ROLA BIFOSFONIANÓW W LECZENIU OSTEOLIZY NOWOTWOROWEJ PODSUMOWANIE BADAŃ KLINICZNYCH

Dane epidemiologiczne – Polska

2003 rok

Struktura zachorowań u

kobiet

Rak piersi (40,2/100000) – 19,9%

Rak jelita grubego – (17,3/100000) - 10,4%

Rak płuca – (14,9/100000) - 8,1%

Rak trzonu macicy (13,0/100000)

– 6,7%

Rak szyjki macicy (12,4/100000)

– 5,8%

Rak jajnika (11,5/100000) – 5,7%

Rak żołądka

Rak trzustki

Now. mózgu

10.

Rak tarczycy

Dane epidemiologiczne – Polska 2003

rok

Współczynnik umieralności

Rak piersi 12,9%

Rak jelita grubego 11,4%

Rak płuca 11,4%

Rak jajnika 5,9% (7,1/100000)

Rak żołądka 5,5%

Rak trzustki 5,2%

Rak szyjki macicy 4,8% (6,0/100000)

Rak pęch. źółciowego

Now. mózgu

Epidemiologia raka szyjki

macicy



Spadek zachorowalności



Nadal względnie wysoki współczynnik
umieralności (niekorzystna dystrybucja
stopni zaawansowania, niedostateczna
prewencja wtórna)



Badania przesiewowe zalecania: corocznie
u kobiet od początku aktywności płciowej
(dotyczy szczególnie kobiet w wieku 35-55
lat); co 3 lata jeśli 3x wynik cytologiczny
prawidłowy

Struktura umieralności u K

– Polska 2003 rok

Rak piersi 12,9%

Rak jelita grubego 11,4%

Rak płuca 11,4%

Rak jajnika 5,9% (7,1/100000)

Rak żołądka 5,5%

Rak trzustki 5,2%

Rak szyjki macicy 4,8% (6,0/100000)

Rak pęch. źółciowego

Now. mózgu

Rak szyjki macicy

Czynniki ryzyka



Wczesne rozpoczęcie życia płciowego (przed 18 rż)



Duża liczba partnerów seksualnych



Partnerzy „wysokiego ryzyka” – poligamiczni,

HIV+,, których partnerki miały raka szyjki/dysplazje

znacznego stopnia



Zakażenie HPV (HIV lub inne upośledzające system

immunologiczny)



Palenie tytoniu



Niski status ekonomiczny



Liczne ciąże i porody



Dieta uboga w owoce i warzywa

Rak szyjki macicy

Objawy



Upławy



Nieprawidłowe krwawienia z dróg rodnych

(krwawienia kontaktowe,

międzymiesiączkowe, krwotoczne miesiączki)



Bóle



Obrzęk kończyny, wodonercze



Postać śródkanałowa – długo

bez/skąpoobjawowa



Objawy ze strony ognisk przerzutowych

Rak szyjki macicy

Drogi szerzenia się



Przez ciągłość



Drogami układu limfatycznego



Następnie drogą krwiopochodną

Rak szyjki macicy – stany

przedrakowe



CIN-I, CIN-II, CIN-III = Ca in situ

(

system Bethesda w USA: śródnabłonkowe

zmiany dysplastyczne małego (LSIL) - CINI,
dużego stopnia (HSIL) – CIN II, III,
atypowe zmiany nie spełniające kryteriów
CIN)
(obecnie system Papanicolau nie
zalecany)

Rak szyjki macicy – postacie

histologiczne



75% rak płaskonabłonkowy

(najczęściej G2)



rak gruczołowy (wzrost

częstości)



inne postaci (small cell

carcinoma – HPV 18)

Adenocarcinoma



Różnice w biologii – częściej N+, LVSI



Gorsza odpowiedź na RT?

Small cell carcinoma



Cechy zróżnicowania neuroendokrynnego



Wysoka częstość przerzutów przy małych

rozmiarach guza pierwotnego



Złośliwy przebieg



Rokowanie: I, IIA med. OS 31 mies.



Agresywne leczenie skojarzone z udziałem

CHT

Rak szyjki macicy – postać

nie Ca planoepitheliale

Rak szyjki macicy –

zaawansowanie kliniczne



wg FIGO
(Ia – zmiana mikroskopowa IA1 do 3 mm

głębokość nacieku, nie szerszy niż 7 mm, IA2 –

3-5 mm, < 7 mm, IB1 – pozostałe zmiany mikr.

oraz makr. ≤ 4 cm, IB2 T>4 cm w ocenie

klinicznej.



