Choroby metaboliczne

Choroby

metaboliczne

wrodzone

Rok akademicki 2008/2009 K.Pawelec

Choroby metaboliczne

wrodzone

Wszystkie choroby genetyczne w

których uchwytne odchylenia

biochemiczne są wynikiem mutacji

monogenowej.

Mutacja prowadzi do zmian w

produkcji białka (enzymu, nośnika)

którego brak lub zmiana aktywności

prowadzi do upośledzenia danej

reakcji czy procesu metabolicznego

Objawy kliniczne występujące

w genetycznych chorobach

metabolicznych

Uszkodzenie czynności wątroby: żółtaczka,

zburzenia krzepnięcia

Hepatomegalia i hepatosplenomegalia

Wymioty

Zaćma, zwichnięcie soczewki

Zmętnienie rogówki

Zwyrodnienie barwnikowe siatkówki

„

Wiśniowa „ plamka na dnie oka

Dysmorfia twarzy

Objawy kliniczne występujące

w genetycznych chorobach

metabolicznych

Anomalie układu kostnego

Zespół Fanconiego-De Toniego-Debrego

Kardiomiopatia

Kamica nerkowa

Niedokrwistość

Zespół Rey’a

Wyprysk skórny

Zespoły wad wrodzonych

Epizody intoksykacji

Objawy kliniczne występujące

w genetycznych chorobach

metabolicznych

Opóźnienie rozwoju umysłowego

Drgawki

Wiotkość

Makrocefalia

Postępujące zmiany demielinizacyjne

Postępujące uszkodzenie OUN

Neuropatia obwodowa

Objawy biochemiczne

stwierdzane w genetycznych

chorobach metabolicznych

Hipoglikemia

Kwasica metaboliczna

Hiperamonemia

Acydemia mleczanowa

Hiperurikemia

Objawy biochemiczne

stwierdzane w genetycznych

chorobach metabolicznych

Zaburzenia krzepnięcia i

hiperbilirubinemia

Wzrost kinazy kreatyniny

Substancje redukujące w moczu

Ketonuria

Neutropenia

Badania wykonywane w celu

rozpoznania chorób

metabolicznych

Pełna morfologia

Mocznik

Elektrolity

Luka anionowa

Gazometria krwi

Glukoza

Mleczany

Wskaźniki biochemiczne czynności wątroby

substancje redukujące w moczu

Ciała ketonowe w moczu

Mleczany w płynie m-r

Nieprawidłowy zapach moczu i

ciała w chorobach metabolicznych

Mysi

fenyloketonuria

(kwas fenylooctowy)

Syropu klonowego

choroba syropu

klonowego(MSUD)

Kapusty, zjełczałego masła

tyrozynemia typ I

Spoconych stóp

acydemia izowalerianowa

Kwaśny

acydemia metylomalonowa

Kociego moczu

3-metylokrotonyloglicynuria

Siarkowy

cystynuria

Rybi

trimetyloaminuria,

dimetyloglicynuria

Nieprawidłowy kolor moczu

w chorobach metabolicznych

Czarnobrązowy

alkaptonuria

Czerwonobrązowy

mioglobinuria,

hemoglobinuria

Czerwony

porfirie

Pomarańczowy

zespół Lescha-Nyhana

(moczany)

Diagnostyka wrodzonych

chorób metabolicznych

Nadmiar metabolitu będącego substratem

zablokowanej reakcji biochemicznej (fenyloalanina w

fenyloketonurii)

Patologiczne metabolity w wyniku reakcji

alternatywnych (kwas fenylopropionowy w

fenyloketonurii)

Brak produktu zablokowanej reakcji (tyrozyny w

fenyloketonurii)

Oznaczenie aktywności enzymatycznej lub wykazanie

nieobecności białka

Wykazanie mutacji genowej

Diagnostyka wrodzonych

chorób metabolicznych

Testy przesiewowe

Phenistix (fenyloketonuria) substancje redukujące w

moczu

Test Meyera (cystynuria i homocystynuria)

Chromatografie AA metodą jakościową i półilościową w

surowicy o moczu (aminoacydemie i aminoacydurie)

Chromatografia monocukrów w moczu (fruktozemia,

galaktozemia)

