje się tylko w około 25% przypadków
Ponieważ są to zwykle guzy małych rozmiarów, ich
zlokalizowanie często napotyka na duże problemy.
Wtedy, a także w przypadku istnienia wielu ognisk
choroby (jak w MEN 1), zaleca się stosowanie
inhibitorów pompy protonowej, które w ciągu
miesiąca powodują wygojenie owrzodzenia u prawie
wszystkich chorych z zespołem Zollinger-Ellisona.
Podawanie H2-blokerów jest dużo mniej efektywne.
W przypadku zmian złośliwych, z obecnością
przerzutów, włącza się chemioterapię z użyciem
streptozotocyny, 5-fluorouracylu i doxyrubicyny.
INTERNA IV - sem Endokryny - Neuroe
ndokrynne nowotwory przewodu pokarm
owego dla studentów
Rakowiak
Jest to najczęściej występujący w jelitach guz
neuroendokrynny, z ogólną częstością
występowania około 1,5/100 tysięcy osób.
Stanowi prawie 1/3 wszystkich guzów jelita
cienkiego i podobny odsetek złośliwych guzów
jelita cienkiego.
Może wystąpić także w trzustce, odbytnicy,
jajnikach, płucach i w innych narządach.
Rośnie powoli i późno daje przerzuty do
okolicznych węzłów chłonnych, wątroby i
rzadziej do kości
INTERNA IV - sem Endokryny - Neuroe
ndokrynne nowotwory przewodu pokarm
owego dla studentów
Rodzaj wydzielanych
hormonów a lokalizacja
rakowiaka
•
w przypadku guza proksymalnej części
jelita cienkiego najczęściej wydzielany
jest 5-hydroksytryptofan (prekursor
serotoniny) i histamina,
•
przy lokalizacji w środkowej części jelita
– głównie serotonina, kininy i
prostaglandyny
•
lokalizacja w części końcowej jelita jest
najczęściej nieaktywna hormonalnie.
INTERNA IV - sem Endokryny - Neuroe
ndokrynne nowotwory przewodu pokarm
owego dla studentów
Zespół rakowiaka
Charakterystyczne objawy, wynikające z
aktywności hormonalnej guza:
•
napadowe zaczerwienienie skóry (flush), które
może wywołane spożyciem czerwonego wina,
sera pleśniowego, czekolady
•
biegunka (często)
•
zwłóknienia w prawej komorze serca
•
skurcz oskrzeli
•
osłabienie mięśniowe
•
przebarwienia skóry
INTERNA IV - sem Endokryny - Neuroe
ndokrynne nowotwory przewodu pokarm
owego dla studentów
Zespół rakowiaka (2)
Zespół rakowiaka występuje u mniej niż 10%
chorych z rakowiakiem, najczęściej przy
guzach zlokalizowanych w jelicie cienkim.
Guz może wydzielać hormony tylko okresowo,
co powoduje, że średni czas od pojawienia się
objawów mogących być efektem aktywności
hormonalnej guza do postawienia rozpoznania
sięga 9 lat.
Czasem rakowiak wydziela inne hormony, co
prowadzi do rozpoznania zespołu Cushinga,
akromegalii czy zespołu Zollinger-Ellisona.
INTERNA IV - sem Endokryny - Neuroe
ndokrynne nowotwory przewodu pokarm
owego dla studentów
Diagnostyka rakowiaka
Biochemiczna
Wydalanie kwasu 5-
hydroksyindolooctowego
(5-HIAA) z moczem
(produkt metabolizmu
serotoniny)
Obrazowa
Rtg i KT płuc
Kolonoskopia
Badanie kontrastowe
przewodu pokarmowego
Oktreoskan
Scyntygrafia
131
J-MIBG
Angiografia tętnicy
krezkowej górnej.
INTERNA IV - sem Endokryny - Neuroe
ndokrynne nowotwory przewodu pokarm
owego dla studentów
Leczenie rakowiaka
Leczeniem z wyboru jest chirurgiczne
usunięcie guza
Leczenie objawowe lekami
przeciwbiegunkowymi (loperamid)
Oktreotyd łagodzi biegunki i napadowe
zaczerwienienie twarzy a także przedłuża
przeżycie chorych z tym zespołem
chorobowym.