II zajęcie przymacicz (IIB) lub pochwy (IIA)



IIIB/A naciek w przymaciczach sięga

obramowań kostnych miednicy (zajęta 1/3

dolna część pochwy)



IV A – zajęcie błony śluzowej pęcherza i/lub

odbytnicy, IV B – przerzuty odległe

Zaawansowanie FIGO -

algorytm diagnostyczny



Badania: przedmiotowe i
ginekologiczne, rtg płuc, limfografia i
urografia

- obecnie stosowane TK/RM (PET)



Klasyfikacja patologiczna – pFIGO

Rak szyjki macicy – postać

przedinwazyjna

Ca in situ



U kobiet ok. 30 rż



Celowość zachowania płodności



Leczenie operacyjne oszczędzające



Długotrwała kontrola po leczeniu

Rak szyjki macicy

Podział kliniczny

1. Postaci wczesne

IA, IB1-IIA

2. Postaci miejscowo

zaawansowane

IB2, IIB-IVA

Postaci wczesne raka szyjki

macicy – wybór metody

leczenia

2 metody leczenia radykalnego



Radioterapia (RT): teleterapia +
brachyterapia



Leczenie operacyjne (S) – rozszerzone
usunięcie macicy z przydatkami

Metody :

•

Samodzielne

•

W skojarzeniu (z/bez udziału chemioterapii)

Postaci wczesne raka szyjki

macicy – wybór metody

leczenie

•

Jednakowa skuteczność chirurgii i RT w
badaniach retrospektywnych

•

III faza - 343 chore IB, IIA



Pooperacyjna RT w 64% ch.



Poważne powikłania – 12% vs 28%

Landoni 1997

•

Wybór metody leczenia zależy od
szeregu czynników związanych z
chorą, guzem, preferencjami kraju,
ośrodka, lekarza i chorej

Miejsce RT w rszm

(z/bez

CHT)

1. Radykalna

•

Rak inwazyjny szyjki macicy (I-IVA
wg. FIGO)

2. Pooperacyjna

•

Postaci wczesne raka szyjki macicy z
obecnością patologicznych czynników
ryzyka (ang. high risk, HR):

3. Przedoperacyjna

•

Przypadki T > 5-6 cm, egzofityczne (brak
uzasadnienia do stosowania rutynowego)

RT radykalna + CHT
(chemioradioterapia,
CHRT)

•

Teleterapia na miednicę + brachyterapia (BT)

•

Stosowane w różnej sekwencji

•

Dawki sumaryczne 75-80 (85 Gy) w punkcie A

•

CHT – cotygodniowe wlewy cisplatyny 40 mg/m2

(maks. 6c, 70 mg)



Leczenie planowane indywidualnie, z

wykorzystaniem przekrojów poprzecznych TK

RT pooperacyjna +/- CHT

Wskazania

•

obecność przerzutów w węzłach chłonnych

(CHRT)

•

dodatnia linia cięcia chirurgicznego (CHRT)

•

obecność komórek raka w przymaciczach

(CHRT)

•

zatory w naczyniach, zabieg nieradykalny (+/-

CHT)

•

duża wielkość T (≥4 cm)

•

głębokie naciekanie (

>1/3 podścieliska szyjki,

≥

10 mm,

≥

70%)

•

rozległy naciek (zajęcie kanału, zajęcie dolnej części trzonu)

•

RT pooperacyjna +/- CHT

Wskazane rozpoczęcie do 3 miesięcy po

leczeniu chirurgicznym



Teleterapia na miednicę + BT (różna

sekwencja)

•

Dg ref 44-50 Gy + BT – 20-30 Gy

•

Planowanie jak RT radykalna



CHT – cotygodniowe wlewy cisplatyny 40

mg/m2

RT pooperacyjna

•

Poprawa kontroli miejscowej
(22-27% vs 55-67%)

•

Wpływ na przeżycia ?

•

Korzystny efekt w grupie z przerzutami w
węzłach chłonnych

Częstość mikroprzerzutów: 44% IHC cytokeratyna
(+) w węzłach (-) w barwieniu HE

(Van

Trappen 2001)

Pooperacyjna RT i/lub CHT –

badania III fazy

Nie wykazano korzyści



Curtin 1996, 89 ch CHT vs CHRT (BLE, CDDP)



Lahounsen 1999, 76 ch CHT vs RT vs obserwacja (BLE, carboplatyna)



Tattershal 1992, 71 ch RT vs CHT z następową RT(BLE, CDDP, VBL)