Oligosacharydy w moczu (choroba Pompego)

Mukopolisacharydy (mukopolisacharydozy)

Diagnostyka wrodzonych

chorób metabolicznych

Testy wysokospecjalistyczne

Ilościowe oznaczanie AA w surowicy i moczu

metodą chromatografii (fenyloketonuria) -

substancje redukujące w moczu

Badanie profilu kwasów organicznych w moczu

metodą chromatografii gazowej ( kwasice

organiczne)

Aktywność enzymów w erytrocytach (galaktozemia)

Aktywność enzymów w leukocytach ( choroby

liposomalne)

Diagnostyka wrodzonych

chorób metabolicznych

Testy wysokospecjalistyczne

Aktywność enzymów w limfocytach ( zaburzenia



oksydacji kwasów tłuszczowych)

Aktywność enzymów w tkankach ( fenyloketonuria)

Testy obciążeniowe

Badanie mutacji genowej

Badanie rodzinne w kierunku heterozygoty

Leczenie i zapobieganie

wrodzonym chorobom

metabolicznym

Eliminacja substratu z pokarmów poprzez stosowanie

odpowiedniej diety

Substytucyjne podanie produktu reakcji

Próby uzupełnienia brakującego enzymu

Przeszczep

Testy skriningowe (nie mogą dawać wyników fałszywie

ujemnych) w Polsce fenyloketonuria i niedoczynność

tarczycy w okresie noworodkowym ( 5 doba)

Poradnictwo genetyczne

Choroby metaboliczne

Zaburzenia przemiany

węglowodanów

Zaburzenia metabolizmu

aminokwasów

Acydemie organiczne

Hiperamonemie wrodzone

Zaburzenia beta-oksydacji kwasów

tłuszczowych

Choroby metaboliczne

Hiperlipidemie

Choroby mitochondrialne

Choroby liposomalne

Choroby peroksymalne

Zaburzenia przemiany

węglowodanów

Galakotozemia klasyczna

Dziedziczna nietolerancja fruktozy

Glikogenozy

Galaktoza

Galaktozemia klasyczna

Mutacja genu urydylilotransferazy galaktozo-

1-fosforanu ( 70% mutacja zmienia sens

odczytu Q188R)

Po karmieniu mlekiem ( matki lub krowim)

wymioty biegunka, hepatosplenomegalia,

żółtaczka, kwasica, zaburzenia krzepnięcia,

hipoglikemia, cukromocz, pogorszenie

stanu ogólnego, uszkodzenie OUN i

kanalika proksymalnego, zaćma.

Galaktozemia klasyczna

Badanie przesiewowe przy urodzeniu

w suchej kropli – ilościowe oznaczenie

aktywności enzymu: urydylilotransferazy

galaktozo-1-fosforanu ( w erytrocytach,

fibroblastach) gdy transfuzja krwi badanie

dopiero po 3 miesiącach na diecie

eliminacyjnej

Podwyższony poziom galaktozy w moczu i krwi

(gdy podawana laktoza), hipoglikemia, kwasica

mleczanowa, podwyższony poziom

transaminaz, zaburzenia krzepnięcia, dodatni

test w moczu na substancje redukujące.

Galaktozemia klasyczna

Dieta – wyłączenie laktozy na całe życie

Preparaty mlekozastępcze : sojowe,

hydrolizaty kazeiny

Po diecie znaczna poprawa stanu ogólnego

i ustąpienie objawów

Mimo diety odległe następstwa: niedobory

wzrostu, zaburzenia rozwoju intelektualnego

i mowy, niewydolność hormonalna jajników

Fruktoza

Dziedziczna nietolerancja fruktozy (HFI-

hereditary fructose intolerance) mutacja

genu aldolazy B- fruktozo-1-fosforanu, gen

zlokalizowany na chromosomie 9q13-32,

najczęstsze mutacje (A149P-67% alleli i

AQ174D 16% alleli)

Objawy podobne do galaktozemii,

pojawiają się dopiero po podaniu soków,

owoców, sacharozy i miodu, rzadko przed

3 mż

Dziedziczna nietolerancja

fruktozy (HFI)

