Definicja i etiopatogeneza Ziarnica złośliwa (ZZ) jest układową chorobą nowotworową układu chłonnego, charakteryzyjącą się obecnością komórek Reed – Sternberga (R-S) i/lub Hodgkina (H). Choroba przebiega z zajęciem węzłów chłonnych i niekiedy innych narządów. ZZ występuje z częstością 2-3 zachorowań na 100 000 mieszkańców rocznie, nieco częściej u mężczyzn niż u kobiet. U osób dorosłych obserwuje się bimodalny rozkład zachorowalności, pierwszy szczyt zachorowań występuje w wieku 15-35 lat, a drugi po 50 r.ż. Etiologia choroby pozostaje dotychczas niewyjaśniona. Wyniki badań epidemiologicznych, wirusologicznych i immunologicznych wskazują na istnienie zależności między infekcją wirusem Epsteina-Barr a zachorowaniem na ZZ. Jako inne potencjalne czynniki infekcyjne biorące udział w powstawaniu tego nowotworu wymienia się wirusy HTLV-I, HTLV-II, CMV, ludzki wirus opryszczki –6 (HHV-6). Częstsze występowanie ZZ u krewnych osób już chorująch na ten nowotwór wskazuje na udział czynnika genetycznego w patogenezie tej choroby. Pochodzenie komórek R-S i H, przez wiele lat budzące kontrowersje, zostało ostatecznie wyjaśnione przy pomocy technik biologii molekularnej. Wykazano obecność klonalnej rearanżacji genów immunoglobulinowych w komórkach R-S i H , która ostatecznie dowodzi ich pochodzenia z limfocytów linii B. 2. Objawy kliniczne i lokalizacja choroby A. Limfadenopatia Najczęstszą przyczyną zgłaszania się chorych z ZZ do lekarza jest powiększenie węzłów chłonnych. Najczęściej dotyczy ono węzłów szyjnych i nadobojczykowych. Powiększone węzły są twarde, niebolesne, początkowo przesuwalne względem podłoża, a w miarę naciekania torebki węzła stają się zbite w pakiety i nieprzesuwalne. W około 10 % przypadków limfadenopatia dotyczy wyłącznie śródpiersia, a w 5% tylko węzłów chłonnych brzusznych. B. Splenomegalia Zajęcie śledziony jest częstym zjawiskiem w przebiegu ZZ, jednak pierwotna lokalizacja ZZ w śledzionie jest bardzo rzadka. C. Objawy ogólne Do objawów ogólnych (tzw. objawy B) zalicza się: - gorączkę ³ 38°C, ciągłą lub o torze falistym - utratę masy ciała ³ 10 % w ciągu ostatnich 6 miesięcy - poty nocne Świąd skóry nie jest zaliczany do objawów ogólnych, chociaż jest bardzo charakterystycznym objawem aktywnej klinicznie ZZ. D. Lokalizacja narządowa W przebiegu ZZ może dochodzić do zajęcia narządów pozalimfatycznych, choć nie jest to zjawisko częste. Najczęściej dotyczy ono płuc, wątroby, szpiku kostnego, żołądka, jelit, trzustki, rzadko ośrodkowego układu nerwowego. 3. Rozpoznanie Do rozpoznania ZZ niezbędne jest histopatologiczna ocena preparatu z biopsji chirurgicznej węzła chłonnego lub innego zajętego narządu. Obecność w preparacie komórek R-S i/lub H o charakterystycznym immunofenotypie decyduje o rozpoznaniu. Szczegółowa ocena histopatologiczna i immunofenotypowa (CD15, CD30, CD45) pozwala także ustalić podtyp histopatologiczny ZZ. 4. Klasyfikacja histopatologiczna ZZ Klasyczny podział Lukesa i Butlera wprowadzony w 1966 r. jest z niewielkimi modyfikacjami stosowany do dzisiaj. Obecnie obowiązujące klasyfikacje chorób rozrostowych układu chłonnego REAL (1994 r.) lub WHO (1999 r. ) wyróżniają oprócz czterech klasycznej postaci ZZ (LR, lymphocyte-rich - typ bogatolimfocytarny, NS, nodular sclerosis - stwardnienie guzkowe, MC, mixed cellularity - typ mieszanokomórkowy, LD, lymphocyte depletion - typ ubogolimfocytarny) typ nieklasycznej ZZ z przewagą limfocytów (NCLP, non-classical lymphocyte predominance), która swoim przebiegiem klinicznym, rokowaniem i podejściem terapeutycznym różni się od klasycznych postaci ziarnicy. 