Wykazano korzyść

Sedlis 1999; 277 ch bez zajęcia N RT vs obserwacja

DFS/2 lata

88% vs 79% p<0,005

(6% i 2,1% toksyczności ¾ stopnia)
odlegle wyniki: poprawia DFS i LC ale nie OS

Rotman 2006

243 ch RT vs CHTRT

DFS/4 lata 63% vs 80% p<0,005

OS/4 lata 71% vs 81% p<0,005

Peters 2000

BT w raku szyjki macicy

•

BT: źródła 137Cs, 192Ir



Moc dawki – HDR, MDR, LDR, PDR

HDR high dose rate – 3-7aplikacje

kilkuminutowe po 5-7,8 Gy/1-2 x tyg,

LDR low dose rate – 1-3 aplikacje co 7-10 dni
PDR pulsed dose rate – dodobnie jak LDR

Rola CHT w raku szyjki
macicy

•

Samodzielna (paliatywna)

•

W skojarzeniu z metodami leczenia

miejscowego



Chirurgią : przedoperacyjna

(indukcyjna),

pooperacyjna



RT: przed RT

jednoczasowa (CHRT) po RT

CHT przedoperacyjna



3 badania randomizowane wykazały korzyść stosowania

przedoperacyjnej CHT vs sama chirurgia lub RT
(I – III FIGO)

Korzyść stosowania:

•

I, IIA vs RT

•

I, IIB vs S

•

CHT zintensyfikowana w czasie – co 14 lub mniej dni

•

Tygodniowa dawka CDDP ≥ 25 mg/m

Metaanaliza 2004

CHT przedoperacyjna



Badanie randomizowane EORTC
przedoperacyjna CHT na bazie CDDP
vs sama chirurgia =/- pooperacyjna
RT
(I – IIB FIGO)

Przedoperacyjna CHT nie jest

metodą rutynową.

CHT pooperacyjna w
raku szyjki macicy

•

Brak badań randomizowanych

•

Prace rektospektywne – spadek częstości

rozsiewu raka, jednocześnie wzrost nawrotów

loko-regionalnych

(

Ivasaka 2003

)

•

Pooperacyjna CHT – brak wskazań do

rutynowego stosowania

CHT poprzedzająca RT



7 badań III fazy



Wykazano nawet efekt niekorzystny



Metaanaliza - Tierney 1999

(brak wpływu na wyniki leczenia)
Brak podstaw do stosowania.

Chemioradioterapia
(CHRT)

raka szyjki macicy

•

Od 1999 roku zalecana w

skojarzeniu z radioterapią w

większości przypadków leczonych

samodzielną również

pooperacyjną radioterapią.

CHRT - p

rzesłanki

teoretyczne



Współdziałanie przestrzenne (RT – efekt
miejscowy, CHT – działa na przerzuty)



Niezależny efekt cytotoksyczny
(konieczne zapewnienie skuteczności
obu metod) (efekt super-, supra- lub
addytywny)



Efekt „promieniouczulający”
chemioterapii (niższe dawki CHT)

Leki stosowane w CHTRT

•

Stosowano:
Cisplatyna (CDDP), karboplatyna
5-Fluorouracyl (5-FU), hydroksymocznik (HU),

mitomycyna C (MMC), adriamycyna (ADM), taksoidy,

gemcytabina, topotekan

Wlew ciągły 5-FU vs cotygodniowa CDDP
(III faza, Lanciano 2005)

•

Nie ustalony schemat optymalny

•

CDDP 40 mg/m2 1x tyg., 6x, max. 70 mg

CHRT raka szyjki macicy
– badania III fazy

•

Keys 1999, 369 IB2 RT vs CHRT następnie

zabieg operacyjny

•

Morris 1999, 403 IB2-IVA RT vs ChRT

•

Rose 1999, 526 IIB-IVA RT vs CHRT

•

Whitney 1999, 368 IIB-IVA RT vs CHRT

•

Peters 2000, 243 IA2, IB, IIA pooperacyjna RT vs

CHRT( dotyczy głównie chorych z zajętym conajmniej 1

węzłem chłonnym i guzem szyjki >2 cm: 5% vs 19%

(Monk 2005)

Spadek ryzyka zgonu

30-50%

Poprawa przeżyć całkowitych 10-18%

CHRT - metanaliza

•

Ocena skuteczności

(17 + 2 badania randomizowane, 1981-2000)

