CHEMIOTERAPIA NOWOTWORÓW PRZEWODU POKARMOWEGO

Epidemiologia



2 miejsce u obu płci w strukturze zachorowań

(po 10%)



Około 11000 nowych zachorowań/rok (2000r.)



Wzrost ryzyka > 45 – 50 r.ż.



U 75% stadium wczesne, ale u 50% nawrót w

ciągu 2 lat po pierwotnie radykalnym leczeniu

operacyjnym a u 25% rak wyjściowo

zaawansowany (gł. rozsiew do wątroby)



Przeżycia 5 letnie ok. 20-30% - o połowę

mniej niż w Europie Zach i USA

Czynniki ryzyka



65-85% zachorowań ma charakter

sporadyczny



10% ma charakter rodzinny



3% jest spowodowana mutacją

silnych genów predyspozycji

Czynniki ryzyka



Polipy gruczołowe jelita grubego



Większość raków powstaje z gruczolaków, a

ich wspólną cechą jest dysplazja nabłonka



Ryzyko przemiany gruczolaka do raka

zwiększa się wraz z następującymi cechami

gruczolaka:

•

wielkością > 2 cm

•

typem siedzącym, nieuszypułowanym,

typem kosmkowym

•

stopniem dysplazji



Zaleca się usuwanie wszystkich polipów

stwierdzonych w czasie badania

endoskopowego

Czynniki ryzyka



Czynniki środowiskowe (dietetyczne):



przewaga tłuszczów zwierzęcych



mało błonnika, wapnia



brak aktywności fizycznej



zaparcia



Choroby zapalne jelita grubego: colitis

ulcerosa – ryzyko 20x większe, choroba

Leśniowskiego-Crohna



Uwarunkowania dziedziczne i genetyczne

Uwarunkowania dziedziczne



Zespoły z obecnością gruczolaków



Zespół polipowatości gruczolakowatej

rodzinnej: FAP: 0,5-1%



Dziedziczny rak jelita grubego bez

polipowatości: HNPCC (Lynch): 2%



Zespoły z polipami

hamartomatycznymi: <1%



Zespół Peutz-Jeghersa



Zespół polipowatości młodzieńczej



Zespół Cowdena

Zespół gruczolakowatej

polipowatości rodzinnej

(FAP)



Mnogie (>100) polipy gruczolakowate w jelicie

grubym od wczesnej dorosłości – 10-20 lat



Rozpoznawany w endoskopii



Mutacja genu APC



Średni wiek zachorowania na raka j. grubego –

ok. 40 lat



Inne nowotwory: żołądka, j. cienkiego,

tarczycy,

brodawki Vatera, hepatoblastoma, mięsaki,

guzy mózgu



Nie-nowotworowe: kostniaki żuchwy, guzy

desmoidalne, łagodne guzy nadnerczy

Zespół Lynch - HNPCC



Mutacje w genach naprawy MMR (mismatch

repair genes)



Ryzyko raka j. grubego – 80%



Towarzyszą inne nowotwory: endometrium

(70%), jajnika, żołądka, j. cienkiego, dróg

żółciowych



Cechy szczególne raka j grubego:

zachorowania synchroniczne i metachroniczne,

70% w prawej okrężnicy, mała tendencja do

meta, śr. wiek zachorowania 45 lat

Zespół Lynch - HNPCC



Kryteria Amsterdamskie rozpoznawania

zespołu Lynch:



Zachorowanie na raka j grubego lub nowotwory ze

spektrum Lynch u 3 i więcej osób w 2 kolejnych

pokoleniach



Jedno zachorowanie < 50 rż



Jeden chory jest krewnym I stopnia dla pacjenta



Wykluczenie FAP – weryfikacja histologiczna



Modyfikacja Bethesda:



Nowotwór j grubego < 50 rż lub zachorowanie na

neo ze spektrum Lynch o 10 lat wcześniej niż

typowo

Zespół Peutz`a-Jeghers`a



Mnogie polipy w p. pokarmowym o typie

hamartoma (hamartoma – obok elem.