Wymioty, zahamowanie rozwoju

psychoruchowego i fizycznego,

uszkodzenie nerek i wątroby

Hipoglikemia, kwasica, ostre lub przewlekłe

objawy intoksykacji, uszkodzenie kanalika

proksymalnego z objawami zespołu

Fanconiego-De Toniego-Debrrego, w

moczu substancje redukujące ( fruktoza)

często rozpoznawane zakażenie z

bakteriemią

Dziedziczna nietolerancja

fruktozy (HFI)

Oznaczenie aktywności enzymu w

wątrobie lub ostrożne wykonanie testu

obciążenia fruktozą (objawowa

hipoglikemia i kwasica mleczanowa)

Dieta eliminacyjna bez fruktozy. U

pacjentów występuje awersja do słodkich

pokarmów, owoców , jarzyn.

Pacjenci z HFI nie mają próchnicy zębów.

Glikogen

Glikogenoza typu I

Glikogenozy typu III i VI (IX)

Inne glikogenozy

Glikogenoza typu I

Deficyt glukozo-6-fosfatazy (GSC Ia - glicogen

storage disease, von Gierke)

Glikogenoza typu Ib- brak swoistej traslokazy i

glukoza-6-fosforan nie przedostaje się do

mikrosomów markerem tego typu jest

neutropenia z ropniami przewodu

pokarmowego i martwiejące zapalenie jelita.

Patomechamizm spowodowany hipoglikemią

(niski poziom insuliny, zwiększenie poziomu

glukagonu, kortyzolu, insuliny, hormonu

wzrostu)

Glikogenoza typu I

Objawy: bóle brzucha ( powiększenie wątroby i

nerek), zahamowanie wzrostu, przyrost masy

ciała, policzki „jak u lalki”, hipoglikemia po 1-2

godz od posiłku, kwasica metaboliczna,

hiperlipoproteoinemia, hiperurikemia, ketonuria

Rozpoznanie: glukagon podany dożylnie

(0,03mg/kg) brak wzrostu glukozy -płaska

krzywa cukrowa, obciążenie glukozą - krzywa

cukrzycowa, badanie aktywności glukozo-6-

fosfatazy w bioptacie wątroby typ Ia,

translokazy w typie Ib ( świeża tkanka)

Glikogenoza typu I

Leczenie: utrzymanie normoglikemii (60-

120mg%) - częste karmienie, roztwór

glukozy iv, starsze dzieci -dodawanie do

posiłków skrobi kukurydzianej

Przeszczep wątroby

Rokowanie 1/3 niemowląt i małych dzieci

ginie z powodu hipoglikemii i zakażeń ( typ

Ib)

Zaburzenia metabolizmu

aminokwasów

Fenyloketonuria

Tyrozynemia typu I

Albinizm

Klasyczna homocystynuria

Choroba syropu klonowego

Fenyloalanina

Fenyloketonuria ((PKU)brak

aktywności hydrolazy fenyloalaniny

( brak przejścia w tyrozynę)

Pierwsze objawy w 3 mż -

zahamowany rozwój psychoruchowy,

wymioty, wysypki skórne, jaśniejsza

karnacja skóry, drgawki

nadpobudliwość, hipotonia mięśniowa,

małogłowie „mysi zapach„

Fenyloalanina

Podwyższony poziom fenyloalaniny w

surowicy ( <20mg%) i w moczu łącznie z

kwasem fenylopropionowym (z chlorkiem

żelaza - zielony kolor moczu )

Gen zlokalizowany na chromosomie 12

częstość występowania 1:7500-8000

Test przesiewowy Guthriego(do 1997) - inhibicja

bakterii ( fenyloalanina pobudza bakterie do

wzrostu) od 1997 test ilościowy kolorymetryczny

firmy IBL wszystkie noworodki krew na bibułę

Fenyloalanina

Potwierdzenie rozpoznania po (+) teście

przesiewowym w specjalnych ośrodkach do 2

mż

Leczenie : dieta eliminacyjna najpóźniej od 3mż,

mieszanki mlekozastępcze bez zmniejszenia

podaży białka(Nofelan, Nofemix, Lofenale)

Poziom fenyloalaniny w czasie diety 3-7mg% w

surowicy , dieta przez całe życie.