PFI 16%

OS 12%

względnego ryzyka nawrotu

- 30%

zgonu - 50%

Green 2001

CHTRT raka szyjki
macicy – negatywne
badania III fazy

•

Pearsey 2002
253 IB-IVA RT vs CHRT z udziałem

cotygodniowych wlewów CDDP

•

Lorvidhaya 2003
CHT bez CDDP, OS NS

•

Eifel 2004
tylko III FIGO OS NS

Toksyczność leczenia
skojarzonego

•

Wzrost ryzyka wystąpienia objawów niepożądanych

•

RT/CHT: wzrost toksyczności głównie hematologicznej

(3/4 stopnia: 3x wzrost częstości małopłytkowości, 2x -

leukopenii)

•

i ze strony przewodu pokarmowego (2x)
Kirwan 2003 (4590 chorych)

•

Z udziałem chirurgii – dodatkowo wzrost ryzyka

uszkodzeń układu moczowego

•

Brak istotnego wzrostu toksyczności późnej

(Eifel 2004)

RT raka szyjki macicy –
realizacja leczenia

•

Pozycja na plecach lub brzuchu (wskazana

głównie podczas pooperacyjnej RT)

•

Unieruchomienie

•

Napromienianie z pełnym pęcherzem

•

CHT – wlew CDDP 40 mg/m2, RT do 4

(max. 8 godzin) od podania leku

•

Portal 1x w tygodniu

Podsumowanie 1

• Pooperacyjna RT/CHT wskazana w

przypadkach HR

• Wartość przedoperacyjnej CHT wymaga

dalszych badań

(w toku badanie EORTC)

• Brak jest dowodów uzasadniających

stosowanie pooperacyjnej chemioterapii jako
wyłącznej metody.

Podsumowanie 2

• Jednoczasowa RT/CHT z udziałem schematów

zawierających CDDP znacząco poprawia wyniki

leczenia raka szyjki macicy we wszystkich stopniach

zaawansowania

• Toksyczność skojarzonego leczenia jest większa niż RT jako

samodzielnej metody, ale podanie pełnej dawki jest możliwe

• Optymalny schemat CHT nie jest znany, prawdopodobnie

monoterapia CDDP w dawce 40 mg/m2 podawana co

tydzień jest równie skuteczna i równocześnie mniej

toksyczna w porównaniu z bardziej agresywnymi

schematami

• Rola innych leków, szczególnie działających synergistycznie

z CDDP i blokujących naprawę DNA wymaga dalszych

badań

Rak szyjki macicy –
rokowanie

•

5-letnie przeżycia wg FIGO

•

I – 55-95%

•

II – 40-85%

•

III – 15-60%

•

IV – 0 – 19%

Rak szyjki macicy –
nawroty

•

Ok. 80% w ciągu 2 lat po leczeniu
pierwotnym

•

Miejscowo-regionalne

•

Przestrzeń zaotrzewnowa

•

Inne odległe lokalizacje

•

Stosowanie metod dotychczas nie
wykorzystanych

Rak szyjki macicy –
paliatywna CHT

•

CDDP samodzielnie lub w skojarzeniu z 5-FU,
navelbiną, paklitakselem

•

30-70% RR med. czasu trwania odpowiedzi 5-7
mies.

•

Standard w USA
CDDP (50 mg/m2) + Topotekan vs CDDP vs
CDDP + paklitaksel
39% vs 19% vs 27% odpowiedzi obiektywnych
czas trwania odpowiedzi kilka mies.

Tewari 2005; III faza

Rak trzonu macicy

Dotyczy kobiet po menopauzie (55-70 rż)

Etiologia:



Nadmierna stymulacja estrogenowa



Hiperestrogenizm endogenny



Hiperestrogenizm egzogenny (HTZ, tamoxifen)

Rokowanie gorsze w przypadkach wystąpienia raka

trzonu u chorych otrzymujących długotrwale tamoxifen

– częściej gorsza postać histologiczna, wyższy stopień

zaawansowania w chwili rozpoznania

(Bergman 2000, 309 ch)

Rak trzonu macicy

Czynniki ryzyka:



wczesne menarche i późna

menopauza



niepłodność



otyłość, nadciśnienie tętnicze



przebyta radioterapia w obszarze

miednicy



dobre warunki socjoekonomiczne.