nabłonkowych zawierają też inne elementy

tkankowe, gł. włókna m gładkich), gł. w jelicie

cienkim



Przebarwienia na bł. śluzowych policzków,

czerwieni wargowej, palców



Często 1szy objaw – wgłobienie j. cienkiego

przed 20 rż., inne: niedrożność, bóle brzucha,

krwawienie



Ryzyko raka podwyższone: j cienkiego, grubego,

trzustki, żołądka, piersi, jajnika, czerniaka

Polipowatość

młodzieńcza



Mnogie polipy hamartomatyczne na całej

długości przewodu pokarmowego

spowodowane wzrostem blaszki właściwej



Występowanie: 1 lub 2 dekada życia



Przeciętny wiek RJG – 34 lata



Choroba Cowdena: mnogie polipy

hamartomatyczne podobne do

młodzieńczych, tłuszczaki, nerwiaki, rak

piersi < 25 roku życia, rak tarczycy, glejaki,

grudkowe zmiany skórne

Rodzinnie występujący

RJG



Ok. 10 -15% chorych na RJG ma

krewnego w I st. z pozytywnym

wywiadem, ale inaczej niż w FAP i

HNPCC



Ryzyko rozwoju raka 2x większe gdy

krewny I st., 3-4x gdy dwóch

krewnych I st.

Umiejscowienie



30-50% - odbytnica



15-20% - esica



14% - jelito ślepe i okrężnica wstępująca



9% - poprzecznica



6% - okrężnica zstępująca



1% - kanał odbytu



5% - mnogie guzy (synchroniczne – w tym

samym czasie, metachroniczne – po latach)



makroskopowo



Polipowaty, owrzodziały, rozlegle naciekający

Histologia



90-95% rak gruczołowy



Gruczołowo - śluzowy



Sygnetowokomórkowy



Drobnokomórkowy



Płaskonabłonkowy



Gruczołowo – płaskonabłonkowy



Niezróżnicowany

Rak jelita grubego -

objawy



Wczesny:



Bez objawów



Pobolewania brzucha



Nadmierne oddawanie gazów



Zaburzenia rytmu wypróżnień



Krwawienie utajone/jawne



Niedokrwistość

Rak jelita grubego -

objawy



Późny – prawa strona:



Niespecyficzne bóle brzucha, obj. zapal wyrostka u

osoby po 65 rż.



Osłabienie, utrata wagi ciała



Niedokrwistość mikrocytarna



Wyczuwalny guz



Późny –lewa strona:



Zmiana rytmu wypróżnień, zaparcia lub biegunka



Kolkowy ból brzucha



Podniedrożność/niedrożność



Stolec z domieszką świeżej krwi

Rak jelita grubego -

objawy



Rak odbytnicy:



Zaburzenia rytmu wypróżnień



Uczucie pełności w odbytnicy



Konieczność wypróżnienia



Krwawienie jawne



Bolesne parcie na stolec



Ból w miednicy małej

Rak jelita grubego -

objawy



Rak odbytu:



Krwawienie (najczęściej klinicznie jawne)



Świąd odbytu, wydzielina

śluzowopodobna, brudzenie bielizny



Ból lub bolesne parcie



Uczucie przeszkody bądź ciała obcego



Nietrzymanie gazów i/lub stolca



Wyczuwalny lub nawet widoczny guz



Powiększenie węzłów chłonnych

pachwinowych

Drogi rozprzestrzeniania



Miejscowe naciekanie



Rak odbytnicy:

w kierunku pęcherza moczowego

i kości krzyżowej



Rak okrężnicy: perforacja żołądka, jelita

cienkiego lub sąsiedniego odcinka jelita grubego

(np. rak esicy wywołuje perforację kątnicy)



