Choroby nowotworowe

Podstawowe działy diagnostyki
biochemicznej

• Charakterystyka agresywności, rozległości

procesu chorobowego.

- poszukiwanie substancji, których stężenie w płynach

ustrojowych pozostaje w jak najbliższej relacji do ich

poziomu w komórkach zmienionych - w zakresie

namnażania i/lub funkcji - pod wpływem działaniem

czynnika chorobotwórczego

czynnika chorobotwórczego.

• Charakterystyka reakcji organizmu na chorobę.

- poszukiwanie i selekcja wskaźników biochemicznych

najbardziej precyzyjnie opisujących zmiany w

organizmie gospodarza do jakich dochodzi w

odpowiedzi na czynnik chorobotwórczy.

Nowotwór

• zdolność syntezowania de novo substancji nie wytwarzanych

przez komórki prawidłowe (neoantygeny)

• wzmożona ekspresja genów, których produkty w komórkach

prawidłowych pojawiają się tylko przejściowo, na określonych
etapach rozwoju, w okresie namnażania i różnicowania

(antygeny towarzyszące nowotworom)

• zdolność wytwarzania hormonów lub substancji hormono-

podobnych (eutopowa lub ektopowa produkcja)

• zdolność wytwarzania cytokin i czynników wzrostu

• wytwarzanie substancji indukujących lipolizę i proteolizę

Krążące markery nowotworowe - kryteria

kwalifikacyjne

• stężenie w osoczu powinno być proporcjonalne do liczby

komórek zdolnych do wytwarzania antygenu tj. do
liczby komórek nowotworowych tj. do wielkości guza tj.
do stadium zaawansowania choroby

• podwyższone stężenia spotykane są znacznie częściej u

chorych na nowotwory aniżeli u wszystkich pozostałych
„bez nowotworu”

• każdy zabieg cytoredukcyjny powinien powodować

spadek stężenia w czasie wynikającym z biologicznego
półokresu zaniku; progresji powinien towarzyszyć
wzrost stężenia

Antygen karcinoembrionalny (CEA)

- 1965r., Gold i Freedman

- t

1/2

= 2- 8 dni

- wartość odcinająca < 5,0 ng/ml

Podwyższone stężenie:

•

u 15 % palacze tytoniu 5 – 10 ng/ml

•

ciąża

•

schorzenia nienowotworowe

•

zapalenie, marskość wątroby

•

choroby płuc

•

choroba wrzodowa

•

wrzodziejące zapalenie jelita grubego

•

polipy odbytnicy

•

choroby nowotworowe (rak jelita grubego, marker przerzutów)

ok. 60 krotnie wyższa ekspresja w komórkach raka jelita grubego aniżeli w

nabłonku śluzówki jelita

Alfa – fetoproteina (AFP)

• 1963r. Ablev - wyizolowana z tkanki raka wątroby

• t

1/2

= 5 dni

• wartość odcinająca – 15 ng/ml

• wytwarzana w wątrobie, pęcherzyku żółtkowym, przewodzie

pokarmowym płodu, w 12 tygodniu max. stężenie w krążeniu

płodu - 10 g/l; 1 rok po narodzinach - 25 ng/ml

• w płynie owodniowym max. stężenie w I trymestrze potem spadek

(wypadkowa stężenia w osoczu matki, moczu płodu i ciałku

żółtkowym) w surowicy kobiet w ciąży ciężarnej stężenie rośnie -

max. w 32- 36 tyg.

• funkcja transportowa ; utrzymanie ciśnienia onkotycznego

• miernie podwyższone stężenie: stany zapalne, marskość wątroby,

żółtaczka

AFP – diagnostyka prenatalna

Defekt cewy nerwowej

•

Rozszczep kręgosłupa

•

Bezmózgowie

AFP

2,5 krotnie Me

AFP

dla ciąży

prawidłowej

w badaniach przesiewowych DWP



100%

Zespół Downa - trisomia 21

• kompleks czynników predykcyjnych

stężenie AFP i estriolu (produkty płodu)

stężenie hCG (głównie



HCG), SP 1, progesteronu

(produkty łożyska)

Antygen nowotworowy 19.9 - CA 19.9

• CA 19.9 = GIGA = sialylowy antygen grup krwi Lewis’a

• monogangliozyd błon komórkowych definiowany przez przeciwciało

monoklonalne 1116 NS otrzymane przez immunizację fibroblastów
komórkami z hodowli ludzkiego raka jelita grubego

• wysoka zawartość w tkankach płodu, płynie nasiennym, ślinie, mleku

kobiecym

• w osoczu występuje w postaci wysokocząsteczkowej mucyny o c.cz. 600

- 2.000 kDa o zawartości węglowodanów do 85%

• u ludzi zdrowych stężenie <37 U/ml (u 99% poniżej 52 U/ml)