Rak trzonu macicy

Stany przedrakowe:



Atypowy rozrost endometrium



Badanie histologiczne endometrium
wskazane w każdym przypadku
nieprawidłowych krwawień z dróg
rodnych u kobiet w okresie
okołomenopauzalnym oraz po
menopauzie

Rak trzonu macicy

Objawy



acykliczne krwawienia



krwawienia po menopauzie



ropne upławy po menopauzie

Rak trzonu macicy – typy

histologiczne wg WHO/ISGP



Rak endometrialny Ca endometriale:

adenocarcinoma, adenoacanthoma (z metaplazja

płaskonabłonkową, adenosquamosum (mieszany

Adeno- i Ca plano)



Mucinous adenacarcinoma



Pappilary serous adenocarcinoma



Clear cell adenocarcinoma



Squamous carcinoma



Niezróżnicowany



Mieszany

Ca endometriale trzonu

macicy

Stopień zróżnicowania



G1, G2, G3
(odpowiednio utkanie
nienabłonkowe lub
niezróżnicowane w: ≤ 5%, 5-50%,
>50% utkania guza).

Rak trzonu macicy – 2 typy

kliniczne

I. Rak typowo rozwijający się na

podłożu przerosłej śluzówki –

najczęściej Ca endometriale

II. Rak nie poprzedzony przerostem

endometrium – starsze kobiety,

częściej postaci źle rokujące, zwykle

bez receptorów, inne zaburzenia

molekularne

Rak trzonu macicy

Przerzuty



Najczęściej pochwa (szczyt, 1/3 dolna

– pod cewką moczową) oraz płuca.

Spływ chłonny



Węzły podbrzuszne, biodrowe

zewnętrzne, wspólne, przedkrzyżowe,

zaotrzewnowe
(zajęte węzły miednicy: G1 – 3,5%, Ia

– 3,4%, Ic (M>50%) - 28%)

Rak trzonu macicy – ocena

zaawansowanie – klasyfikacja

chirurgiczna FIGO 1988

(inne informacje np.wynik frakcjonowanego łyżeczkowania nie wpływa na ocenę

zaawansowania)



Ia – rak ograniczony do błony śluzowej (M0)



Ib – naciekanie <50 % grubości mięśnia macicy (M<50%)



IC – naciekanie ≥ 50% (M≥50%)



IIa – zajęcie jedynie gruczołów szyjkowych



IIb – zajęcie szyjki macicy



IIIa – zajęcie przydatków/naciek przekracza błonę

surowiczą macicy



IIIb – przerzuty w pochwie lub + wymazy



IIIc – zajęcie węzłów chłonnych miednicy lub przestrzeni

zaotrzewnowej



IV a – zajęcie błony śluzowej pęcherza lub odbytnicy



IVb – przerzuty odległe

Rak trzonu macicy – ocena

zaawansowania klinicznego

FIGO 1971

Zaawansowanie kliniczne

–

dotyczy nielicznych chorych poddanych wyłącznej RT



Ia – zajęcie trzony , długość jamy macicy <8 cm



Ib – zajęcie trzonu, długość jamy ≥8 cm



II – zajęcie trzonu oraz szyjki macicy



III – naciek przekracza trzon macicy ale

ograniczony do miednicy mniejszej



Iva – zajęcie błony śluzowej pęcherza lub

odbytnicy



IVb – zajęcie struktur odległych

Rak trzonu macicy – Raport

FIGO

(1996-1998; 8790 ch, 185 ch z 3

ośrodków z Polski)



92% zaawansowanie chirurgiczne,

5% kliniczne, 2% nieznane



72% rozpoznawane w I stopniu



85% stanowi rak endometrialny

(w tym 86% w st. I, II)



6% papillary serous i clear cell
(w tym odpowiednio 57% i 70% w st. I,
II)

Rak trzonu macicy –

czynniki ryzyka



Stopień zaawansowania
(kliniczny – rokuje gorzej)



Wiek
(starsze chore częściej leczone wyłączną RT,

bardziej zaawansowane, częściej G3 i M>50%)



Głębokość naciekania mięśniówki trzonu macicy



Obecność przerzutów w węzłach chłonnych

miednicy



Typ histologiczny tzw. niekorzystny rokowniczo

(papillary, clear cell)

Rak trzonu macicy –

czynniki ryzyka



Zatory raka w naczyniach

krwionośnych/limfatycznych (low i high

risk, LVSI - niezależny czynnik

rokowniczy, czynnik predykcyjny

przerzutów w węzłach miednicy)

Briet 2005,

609 ch



Brak receptorów – Re i Rp



Wielkość guza (>2 cm)



Zaburzenia genetyczne – mutacje p53,

PTEN, wysoki wskaźnik proliferacji

Rak trzonu macicy – grupy

ryzyka



Niskie ryzyko – (LR- low risk)
IA G1, G2, nie serous i clear cell



Pośrednie ryzyko – (IR – intermediate risk)
IB G1, 2 , nie serous i clear cell



Wysokie ryzyko – (HR –high risk)
I G3 , Ic G1,2 (> połowy mięśnia),
II, III, IV lub serous i clear cell.