Przerzuty drogą limfatyczną



Rozsiew po otrzewnej



Przerzuty drogą krwionośną, głównie przez

naczynia układu wrotnego

Rak jelita grubego –

miejsca przerzutów

Wątroba

38-60%

Węzły chłonne jamy brzusznej

39%

Płuca

38%

Otrzewna

28%

Jajnik

18%

Nadnercza

14%

Opłucna

11%

Kości

10%

Mózg

Czynniki prognostycznie

niekorzystne



Obecność przerzutów w regionalnych węzłach chłonnych i

liczba zmienionych przerzutowo węzłów



Zajęcie naczyń chłonnych/krwionośnych przez komórki raka



Mikro-inwazja raka wzdłuż nerwów



Naciek guza przez całą ścianę jelita lub na tkanki otaczające



Stopień histologicznej złośliwości G3 lub G4



Typ z komórek sygnetowatych lub drobnokomórkowy



Operacja z powodu niedrożności lub perforacji



Podwyższone stężenie CEA przed- i po operacji

Molekularne czynniki

prognostyczne



Delecja 18q – niekorzystny



Niestabilność mikrosatelitarna (MSI) –

korzystna



Inne: wysoka ekspresja syntazy

tymidylanowej, mutacja p53 -

niekorzystne

Rak jelita grubego – ogólne

zasady terapii



Leczeniem zasadniczym jest radykalne

wycięcie jelita z guzem z limfadenektomią

– operacja musi być makroskopowo

doszczętna



Leczenie adiuwantowe jest zawsze

wskazane, jeżeli obecne są niekorzystne

czynniki prognostyczne Leczenie

adiuwantowe należy zastosować nie

później niż po 6-8 tygodniach od operacji

Leczenie uzupełniające



Adjuwantowe



Stosowanie cytostatyków skojarzone z

radykalną radioterapią lub radykalnym

operacyjnym usunięciem guza

pierwotnego, a skierowane przeciwko

domniemanym przerzutom, dla których

istnienia brakuje wykładników w

badaniach diagnostycznych, ale których

późniejsze ujawnienie jest bardzo

prawdopodobne

Leczenie uzupełniające



Neoadjuwantowe



Leczenie uzupełniajace, które poprzedza

leczenie radykalne i ma na celu wczesne

oddziaływanie na mikroprzerzuty



Leczenie indukcyjne



Poprzedza leczenie miejscowe o założeniu

radykalnym, ale jego celem jest przede

wszystkim uzyskanie zmniejszenie masy

guza i ułatwienie przeprowadzenia

leczenia radykalnego (operacji lub

radykalnej rth)

Ogólne zasady terapii



Rodzaj terapii adiuwantowej zależy od lokalizacji

guza



Okrężnica lub odbytnica powyżej załamka

otrzewnej



W adiuwancie tylko CTH



Odbytnica poniżej załamka otrzewnej



RTH przed operacją



w adiuwancie tylko

CTH



Bez RTH przed operacją



w adiuwancie

RTH/CTH



RTH w raku odbytnicy poprawia przeżycie

Rak jelita grubego –

chirurgia



Rodzaje resekcji guza (R – residual

tumor)



R0 – zabieg doszczętny makroskopowo i

mikroskopowo – CEL



R1 – zabieg niedoszczętny mikroskopowo



R2 – zabieg niedoszczętny

makroskopowo (leczenie paliatywne)



Minimum 12 węzłów chłonnych

powinno być zbadanych hist- pat.

Rak jelita grubego –

leczenie adiuwantowe

•

Chemioterapia systemowa (PS



2):

•

Zawsze jeżeli są niekorzystne czynniki

prognostyczne

•

Złoty standard”: dożylne podawanie 5-

fluorouracylu z leukoworyną (5-FU/FA) przez

6 miesięcy

•

Obecnie w raku okrężnicy udowodniono

wyższość nad „złotym standardem” w terapii

adiuwantowej w zakresie dłuższego

przeżycia:

•

Kapecytabiny – doustna pochodna 5-FU

•

Schematu FOLFOX (Oxaliplatyna + 5-FU/FA)

Fluorouracyl



Pochodna fluoropirymidynowa, pro-lek, aktywne

metabolity hamują syntezę DNA, fazowo-specyficzny,

działa w fazie S



Działania niepożądane: zapalenie błon śluzowych,

biegunki, mielosupresja, odczyny skórne



Wąski indeks terapeutyczny: RR u 10-15%



Poprawa indeksu terapeutycznego przez:



Podawanie kwasu folinowego wapnia przed 5Fu:



puli

wewnątrzkom folianów, większe hamowanie DNA –

podwojenie RR



Wydłużone wlewy (22h):



RR ale mediana przeżycia

podobna, lepsza tolerancja



Chronomodulacja: najlepsza tolerancja o 4 rano, więc

wlewy nocne

Rak jelita grubego –

najczęstsze leki



Kapecytabina: doustna pochodna

fluoropirymidynowa, prekursor 5Fu, aktywność

odpowiada aktywności 5Fu we wlewach ciągłych



Irynotekan: pochodna kamptotecyny, hamuje

topoizomerazę I i syntezę DNA



Działania niepożądane: biegunki cholinergiczne

(atropina przed!), neutopenia, zsp. zatorowo-

zakrzepowe



Oksaliplatyna: pochodna platyny III generacji,

hamuje replikację DNA



Działania niepożądane: neurotoksyczność

Kliniczne skale oceny stanu

sprawności (PS-

Performance Status)