5. Badania laboratoryjne i obrazowe w chwili rozpoznania ZZ Badania laboratoryjne i obrazowe wykonywane w chwili rozpoznania ZZ mają na celu ustalenie stopnia zaawansowania choroby i rokowania. W każdym przypadku należy wykonać morfologię krwi obwodowej, OB, trepanobiopsję szpiku, rtg lub CT klatki piersiowej oraz USG lub CT brzucha, badania biochemiczne oceniające czynność wątroby i nerek, LDH i proteinogram. 6. Ocena zaawansowania klinicznego i czynników rokowniczych ZZ Synteza badań diagnostycznych powinna uwzględnić w każdym przypadku ocenę stopnia zaawansowania klinicznego ZZ wg klasyfikacji Ann Arbor i pozostałych czynników rokowniczych. Stopień zaawansowania klinicznego ZZ wg skali Ann Arbor przedstawia się następująco: I/IE Zajęcie jednej grupy węzłów lub narządu chłonnego (I), lub jednego narządu pozalimfatycznego (IE) II/IIE Zajęcie dwóch lub więcej grup węzłów lub narządów chłonnych po jednej stronie przepony (II), ewentualnie z dodatkowym zajęciem jednego narządu pozalimfatycznego po tej samej stronie przepony (IIE) III/IIIE Zajęcie grup węzłów lub narządów chłonnych po obu stronach przepony (III), czemu może towarzyszyć zajęcie jednego narządu pozalimfatycznego (IIIE) IV Rozsiane zajęcie kilku narządów pozalimfatycznych, z lub bez zajęcia węzłów i narządów chłonnych A: oznacza brak objawów ogólnych B: oznacza obecność co najmniej jednego z trzech objawów ogólnych Do najważniejszych niekorzystnych czynników rokowniczych w ZZ należą: A. W przypadku I/II stopnia zaawansowania klinicznego ZZ wg Ann Arbor - „Bulky disease”- masa guza w najmniejszym wymiarze > 10 cm lub na zdjęciu klatki piersiowej szerokość śródpiersia przekracza 1/3 wymiaru poprzecznego klatki piersiowej - Obecność objawów ogólnych B. W przypadku III/V stopnia zaawansowania klinicznego ZZ wg Ann Arbor wyodrębniono 7 czynników rokowniczych tworzących tzw. Międzynarodowy Indeks Prognostyczny (MIP). Obejmuje on następujące parametry: - albuminy< 4 g/dL - hemoglobina<10,5 g/dL - płeć męska - Ann Arbor IV - wiek ³ 45 lat - leukocytoza ³ 15 G/L - limfocytoza <600/mL lub<8% leukocytów. Obecność 0-3 spośród w/w parametrów oznacza niskie ryzko przebiegu klinicznego ZZ, a obecność 4-7 czynników oznacza wysokie ryzyko. 7. Leczenie ZZ Wybór metody leczenia zależy od stopnia zaawansowania ZZ i od występowania określonych czynników rokowniczych na początku choroby. Schemat postępowania leczniczego w ZZ stosowany w Klinice Hematologii Akademii Medycznej w Łodzi przedstawia się następująco: Ann Arbor „bulky tumor” leczenie I/II (A) - ABVD x 2 + miejscowa radioterapia I/II (B) - ABVD x 6 + miejscowa radioterapia I/II (A) + j.w. III/IV niskie ryzyko wg MIP j.w. III/IV wysokie ryzyko wg MIP BEACOPP x 6 + miejscowa radioterapia Wyjątki: - IA z zajęciem śródpiersia, bez „bulky tumor”, typ NS: radioterapia płaszczowa - IA z zajęciem węzłów chłonnych szyi, typ NCLP (CD30-, CD15-): tylko miejsowa radioterapia 8. Wskazania do wysokodawkowanej chemioterapii wspomaganej przeszczepieniem autologicznych komórek krwiotwórczych (auto-BMT) w ZZ: - każda wznowa wczesna, tj przed upływem 12 miesięcy od zakończenia leczenia I rzutu - wznowy późne u chorych wysokiego ryzyka wg MIP i/lub z obecnością objawów ogólnych i/lub ‘bulky tumor” (wznowy późne u chorych niskiego ryzyka wg MIP leczymy jak w I linii) - częściowa odpowiedź na leczenie I rzutu (po zakończeniu chemio- i radioterapii) - pierwotna oporność na leczenie I rzutu 9. Cykle chemioterapii stosowane w leczeniu I linii ZZ ABVD: Adriamycin (doksorubicin) 25 mg/m2 i.v. dnia 1 i 15 Bleomycyna 10 mg/m2 i.v. dnia 1 i 15 Vinblastyna 6 mg/m2 i.v. dnia 1 i 15 Dacarbazyna (DTIC) 375 mg/m2 i.v. dnia 1 i 15 BEACOPP (cykle powtarzane co 4 tygodnie): Cyklofosfamid 650 mg/m2 i.v. dnia 1 Doxorubicin 25 mg/m2 i.v. dnia 1 Etopozyd 100 mg/m2 i.v. dnia 1-3 Procarbazyna 100 mg/m2 p.o. dnia 1-7