Inne sposoby leczenia obejmują embolizację
tętnicy wątrobowej, radioterapię,
chemioterapię, stosowanie interferonu--2b,
jednak ich efektywność jest dyskusyjna
INTERNA IV - sem Endokryny - Neuroe
ndokrynne nowotwory przewodu pokarm
owego dla studentów
Rokowanie w rakowiaku
jest względnie dobre - ponad 80%
chorych przeżywa ponad 5 lat
pojawienie się zespołu rakowiaka łączy
się z gorszym rokowaniem
INTERNA IV - sem Endokryny - Neuroe
ndokrynne nowotwory przewodu pokarm
owego dla studentów
Insulinoma
guz wywodzący się z komórek beta wysp
trzustkowych, produkujących insulinę
następstwem jest nadmierne wydzielanie
insuliny, a w konsekwencji nawracające
hipoglikemie na czczo
występuje rzadko (około 2 przypadki/milion
populacji/rok), ale jest jedną z najczęstszych
przyczyn hipoglikemii u osób nie chorujących
na cukrzycę
około 10% przypadków insulinoma jest złośliwe
INTERNA IV - sem Endokryny - Neuroe
ndokrynne nowotwory przewodu pokarm
owego dla studentów
Triada Whipple’a
1.
objawy występują na czczo lub po
wysiłku
2.
objawy ustępują po podaniu glukozy
3.
objawom towarzyszy niskie stężenie
glukozy w surowicy (<45-50 mg/dl)
INTERNA IV - sem Endokryny - Neuroe
ndokrynne nowotwory przewodu pokarm
owego dla studentów
Objawy hipoglikemii
Autonomiczne
związane z pobudzeniem
układu sympatycznego
wzmożona potliwość,
tachykardia
drżenie
niepokój
uczucie głodu.
Neuroglikopenia
niedostateczne
zaopatrzenie w glukozę
centralnego układu
nerwowego
zaburzenia orientacji,
zawroty głowy
bóle głowy
pogorszenie
przebiegu procesów
myślowych
zaburzenia mowy.
INTERNA IV - sem Endokryny - Neuroe
ndokrynne nowotwory przewodu pokarm
owego dla studentów
Objawy hipoglikemii (2)
W skrajnych przypadkach, przy ciężkiej
hipoglikemii dojść może do śpiączki i zgonu
chorego.
Czasem hipoglikemia może się manifestować
ogniskowymi lub uogólnionymi objawami
neurologicznymi, prowadząc do postawienia
błędnego rozpoznania udaru mózgu, padaczki
czy guza mózgu.
Chorzy z insulinoma są często otyli, gdyż silny
głód wywołany hipoglikemią prowadzi do
nadmiernej podaży kalorii.
INTERNA IV - sem Endokryny - Neuroe
ndokrynne nowotwory przewodu pokarm
owego dla studentów
Diagnostyka insulinoma
72-godzinna próba głodowa
większość chorych z insulinoma ma hipoglikemię w
czasie krótszym niż 18 godzin głodzenia, a po 40
godzinach objawy występują u 98% pacjentów.
w trakcie próby głodowej, w razie wystąpienia objawów,
powinna zostać pobrana krew na oznaczenie glikemii,
insulinemii, stężenia peptydu C i proinsuliny w surowicy.
charakterystyczne dla insulinoma jest
nieproporcjonalnie wysoka insulinemia i wysokie
wydzielanie C-peptydu w stosunku do wartości glikemii.
inną cechą charakterystyczną tego guza jest wysokie
stężenie proinsuliny w surowicy, nawet kilkanaście razy
wyższe niż u człowieka zdrowego.
INTERNA IV - sem Endokryny - Neuroe
ndokrynne nowotwory przewodu pokarm
owego dla studentów
Diagnostyka obrazowa
insulinoma
USG jamy brzusznej
TK jamy brzusznej
endoskopowe badanie USG
MRI trzustki
śródoperacyjne badanie USG trzustki
badanie palpacyjne trzustki przez chirurga
podczas eksploracji jamy brzusznej
angiografia tętnic trzewnych
ASVS (arterial stimulation and venous
sampling from hepatic veins)
INTERNA IV - sem Endokryny - Neuroe
ndokrynne nowotwory przewodu pokarm
owego dla studentów
ASVS
obecnie uważa się je za najdokładniejsze badanie,
pozwalające zlokalizować insulinoma u około 90%
chorych
polega na selektywnej stymulacji wydzielania insuliny
przez guz za pomocą glukonianu wapnia. Glukonian
wapnia podaje się do poszczególnych tętnic
zaopatrujących trzustkę w krew, a następnie, po każdej
stymulacji, pobiera się próbki krwi z żył wątrobowych na
oznaczenie insuliny. Wzrost stężenia insuliny po podaniu
glukonianu wapnia do określonej tętnicy wskazuje na
obecność insulinoma w obszarze przez tą tętnicę
zaopatrywanym.