Skala WHO = ECOG = Zubroda (i Skala Karnofsky’ego)



brak objawów i normalna aktywność życiowa; pełna

sprawność

(100%)



niewielkie objawy i pacjent ambulatoryjny, i nie ma

przeszkód w zwykłej codziennej aktywności życiowej

(90-80%)



obecne objawy i pacjent spędza w łóżku < 50% dnia, i

czasami wymaga opieki pielęgniarskiej; może zadbać o

większość swoich potrzeb osobistych

(70-60%)



obecne znaczne objawy i pacjent spędza w łóżku > 50% dnia,

i wymaga opieki pielęgniarskiej; niepełnosprawny

(50-40%)



obecne znaczne objawy i pacjent leżący cały czas w łóżku; w

znaczącym stopniu niepełnosprawny i może wymagać szybkiej

hospitalizacji

(30-10%)



Śmierć

(0)

CRC – choroba rozsiana



Chemioterapia systemowa jest podstawą

terapii (PS



2 wg WHO)



Na podstawie badań III fazy za standard

w leczeniu I rzutu można uznać

stosowanie schematów trójlekowych:



Irinotekan

+ 5-FU/FA (np. FOLFIRI) lub



Oxaliplatyna

+ 5-FU/FA (np. FOLFOX)



Miejscowo zaawansowany i nieresekcyjny

guz odbytnicy – wskazanie do RTH/CTH

CRC – choroba rozsiana



U chorych z przerzutami ważne by

rozważyć leczenie chirurgiczne



U chorych z przerzutami do wątroby

podanie neoadjuwantowej

chemioterapii zwiększa o 30% liczbę

resekcji

Terapia celowana



Cetuksymab – Erbitux: przeciwciało

skierowane przeciw miejscu wiązania ligandu

w receptorze EGF (naskórkowego czynnika

wzrostu)



Zarejestrowany do leczenia raka j. grubego z

przerzutami w skojarzeniu z irinotekanem u

pacjentów ze stwierdzoną ekspresją EGFR, u

których doszło do niepowodzenoia

chemioterapii z zastosowaniem irinotekanu

(ASCO 2005 cetuksymab + IRI w 3 lub 4

rzucie leczenia



czasu całkowitego przeżycia)

Terapia celowana



Bevacizumab – Avastin: blokuje VEGF zanim

ten zwiąże się z receptorem



VEGF: czynnik wzrostu śródbłonków

naczyniowych, najsilniejszy czynnik

pobudzajacy angiogenezę



Bevacizumab jest dopuszczony do stosowania

w leczeniu pierwszego rzutu uogólnionego

raka jelita grubego z przerzutami w

skojarzeniu z chemioterapią opartą na

stosowaniu 5Fu (



przeżycia o 30%)

Terapia celowana



Badania kliniczne:



Skojarzone leczenie cetuksymabem

z oksaliplatyną i kapecytabiną



Cetuksymab z IRI i 5Fu w 1szej linii

leczenia



Skojarzone leczenie cetuksymabem i

bevacizumabem + chtp (badanie

BOND II)

Badania kontrolne po

zakończeniu leczenia



Badanie lekarskie i CEA co 3 mies

przez 2 lata, potem co 6 miesięcy



Kolonoskopia co 3 lata



Sigmoidoskopia co 6 mies w raku

odbytnicy



USG/CT j. brzusznej co 6 miesięcy



Rtg kl. piersiowej co rok

Rak jelita grubego –

chemoprewencja



Zapobieganie: polipektomia



Zatrzymanie transformacji

nowotworowej przy użyciu leków: ASA,

NLPZ, kw. foliowy, Ca





ekspresja COX-2 w gruczolakach i raku

j. grubego,



stężenia Pg w ścianie j.