Znaczenie przy podejmowaniu decyzji

dotyczącej uzupełniającego leczenia.

Rak trzonu macicy -

leczenie

Leczenie chirurgiczne

–

leczenie z wyboru we wczesnych stadiach



Limfadenektomia miedniczna ?



Pooperacyjna RT

Wskazania: G1, G2 Ic, G3 Ia-c, II, III

* Rola pooperacyjnej CHT w przypadkach

high risk – badania w toku

Rak trzonu macicy -

leczenie

Samodzielna RT

–

chore nie kwalifikujace się oraz

odmawiajace leczenia

operacyjnego



Teleterapia miednicy + BT

Rak trzonu macicy - chirurgia

•

Radykalne wycięcie macicy z przydatkami drogą

brzuszną, ocena cytologiczna płynu

otrzewnowego, ocena jamy brzusznej, palpacja

węzłów chłonnych i biopsja wszystkich

podejrzanych zmian.

•

Wycięcie biodrowych i przyaortalnych węzłów

chłonnych w przypadku czynników ryzyka

przerzutów : G3, głębokie naciekanie mięśnia

macicy, naciekanie szyjki macicy lub przydatków i

występowania powiększonych węzłów chłonnych.

•

USA – 50% operacje węzłowe

•

Europa – 30% operacje węzłowe

Rak trzonu macicy -

pooperacyjna RT

Wskazania – przedmiotem kontrowersji, zalecenia grona

różnych ekspertów

Badania rektrospektywne – spadek ryzyka wznowy

miejscowej do ok. 5%

• Wyższe odsetki przerzutów odległych , stąd brak wpływu

RT pooperacyjnej na przeżycia (ogółem nawrót choroby u

21% chorych, w tym ok. połowa w licznych miejscach)

• 5 badań randomizowanych potwierdziło rolę

pooperacyjnej RT w grupie pośredniego ryzyka oraz Ic G3

–
poprawa odsetek wyleczeń miejscowych ale

bez wpływu

na przeżycie chorych

Pooperacyjna RT - III faza

PORTEC

• Creutzberg 2000, 715 ch I st (G1>50%, G2a-c, G3b <50%), TAH

bez węzłów, RT- 46 Gy/2 Gy vs obserwacja.

• Creutzberg 2001, 2004, Wznowy lokoregionalne 4% vs 14%

p<0,001 (73% w pochwie), przerzuty odległe 10% vs 6% (p=0,2),

OS NS (akt/8 lat 71% w gr. RT vs 77% w gr. kontrolnej

p=0,18)

• OS/5 lat po wznowie w pochwie 65% w gr. kontrolnej i 43% w gr.

• Odczyny późne: ogółem akt. ryzyko 26% w gr.RT i 4% w

kontrolnej (p<0,0001) (st.3 u odpowiednio 3% i 0% chorych).

Rekomendacje holenderskie – brak wskazań

Chore w I st. < 60 lat
Chore z G2 i rakiem powierzchownie naciekającym

Pooperacyjna RT - III faza

GOG

• Keys 2004, 448 ch IR ( Ib, Ic IIa), TAH i

limfadenectomia, 50 Gy/1,8 Gy vs obserwacja

• Nawroty ogółem 12% vs 3%, p=0,007 (różnica

szczególnie dotyczy high intermediate risk (1.

G2,G3; obecność LVSI; >50%, 2. Wiek >= 50 lat i

którekolwiek dwie powyższe cechy, 3. Wiek >70

lat i którakolwiek jedna powyższa cecha). OS NS

(86% vs 92% w gr. RT/4 lata).

Rekomendacje amerykańskie - wskazania

G2 Ic
G3 Ia-c/ naciekanie naczyń

Pooperacyjna RT – wskazania

europejskie wg. GEC-ESTRO

FIGO I (pT1) Głębokość naciekania

A B C

G1 - BT

TELE+BT lub BT

G2 - BT

TELE+BT

G3 BT

BT lub BT+TELE

TELE+BT

II, III - BT + TELE

Pooperacyjna RT – wskazania

przyjęte w AMG

FIGO I (pT1) Głębokość

naciekania

A B

- - TELE

TELE TELE

TELE

II, III - BT + TELE

Rola pooperacyjnej CHT ?