Gdy za mało AA: zahamowanie wzrostu,

niedokrwistości biegunki, zgon.

Fenyloalanina

Matka z fenyloketurią w ciąży poziom AA <10mg%,

częste poronienia

Fenyloketonuria matczyna : opóźnienie umysłowe,

małogłowie, i/lub wrodzona wada serca

Inne postaci fenyloketonurii: złośliwa

hiperfenyloalaninemia - deficyt tetrahyrobiopteryny

(BH4)- objawy nie odróżnienia od PKU ale nie

ustępują po klasycznej diecie ( oznaczenie

neopteryny i biopteryny w moczu, test obciążeniowy

BH4, )

Rokowanie ostrożne mimo wczesnego rozpoznania i

wprowadzenia leczenia substytucyjnego

neurotrasmiteramii

Fenyloalanina

Hiperfenylolaninemia łagodna - częściowe

obniżenie aktywności hydroksylazay

fenyloalaniny

Podwyższenie poziomu fenyloalaniny <20mg%

Zwykle nie wymaga ścisłej diety

Może prowadzić do fenyloketonurii matczynej

Hiperfenyloalaninemia przejściowa - okresowe

zwiększenie stężenia fenyloalaniny w surowicy

i moczu noworodka- opóźnienie dojrzałości

enzymatycznej

Tyrozynemia

Tyrozynemia typu I

deficyt hydrolazy fumaroacetioctanu, gromadzi

się bursztynyloaceton- bezpośrednio uszkadza

narządy ( wątroba, nerki)

Ostra tyrozynemia pierwsze m-ce życia, szybki

zgon, uszkodzenie wątroby( żółtaczka

wodobrzusze, zaburzenia krzepnięcia,

hipoglikemia), uszkodzenie kanalika nerkowego,

(białkomocz, hiperfosfaturia, glikozuria,

aminoacyduria- z. F-De T-D)

Tyrozynemia typu I

Postać przewlekła ciężka krzywica witamio-D zależna,

przewlekła neuropatia obwodowa, ( obraz podobny do

porfirii)

W 30% przypadków rozrost nowotworowy w wątrobie

carcinoma hepatocellulare

Rozpoznanie podwyższony poziom w surowicy i

moczu tyrozyny, w moczu kwas para-

hydroksyfenylopirogronowy (PHPP i jego pochodne)

Podstawa rozpoznania wykrycie bursztynylooctanu w

surowicy i moczu - GC-MS- (gas chromatography-

mass spectrometry)

Tyrozynemia typu I

Leczenie podawanie inhibitora oksydazy PHPP -

preparat NTBC , który zapobiega gromadzeniu się

bursztynyloacetonu w wątrobie i nerkach, preparat

nasila hipertyrozynemię i musi być stosowany z

ograniczeniem spożycia tyrozyny i fenyloalaniny

W czasie leczenia może dochodzić do powikłań

skórno-ocznych (odkładanie kryształków tyrozyny w

tkankach)

monitorowanie poziomu AA w surowicy ,, okresowo

alfa-fetoproteinę w surowicy (co 3-4m-ce) USG

brzucha , TK, ewentualnie przeszczep wątroby

Metionina

Klasyczna homocystynuria - brak

aktywności enzymu syntetyzującego

cystationinę z homocysteiny i seryny.

Upośledzenie dojrzewania kolagenu-

zburzenia układu kostnego z

osteoporozą, zwichnięcie soczewek,

zakrzepy w naczyniach, w niektórych

postaciach choroby skuteczne jest

leczenie vit B6

Klasyczna homocystynuria

Pacjenci mają jasną karnację, delikatną skórę, są

szczupli, spłaszczenie kręgów, koślawość kolan,

zniekształcenie klatki piersiowej, chód kaczkowaty,

rozwój umysłowy niekiedy upośledzony

Rozpoznanie: test Meyera z cyjanonitroprusydkiem-

czerwone zabarwienie na obecność aminkwasów

siarkowych, zwiększone stężenie homocysteiny i

metioniny, a zmniejszone cystyny w surowicy i moczu

Ostateczne rozpoznanie deficyt aktywności syntetazy

cystationiny w wątrobie lub fibroblastach skóry.