grubego



ASA i inne NLPZ:



ryzyka raka j grubego

o ok. 50%,



częstości gruczolaków

Rak jelita grubego –badania

przesiewowe



Test na krew utajoną w stolcu



Badanie per rectum



Badanie endoskopowe jelita grubego



Radiologiczne badanie kontrastowe

jelita grubego (wlew doodbytniczy)

Rak jelita grubego –

badania przesiewowe



Grupa zwykłego ryzyka zachorowania na raka

jelita grubego:



Chorzy > 50 rż



Bez indywidualnego i/lub rodzinnego wywiadu w

kierunku gruczolaka, raka



Bez wywiadu w kierunku choroby zapalnej



Profilaktyka:



Badania przesiewowe po 50 rż



Badanie na krew utajoną w stolcu 1x w roku



Badanie endoskopowe: sigmoidoskopia co 5 lat

lub kolonoskopia co 10 lat lub



Wlew metodą podwójnego kontrastu co 10 lat

Rak jelita grubego

Przebycie jednego z następujących



gruczołowy



olon

oskopia

lata po wykryciu polipa, jeżeli

prawidłowa to następne badania co 5 lat



Przewlekłe zapalne choroby jelit



olonos

1–2

lata

•

ent

ów

pancolitis

– począwszy od

roku

od wykrycia choroby zapalnej

•

U pacjentów ze zmianami tylko po lewej stronie

– począwszy od 15 roku od wykrycia choroby

zapalnej

Zespół gruczolakowatej

polipowatości rodzinnej

(FAP)



Badania profilaktyczne gdy mutacja

APC:



0-7 rż. – bad fizykalne, USG j brzusznej, AFP

(hepatoblastoma)



Od 15 rż. – kolonoskopia co roku

•

Jeśli w j. grubym dużo gruczolaków: kolektomia

•

Badanie górnego odc. p. pokarmowego –

brodawki Vatera (gastroskopia co 1-3 lata od 25

rż).

•

Inhibitory COX-2 (hamowanie powst. polipów w

zachowanym fragm. jelita)

Zespół Lynch - HNPCC



Postępowanie u nosicieli mutacji:



Kolonoskopia co 2 lata od 25 rż.



Kobiety: USG tv + Ca 125 + cytologia

co 1-2 lata od 30-35 rż



Gastroskopia co 1-2 lata od 30-35 rż



Wykonanie kolonoskopii co 3 lata z

polipektomią zmniejszyło o 50% ryzyko

raka jelita grubego

Rak żołądka – zasady

leczenia



Leczenie operacyjne: standard postępowania

w I, II, III

•

Leczenie operacyjne może być uznane za

jedyny zabieg radykalny w < pT3 i pN0

(wymagane pobranie w czasie operacji



15 węzłów

chłonnych)

•

W pozostałych (ale M0) stopniach klinicznego

zaawansowania operacja powinna być

skojarzona z terapią okołooperacyjną:

neoadiuwantową/indukcyjną lub adiuwantową

→ brak standardu

Leczenie adjuwantowe

•

CHT adiuwantowa (aczkolwiek powszechnie

stosowana) nie może być uznana za

postępowanie standardowe na podstawie

wyników dotychczas przeprowadzonych badań;

może nowe leki (?)

•

CTH/RTH może stać się standardem w leczeniu

adiuwantowym po gastrektomii R0, jeżeli

potwierdzą się w innych badaniach wyniki

uzyskane w badaniu GCI 0116 (korzyści w sensie

3-letniego wydłużenia DFS – 48%

31% i OS –

50%

41% u pacjentów w stadiach IB – IV-M0)

Leczenie adjuwantowe



Wskazania do uzupełniającej

radiochemioterapii u chorych po

radykalnej operacji żołądka:



Naciek całej grubości ściany żołądka

(pT3, pT4)



N+



Zatory w naczyniach



Naciekanie pni nerwowych, tkanki

tłuszczowej

Leczenie uzupełniające

•

CTH neoadiuwantowa/indukcyjna i

CTH/RTH neoadiuwantowa są

przedmiotem szeregu

prospektywnych badań klinicznych u

chorych z T3/T4 lub N1-N3



Leki:



5FU wlewy ciągłe



Duże dawki LV, 5FU, MTX

Rak żołądka –leczenie

choroby rozsianej

•

CTH paliatywna podstawową metodą terapii

choroby rozsianej – udowodnione wydłużenie

przeżycia

•

Zalecane schematy chemioterapii w leczeniu paliatywnym

•

PELF (Cis-Platin, Epirubicin, Leucovorin, 5-FU)

•

ECF (Epirubicin, Cis-Platin, 5-FU)

•

DCF (Docetaxel, Cis-Platin, 5-FU): RR 65%, śr

przeżycie 10 mies.