INTERNA IV - sem Endokryny - Neuroe
ndokrynne nowotwory przewodu pokarm
owego dla studentów
Leczenie insulinoma
z wyboru: operacyjne usunięcie guza, czasem
konieczna jest resekcja trzustki częściowa lub całkowita.
w przypadkach, gdy guza nie udało się zlokalizować lub
nie można go usunąć chirurgicznie: przewlekle
diazoksyd, czasem w kombinacji z hydrochlorotiazydem.
oktreotyd może być pomocny u niektórych chorych ze
złośliwą postacią insulinoma,
w uogólnionej fazie choroby podejmuje się próby leczenia
streptozotocyną i doksorubicyną.
wskazana jest także dieta uboga w cukry proste i bogata
w błonnik
INTERNA IV - sem Endokryny - Neuroe
ndokrynne nowotwory przewodu pokarm
owego dla studentów
Glukagonoma
wywodzi się z komórek alfa wysp
trzustkowych, występuje rzadko
głównym produktem tych komórek jest
glukagon
zwykle ma postać powoli rosnącego,
pojedynczego guza, dużych rozmiarów
w chwili rozpoznania – średnio 6 cm
często złośliwy
INTERNA IV - sem Endokryny - Neuroe
ndokrynne nowotwory przewodu pokarm
owego dla studentów
Zespół glukagonoma
wędrujący rumień nekrotyczny (NME,
necrolytic migratory erythema), zlokalizowany
głównie w okolicy ust i genitaliów,
zaburzenia gospodarki węglowodanowej
(cukrzyca)
utrata masy ciała
normochromiczna, normocytowa
niedokrwistość
zapalenie języka
incydenty zakrzepowo-zatorowe
zaburzenia psychiczne o typie depresji.
INTERNA IV - sem Endokryny - Neuroe
ndokrynne nowotwory przewodu pokarm
owego dla studentów
Diagnostyka
Biochemiczna
oznaczenie stężenia
glukagonu w
surowicy
Obrazowa
KT jamy brzusznej,
endoskopowa
ultrasonografia
trzustki
oktreoskan z
użyciem oktreotydu
znakowanego
radioaktywnym
indem.
INTERNA IV - sem Endokryny - Neuroe
ndokrynne nowotwory przewodu pokarm
owego dla studentów
Leczenie glukagonoma
z wyboru: chirurgiczne usunięcie guza, jednak w
chwili rozpoznania przerzuty do wątroby i kości
stwierdza się u ponad połowy chorych.
u chorych z przerzutami do wątroby można zastosować
embolizację tętnicy wątrobowej i chemioterapię
przy użyciu 5-fluorouracylu i streptozotocyny.
w leczeniu rumienia nekrotycznego skuteczne bywa
podawanie preparatów cynku i diety
wysokobiałkowej
ostatnio z dobrym skutkiem stosuje się analogi
somatostatyny, które prowadzą do zmniejszenia
wydzielania glukagonu a w niektórych przypadkach
remisję objawów klinicznych.
INTERNA IV - sem Endokryny - Neuroe
ndokrynne nowotwory przewodu pokarm
owego dla studentów
Somatostatinoma
Bardzo rzadko występujący guz neuroendokrynny (pierwszy
opis w literaturze w 1977 roku), najczęściej zlokalizowany w
trzustce, rzadziej w jelicie cienkim.
Wywodzi się z komórek wysp trzustkowych produkujących
somatostatynę.
W chwili rozpoznania najczęściej ma duże rozmiary i w
większości przypadków stwierdzano przerzuty do wątroby i
okolicznych węzłów chłonnych.
Jego kliniczną manifestacją jest zespół somatostatinoma: 1)
cukrzyca, 2) biegunki tłuszczowe, 3) kamica żółciowa.
Leczeniem z wyboru jest chirurgiczne usunięcie guza.