Dane retrospektywne - częstość

nawrotów po leczeniu operacyjnym i RT
w HR – 15-20%,
w tym 4-7% lokoregionalne i 7-17%
odległe

Konieczność oceny leczenia

systemowego HR

Rak trzonu macicy -

rokowanie

5-letnie przeżycie całkowite



Ia – 91%
(Ia G1 93%, Ia G2 91%, Ia G3 75%,
Ic 81%
(IcG1 87%, Ic G2 93%, IcG3 66%),

Ic - 72% tylko operowane vs 83% + RT



IIa – 76% oper., 81% + RT, IIb – 76%

oper., 79% + RT



III – ok. 40% (28% IIIc – 62% IIIa)



IV – ok. 20%

Rak trzonu macicy –

podsumowanie



Brak jest wskazań do uzupełniającego leczenia w
przypadkach FIGO I low risk



Pooperacyjna RT pozostaje standardowym
postępowaniem w przypadkach intermediate i
high risk



Rola pooperacyjnej BT w przypadkach
intermediate i high risk wymaga dalszej oceny; jej
stosowanie wraz z teleterapią w stopniu I wydaje
się być w wielu przypadkach nieuzasadnione



Zasadność stosowania CHT wraz z RT w
przypadkach high risk wymaga potwierdzenia –
badania w toku.

Mięsaki trzonu macicy

ok. 3 - 7% guzów macicy



Rokowanie złe, 5-letnie przeżycie udziałem ok. 30%



Heterogenna grupa nowotworów: leiomyoSa
(LMS), endometrial stromal Sa (ESS), carcinoSa,
mieszany guz mesodermalny (MSS)



Czynniki rokownicze – stopień zaawansowania, typ
histologiczny, G, MI, ploidia DNA



Leczenie operacyjne



Pooperacyjna RT wskazana ze wskazań
indywidualnych



Rola HT w ESS (tamoxifen, goserelina w
przypadkach Rec

est

Rak jajnika

ok. 75% chorych rozpoznawanych w III – IV

wg FIGO



Może być w każdym wieku, wzrost

zapadalności po 40 rż



Czynniki ryzyka:
nieródki, wywiad rodzinny raka jajnika,

wysoki status społeczny



Predyspozycje genetyczne –
mutacje BRCA1 – wzrost ryzyka

zachorowania na raka jajnika oraz raka piersi



Stosowanie hormonalnej antykoncepcji

zmniejsza ryzyko zachorowania

Rak jajnika

Nowotwory nabłonkowe



łagodne, o granicznej złośliwości



złośliwe o różnym G

– surowiczy

śluzowy

endometrialny

jasnokmórkowy

Guzy jajnika

Nowotwory wywodzące się ze sznurów
płciowych i zrębu jajnika

4-6% guzów jajnika

85% wykazuje czynność hormonalną
(estrogeny), najczęstszy –
ziarniszczak

Rak jajnika - leczenie

Leczenie chirurgiczne – laparotomia
diagnostyczno-terapeutyczna



Żadne leczenie uzupełniające nie zastąpi
właściwego leczenia chirurgicznego
obejmującego maksymalną cytoredukcję
zmian nowotworowych (usunięcie narządu
rodnego, sieci większej, makroskopowych
zmian nowotworowych, wymazy i wycinki)



Optymalna cytoredukcja – pozostawienie
zmian <1 cm

Rak jajnika – miejsce

laparotomii



Zabieg

- pierwotny (primary debulking)
- opóźniony (po 2,3 c CHT) (interval

debulking)

- kolejny (secundary debulking):

Sprawdzający skuteczność
pooperacyjnej CHT (second look
operation, SLO)

W przypadku nawrotu

CHT raka jajnika

1. CHT uzupełniająca pierwotny zabieg operacyjny

(przedoperacyjna, pooperacyjna )



Pooperacyjna CHT

Wskazania:

przypadki wczesne

- IA, IB, HR: G2, G3, clear cell, aneuploidalne
- IC, II

przypadki zaawansowane

2. Leczenie choroby przetrwałej po zabiegu

sprawdzającym

3. Leczenie nawrotów raka (po kolejnej laparatomii)

Pooperacyjna CHT

raka jajnika „Złoty

standard”



GOG 111 McGuire 1996



PTX 135 mg/m2/24 godz + CDDP 75

mg/m2 vs PC (75+750 mg)



PFS med. 18 i 13 mies



OS med. 36,9 i 24,8 mies



RR 73% i 60% (p=0,01)



Piccard 2000



PTX 175 mg/m2/3 godz + CDDP vs PC



OS med. 35,6 i 25,8 mies



RR 59% i 45% (p=0,01)

Pooperacyjna CHT raka

jajnika „Złoty standard” :

taksoid + preparat

platyny (TC)

Ogółem: OS o 10 – 12 mies

DFS o 4 – 6 mies.

przy stosowaniu TC w porównaniu

schematem cisplatyna/endoxan (PC)

CHT raka jajnika –

zagadnienia wymagające

dalszych badań



Rola CHT konsolidujacej



Rodzaj taksanu – docetaksel czy
paclitaksel



Który analog platyny - CDDP czy
carboplatyna ?