•

II rzut: irinotekan lub oxaliplatyna + 5FU

•

Preferencja paliatywnej resekcji nad zespoleniami

omijającymi

•

RTH paliatywna – bardzo ograniczone zastosowanie, ew.

w przerzutach do kości i czasami w hamowaniu krwawień

z żołądka

Nowotwory podścieliskowe żołądka

(GIST – gastrointestinal stromal

tumors)



Wywodzą się z mezenchymalnych komórek

rozrusznikowych nerwów zwojowych –

komórek Cajala



Ich rozwój wynika z mutacji genu c-KIT

(4q12)



Następstwem mutacji c-KIT jest

naddekspresja receptorowego białka CD117,

wykazującego aktywność kinazy tyrozynowej

(KT)



60-70% GIST występuje w ścianie żołądka, 20-

30% jelita cienkiego, < 10% przełyku i jelita

grubego, sporadycznie w sieci lub krezce

Nowotwory podścieliskowe żołądka

(GIST – gastrointestinal stromal

tumors)



Objawy



Zwykle przypadkowo wykrywane, bezobjawowe lub

niespecyficzne objawy



Przy naciekaniu śluzówki lub surowicówki pp objawy

krwawienia, perforacji, niedrożności



Wyczuwalny guz, przerzuty do otrzewnej, wątroby,

rzadziej płuc i kości



Leczenie



Operacja (jeżeli nie ma przeciwwskazań)



50-60%

przeżyć 5-letnich



W chorobie rozsianej, nawrocie po operacji o wątpliwej

resekcyjności, przy przeciwwskazaniach do operacji



IMATINIB (Glivec, Gleevec) – bloker KT, 400-800 mg/d,

kontynuować do czasu wystąpienia progresji



> 80%

odpowiedzi klinicznych w ciągu 12 miesięcy

Epidemiologia raka

trzustki



3% wszystkich npl - około 3000 rocznie;



7/100 000 u mężczyzn, 4/100 000 u kobiet;



5. zabójca wśród npl;



Rak trzustki jest rozpoznawany zwykle w

zaawansowanym stadium nowotworu (T3-

4/N1 lub M1) co zasadniczo wpływa na

skuteczność leczenia:

•

resekcyjność w 10-15% przypadków

•

średnie całkowite przeżycie od momentu

rozpoznania = 3-6 miesięcy

•

12-miesięczne przeżycie = ~10%

•

pięcioletnie przeżycie = 0.5-3%

Leczenie – zasady ogólne

•

Decyzja terapeutyczna zależy od

zakwalifikowania chorego do jednej z 3

grup:

•

Z rakiem pierwotnie resekcyjnym (stopnie 0, I,

II) – mediana przeżycia 13-20 mies.

•

Z rakiem pierwotnie nieresekcyjnym, ale bez

przerzutów odległych (stopień III -

nie nacieka

pnia trzewnego ani tętnicy krezkowej górnej) –

10 mies

•

Z rakiem pierwotnie rozsianym (stopień IV) – 3-

6 mies.

Rak pierwotnie

resekcyjny



Resekcja R0

(pankreatoduodenektomia,

pankreatektomia dystalna lub

całkowite usunięcie trzustki)

wraz z regionalnymi w.

chłonnymi pierwszą metodą

terapii w stadiach w guzach T1

T2 i N0.

pT1-2 pN0

Ustalony stopień patologicznego zaawansowania raka trzustki wg

TNM

pN1 lub

*R1

pT3-4 pN0

Skojarzone leczenie po operacji

Bez leczenia

pooperacyjne

^CTH lub CTH/t-

RTH

T4N1M0)

Guz trzustki nieresekcyjny z p/wskazaniem do leczenia

miejscowego lub rozsiany

CTH

Paliatywne leczenie systemowe nieoperacyjnego raka trzustki

Zalecane leczenie systemowe:



GCB – 1000 mg/m

/d w dniach 1, 8, 15, co 28 dni; maksymalnie do 6

kursów

CTH

Document Outline