Ziarnica złośliwa-choroba

Hodgkina



(ZZ) jest układową chorobą

nowotworową układu chłonnego,

charakteryzyjącą się obecnością

komórek

Reed – Sternberga (R-S) i/lub

Hodgkina (H). Choroba przebiega z

zajęciem węzłów chłonnych i

niekiedy innych narządów

Etiologia choroby pozostaje dotychczas

niewyjaśniona.

Wyniki badań epidemiologicznych,

wirusologicznych i immunologicznych wskazują

na istnienie zależności między infekcją wirusem

Epsteina-Barr a zachorowaniem na ZZ. Jako

inne potencjalne czynniki infekcyjne biorące

udział w powstawaniu tego nowotworu

wymienia się wirusy HTLV-I, HTLV-II, CMV, ludzki

wirus opryszczki –6 (HHV-6).



Wykazano prawdopodobne źródło

pochodzenia komórek R-S i H w ZZ w

linii B limfocytów. Komórki

nowotworowe stanowią zaledwie 1-2

% tkanki ziarniczej którą tworzą

limfocyty T pomocnicze, plazmocyty,

granulocyty, makrofagi fibroblasty.

1. Limfadenopatia

Najczęstszą przyczyną zgłaszania się chorych z

ZZ do lekarza jest powiększenie węzłów chłonnych.

Najczęściej dotyczy ono

węzłów szyjnych i nadobojczykowych. Powiększone węzły są

twarde,

niebolesne, początkowo przesuwalne względem podłoża, a w

miarę naciekania

torebki węzła stają się zbite w pakiety i nieprzesuwalne. W

około 10 %

przypadków limfadenopatia dotyczy wyłącznie śródpiersia, a

w 5% tylko węzłów

chłonnych brzusznych.

Objawy kliniczne i lokalizacja

choroby

2. Splenomegalia

Zajęcie śledziony jest częstym

zjawiskiem w przebiegu ZZ, jednak

pierwotna lokalizacja ZZ w śledzionie

jest bardzo rzadka.

3. Objawy ogólne

Gorączka

38°C,

ciągłą lub o torze falistym

utrata

masy ciała ³ 10 % w ciągu ostatnich 6 miesięcy

poty

nocne

Świąd

skóry nie jest zaliczany do objawów ogólnych, chociaż jest

bardzo

charakterystycznym objawem aktywnej klinicznie ZZ.

4. Lokalizacja narządowa

przebiegu ZZ może dochodzić do zajęcia narządów

pozalimfatycznych, choć nie jest to zjawisko częste. Najczęściej

dotyczy ono płuc, wątroby, szpiku kostnego, żołądka, jelit, trzustki,

rzadko ośrodkowego układu nerwowego.

Document Outline