INTERNA IV - sem Endokryny - Neuroe
ndokrynne nowotwory przewodu pokarm
owego dla studentów
Zespoły MEN
(multiple endocrine
neoplasia)
Genetycznie
uwarunkowane
zaburzenia
Zmiany
proliferacyjne
hiperplazja
gruczolaki raki
W kilku (co najmniej
dwóch) narządach
endokrynnych
Najbardziej
charakterystyczna cecha
MNOGOŚĆ:
zajętych narządów
ognisk choroby w
zajętych narządach
produkowanych
hormonów
INTERNA IV - sem Endokryny - Neuroe
ndokrynne nowotwory przewodu pokarm
owego dla studentów
MEN1 (zespół Wermera)
Guzy przytarczyc (najczęściej
nadczynność)
Guzy trzustki i dwunastnicy (np.
insulinoma)
Guzy przysadki (np. prolactinoma)
Czasem: rakowiak, guzy kory nadnerczy,
grasicy, tarczycy, tłuszczaki)
INTERNA IV - sem Endokryny - Neuroe
ndokrynne nowotwory przewodu pokarm
owego dla studentów
MEN1
Mutacja genu supresorowego w
chromosomie 11q13, kodującego białko
menin, hamującego rozwój guzów
Dziedziczenie autosomalne dominujące
Ujawnia się później niż MEN2
INTERNA IV - sem Endokryny - Neuroe
ndokrynne nowotwory przewodu pokarm
owego dla studentów
Leczenie w MEN1
-
Usunięcie guzów przytarczyc jako pierwszy etap
leczenia (Ca > 3.0 mmol/l, kamica i wapnica nerkowa,
objawy neurologiczne)
-
Guzy trzustki wydzielające insulinę, glukagon, VIP
leczenie chirurgiczne
-
Guzy wydzielające gastrynę: leczenie
chirurgiczne,inhibitory pompy protonowej
-
Analogi somatostatyny: rakowiak, VIPoma, glukagonoma
-
diazoxide (Proglicem): insulinoma
-
aminogluthetimide, obustronna adrenalektomia: zespół
ektopowego wydzielania ACTH
-
Leczenie przerzutów do wątroby
-
Usunięcie guza przysadki z dostępu przez zatokę
klinową, bromokryptyna (PRL), analogi somatostatyny
(GH), radioterapia
INTERNA IV - sem Endokryny - Neuroe
ndokrynne nowotwory przewodu pokarm
owego dla studentów
MEN2
Rak rdzeniasty tarczycy
Pheochromocytoma
MEN 2A
(zespół Sipple’a):
dodatkowo:
gruczolak lub przerost przytarczyc
MEN 2B
(MEN 3):
dodatkowo:
nerwiakowłókniaki przewodu pokarmowego
wygląd marfanoidalny
INTERNA IV - sem Endokryny - Neuroe
ndokrynne nowotwory przewodu pokarm
owego dla studentów
Patogeneza MEN2
Mutacja protoonkogenu c-ret (w
chromosomie 10q11.2) w 93-95%
przypadków,
Dziedziczenie autosomalne
dominujące
INTERNA IV - sem Endokryny - Neuroe
ndokrynne nowotwory przewodu pokarm
owego dla studentów
Postępowanie w MEN2
Badania przesiewowe w rodzinie chorego
1.
Oznaczanie mutacji c-ret (+)
profilaktyczna thyroidektomia:
zapobieganie rakowi rdzeniastemu tarczycy
test stymulacji pentagastryną co 12
miesięcy dla wykrycia hiperplazji komórek
C; jeśli wynik nieprawidłowy
thyroidektomia
2.
Metoksykatecholaminy w moczu
dobowym
3.
Ca
s
i stężenie PTH co 2-3 lata
INTERNA IV - sem Endokryny - Neuroe
ndokrynne nowotwory przewodu pokarm
owego dla studentów
Leczenie w MEN2
Leczenie raka rdzeniastego tarczycy
Rodzinny rak rdzeniasty tarczycy: wzrost
wieloogniskowy, całkowita tyreoidektomia z
usunięciem okolicznych węzłów chłonnych,
paliatywna radioterapia szyi oraz
chemioterapia optymalne postępowanie:
profilaktyczna thyreoidektomia u
bezobjawowych nosicieli mutacji c-ret (+)
przed 6 rokiem życia
Leczenie pheochromocytoma
Usunięcie guza nadnercza przed leczeniem
chirurgicznym raka rdzeniastego tarczycy
lub gruczolaka/przerostu przytarczyc