Należy ocenić witaminozależność podejmując próbę

leczenia Vit B6

Leucyna, izoleucyna, walina

Choroba syropu klonowego

(MSUD- maple syrup urine disease)

Zaburzenia dekarboksylacji

ketokwasów pochodzących z

dezaminacji leucyny, izoleucyny i

waliny powoduje to ciężki zespół u

noworodka - intoksykacji - zgon lub

ciężkie upośledzenie rozwoju

psychoruchowego

Choroba syropu klonowego

W klasycznej postaci MSUD noworodek zdrowy

w 1 tyg ż pogorszenie stanu og (wiotkość,

drżenia, senność, śpiączka), hipoglikemia,

ketony w moczu, kwasica metaboliczna, zgon

we wczesnym niemowlęctwie

Postać przerywana MSDU w różnym wieku :

utrata przytomności, drgawki, ataksja, infekcje

w stanach zwiększonego katabolizmu

Wariant MSDU zależny od wit B1 -zmniejszona

aktywność dekarboksylazy rozgałęzionych

ketokwasów do wiązania konenzymu tej reakcji

Choroba syropu klonowego

Rozpoznanie - podwyższony poziom

leucyny , waliny i izoleucyny i zwiększone

wydalanie AA w moczu metodą GC-MS i testy

enzymatyczne w w leukocytach, mocz -

zapach karmelu

zawsze sprawdzić w MSDU czy objawy

ustępują po vit B1

Dieta eliminacyjna i zbilansowana

W pierwszym okresie dializy ,

Gdy leczenie późno uszkodzenie OUN

Choroby lizosomalne

U podstaw tych chorób leży w odkładaniu

nadmiaru wielkocząsteczkowych związków

w lizosomach z powodu braku aktywności

jednego z enzymów, dziedziczenie

autosomalne recesywne

Postępujące uszkodzenie komórek

poprzez powiększone lizosomy,

spichrzanie obejmuje : układ nerwowy,

kostny, narządy miąższowe, rogówkę

tkankę podskórną,

Choroby lizosomalne

W zależności od rodzaju spichrzanej

substancji wyróżnia się:

Mukopolisacharydozy,

Sfingolipidozy,

Gangliozydozy,

Sulfatydozy,

Sialidozy,

Spichrzanie glikoprotein

Choroby lizosomalne

Lipidoza - choroba Gauchera

Deficyt beta-glukozydazy glukozyloceramidu,

postać bez objawów neurologicznych -typ 1

dorosłych przebieg przewlekły,

hepatosplenomegalia, hipersplenizm,

niedokrwistość, żółtaczka, osteoporoza)

postać neuropatyczna typ 2- niemowlęcy (objawy

w pierwszych miesiącach życia, szybki zgon,

narastające uszkodzenie OUN, wyniszczenie)

postać neuropatyczna typ 3-młodzieńczy powolny

przebieg

Choroby lizosomalne

Lipidoza - choroba Gauchera

Leczenie sztucznie zmodyfikowany

enzym ludzkiej beta glukozydazy

(ceradaza) skuteczny w postaciach bez

objawów neurologicznych , nie przenika

do płynu m-r

Pierwsza choroba lizosomalna z

leczeniem przyczynowym.