Liczba cykli 6 ( 8, 3 we wczesnych
przypadkach) ?



Rola dodatku nowych leków:
topotekan gemacytabina

CHT dootrzewnowa w
raku jajnika



Leki wolno wydzielane z jamy otrzewnowej:
CDDP, PTX, topotecan



Zasadność stosowania w zmianach < 1cm



3 badania III fazy wykazały poprawę PFS:

1. SWOG – CTX + CDDP iv vs CTX + CDDP ip
2. GOG – CDDP iv a następnie ip
3. GOG – PTX + CDDP iv lub ip



Wysoka mielotoksyczność (mniejsza

neurotoksyczność)



Zastosowanie CHT i.p. poprawia

wyniki leczenia raka jajnika



Nadal metoda eksperymentalna

Rak jajnika – leczenie

choroby przetrwałej

Brak standardów



Kontynuacja leczenia pierwotnego jeśli
skuteczne



Podanie CHT dootrzewnowej



RT na całą jamę brzuszną



Kandydatki do badań klinicznych
i nowych leków

Nawrót raka jajnika



PFS – przeżycie bez nawrotu od choroby
głównym czynnikiem rokowniczym



75% nawrotów w ciągu ok. 24 mies

Podział



Nawrót < 6 mies – “platynooporny”



Nawrót > 6 mies – “platynowrażliwy”

Nawrót < 6 mies



Brak standardowej CHT



Tzw. leki starszych generacji –

VP16, alkilujące



Tzw. leki nowszych generacji –

gemcytabina, topotecan,

pegylowana liposomalna

doksorubicyna +/- platyna



Leczenie paliatywne



Kandydatki do badań klinicznych

Nawrót > 6 mies



Monoterapia (karboplatyną)



Schematy wielolekowe - TC



Dostępne leki czynne



RR ok. 30%



802 chore, nawrót > 6 i > 12 mies.
CDDP + PTX vs CDDP + inne leki
med. PFS 13 vs 10 mies.
bezwzględny wzrost OS/2 lata 7 % (57 vs 50%) w grupie TC

ACON4/AGO-OVAR Lancet 2003

Nowe leki



Pegylowana doksorubicyna - w otoczce

glikolowej zachowuje aktywność przy

mniejszej toksyczności
- RR 20% (5% CR)
- czas trwania do 6 mies
- efektywna w przypadkach platinum,

paklitaksel – refractory (przypadki

pierwotnie oporne )



Topotecan



Gemcytabina +/- platyna

Rak jajnika – znaczenie

Ca125

Podwyższony w ok. 80% guzów, głównie w

raku surowiczym, koreluje z masą guza



Przydatny:
- w diagnostyce,
- monitorowaniu skuteczności leczenia
- podczas obserwacji chorych po leczeniu



Zalecenia ESMO – wykonywać przy każdej

wizycie kontrolnej: co 3 mies/2 l, co 4 mies/5r,

co 6 mies/5r)



Sam wzrost poziomu markera – wskazaniem

do podjęcia leczenia?

Rak jajnika - rokowanie

Wyniki leczenia niezadowalające
Rokowanie zależy od zaawansowania i

umiejętności lekarza

• Zabieg radykalny : I – 85-100%/5 lat, II-

III – 40-50%, IV – kilka procent

• Po nieradykalnym zabiegu – rokowanie

złe

Podsumowanie – rak

jajnika

I linia leczenia CHT – schemat z prep.

platyny

• II linia leczenia :
• Brak leczenia standardowego
• Brak standardowego leczenia w przypadkach

refractory

• W przypadkach sensitive – PLX +

carboplatyna

Rak sromu

Dotyczy głównie kobiet >60rż
Stany przedrakowe: rogowacenie białe, śródnabłonkowe

zmiany dysplastyczne

Rak płaskonabłonkowy, rzadko raki gruczołowe, czerniak
Często rozpoznawany w znacznym stopniu

zaawansowania, duża zdolność dawania przerzutów do
węzłów pachwinowych

Leczenie – operacyjne o zakresie zależnym od

zaawansowania - miejscowe wycięcie, radykalne
wycięcie sromu z węzłami chłonnymi

Pooperacyjna RT w przypadkach zajętych węzłów

chłonnych, braku radykalności zabiegu

Document Outline