Hiperlipidemie

Zwiększone stężenie lipoprotein w

surowicy- przedwczesna miażdżyca

naczyń, zawał, zatory, udary mózgu,

dziedzicznei monogenowe,

dominujące

Przykłady

Rodzinna hipercholesterolemia

Deficyt lipazy lipoproteinowej

Rodzinna

hipercholesterolemia

Upośledzenie wiązania receptorowego lipoprotein LDL

Częstość występowania heterozygot 1:500

Objawy kliniczne w dzieciństwie tylko u homozyt (1:1mln)-

żółtaki skóry, ścięgien, choroba wieńcowa, nadciśnienie,

zgon przed 20 rż

Heterozygoty nie mają objawów klinicznych w dzieciństwie

rozpoznanie na podstawie >220mg% cholesterol u dziecko i

jednego z rodziców, u homozyt >600mg%

Ostateczne rozpoznanie -zmniejszone powinowactwo

receptorów LDL w hodowli fibroblastów skóry lub badanie

DNA w kierunku mutacji genu receptora

Deficyt lipazy lipoproteinowej

Rodzinna

hipercholesterolemia

Ostateczne rozpoznanie -zmniejszone

powinowactwo receptorów LDL w hodowli

fibroblastów skóry lub badanie DNA w kierunku

mutacji genu receptora,

Diagnostyka prenatalna - płyn owodniowy

Leczenie utrzymanie wartości cholesterolu poniżej

220mg% ( ograniczenie spożywania tłuszczów-15-

20g/dobę, cholestyramina 0,6g/kg/dobę), u

homozygot - inhibitory reduktazy kwasu

hydroksymetyloglutarowego (HMGA) -wastatyna,

kwas nikotynowy, selektywna plazmafereza,

przeszczep wątroby

Choroby peroksymalne

U podstaw tych chorób leży

nieprawidłowa biosynteza

komórkowych organelii zawierajacych

katalazę tzw: peroksysomów lub brak

poszczególnych enzymów tych

organelli : enzymów peroksymalnych

( uczestniczą w beta -oksydacji

kwasów tłuszczowych o bardzo

długich łańcuchach -VLCFA)

Zespół Zellwegera

Zespół mózgowo-wątrobowo-nerkowy

Ujawnia się przy urodzeniu

Wysokie czoło, duże ciemię, niedorozwój łuków

brwiowych, zmarszczka nakątna, hipotonia

mięśni, drgawki , upośledzony rozwój

psychoruchowy, hepatomegalia zaburzenie

gospodarki żelazem, zwyrodnienie barwnikowe

siatkówki- zgon w 1 rż

Zwiększone stężenie kwasów

tłuszczowych o długim łańcuchu(VCFA)

brak peroksysomów ( biopsja wątroby)

Choroba Lescha-Nyhana

Deficyt fosforybozylotransferazy

hipoksantynoguaninowej (HGPRT) enzymu

uczestniczącego w metaboliźmie puryn

cecha recesywna sprzężona z chromosomem X

u chłopców w 3-4mż opóźnienie rozwoju psych-

ruchowego, mocz pomarańczowy, kamica

nerkowa, ubytki tkanek

Podwyższony poziom kwasu moczowego ,

aktywność HGPRT w krwinkach czerwonych

Choroba Wilsona

Zwyrodnienie wątrobowo- soczewkowe

Dziedziczenie autosomalne recesywne

Upośledzone wiązanie miedzi w surowicy, obniżenie

poziomu ceruloplazminy (poniżej 20mg%), odkładanie

miedzi w tkankach i zwiększone wydalanie.

Postępujące uszkodzenie wątroby, drżenia, dysartia,

ruchy choreoatetotyczne (po 10 rż)

Pierścień Kaysera-Feischera

Penicylamina – usuwa nadmiar miedzi i zapobiega

gromadzeniu,

Sole miedzi doustne w celu zmniejszenia wchłaniania

jelitowego

Mukowiscydoza

Torbielowate zwłóknienie trzustki

(cystis fibrosis)

Dziedziczenie autosomalne recesywne

Gen mukowiscydozy kodujący białko

CFTR (budowa kanału chlorowego)-

ramię długie chromosomu 7

Patogeneza- lepkość śluzu, zaburzenie

transportu chloru

Mukowiscydoza

Zmiany niedodmowo- rozedmowe i zapalne

płuc,

Zmiany torbielowate trzustki z upośledzeniem

wydzielania enzymów trawiennych i

przewlekłymi zaburzeniami wchłaniania

Zespół zagęszczonej żółci i zwłóknienie

wątroby,

Zwiększona zawartość chlorków w pocie,

Postać: płuca, brzuszna i mieszana

Mukowiscydoza

Test potowy – zwiększona zawartość

chlorków pocie,

Identyfikacja mutacji genu CFTR- biologia

molekularna,

Korelacja genotypu z postacią kliniczną

Antybiotykoterapia, fizykoterapia,

uzupełnianie enzymów trzustkowych,

płyny, amilorid (transport sodu)

Lokalna terapia genowa

Document Outline