• miernie CA 19-9 w stanach zapalnych trzustki, dróg żółciowych,

marskości wątroby

• t

1/2

= 7 godzin

CA 15-3

•

sialomucynowy kompleks glikoproteinowy z

determinantami antygenowymi z którymi reagują swoiście

przeciwciała monoklonalne 115 D8 i DF3,

•

ekspresja w wydzielniczych komórkach nabłonkowych,

wzmożona ekspresja na powierzchni błon komórek

szeregu nowotworów złośliwych,

•

uwalniana do krwiobiegu, stężenie

25 U/ml u 95%

zdrowych osób

•

miernie CA 15-3 - stany zapalne wątroby, trzustki (16%),

w schorzenia urologiczne ginekologiczne, uszkodzeniu

nerek (19%), mastopatia, torbielakowłókniaki (15%);

ciąża (34 %)

CA 125 - w płynach ustrojowych

•

obecność antygenu stwierdza się w płynach z cyst, wysiękach z

opłucnej, mleku matek, płynie owodniowym , płynie nasiennym

•

w surowicy: kompleks z inną glikoproteiną (c.cząst 400-2000

kDa)

•

w warunkach fizjologicznych stężenie w osoczu poniżej 35 U/ml

(99% zdrowych kobiet) i poniżej 65 U/ml u 99,8%

•

stężenie istotnie niższe u kobiet po menopauzie (<30 U/ml)

•

1/2

= 2-6 dni

•

podwyższone stężenie :

- podczas menstruacji, w I trymestrze ciąży,,

- gruźlica, marskość wątroby,

- nienowotworowe choroby narządu rodnego,

endometriozy

rak

: jajnika, jelita grubego, trzustki, endometrium,

macicy, pochwy, żołądka, wątroby

Antygen raka płaskonabłonkowego - SCC-Ag

•

SCC-Ag

jedna

podfrakcji

wyizolowana

przerzutów

SCC-Ag

jedna

podfrakcji

wyizolowana

przerzutów

płaskonabłonkowego raka szyjki macicy do wątroby, c.cz. 48 kDa,

zawartość węglowodanów 0,6%, nieznana funkcja fizjologiczna,

znaczna homologia w budowie do serpin (80%)

•

cytoplazmatyczne białko obecne w komórkach płaskonabłonkowych

niezależnie od ich stanu klinicznego

•

wzmożona ekspresja w komórkach nowotworowych - zasadniczo brak

w komórkach gruczolakoraków

•

stężenie u ludzi zdrowych nie przekracza 2,0 ng/ml (podawane różne

wartości odcinające) t

= 20 min.

•

podwyższone stężenie w nienowotworowych chorobach narządu

rodnego, nerek, wątroby, zapaleniu płuc, łuszczycy

NSE - Swoista Enolaza Neuronowa

- tzw. γ- enolaza zawiera izoformy αγ
i

opisana przez dwa monoklonalne przeciwciała:
18E5 i 84B10

- obecnośćcharakterystyczna dla komórek

nerwowych

neuroendokrynnych

-wysoka zawartość w płytkach krwi i krwinkach

czerwonych

- nasilona ekspresja NSE :

•  w komórkach glejaków,
•  niedojrzałych nerwiaków,
•  drobnokomórkowego  raka  płuca

- stężenie u ludzi zdrowych nie przekracza 16,3

ng/ml

ProGRP

•

fragment (31-98) C-końcowy ProGRP

fragment (31-98) C-końcowy ProGRP produkowany
i wydzielany w równomolarnych z

GRP

GRP ilościach

przez komórki drobnokomórkowego raka płuca

•

stabilny w krążeniu

•

wartość odcinająca: 50 pg/ml

•

fałszywie dodatnie wyniki - niewydolność nerek

•

nienowotworowe schorzenia narządów: ProGRP 2 - 4,1%

•

drobnokomórkowy rak płuca: ProGRP 64,9 – 86%

•

inne nowotwory: ProGRP 6 - 13%

Rak przełyku – markery nowotworowe

• SCC-Ag czułość diagnostyczna ok. 50%

• zależność częstości występowania

podwyższonych stężeń od zaawansowania:

I 30%, IV 90%

• prognostyczne znaczenie wyjściowego stężenia

• użyteczny marker w kontroli chorych po

leczeniu podstawowym dla wykrycia nawrotu

choroby oraz w monitorowaniu chemioterapii

Rak przełyku – markery nowotworowe

•

CYFRA 21.1

znaczenie prognostyczne; stężenie

markera i odsetek pacjentów z podwyższonymi

wartościami wykazują tendencję wzrostową wraz

ze stopniem zaawansowania; komplementarne do

SCC-Ag oznaczanie CYFRA 21-1 zwiększa czułość

diagnostyczną o około 10%

• CA 19-9, CEA, TPA

niska czułość (około 30%) i

swoistość

diagnostyczna;

ograniczona

swoistość

diagnostyczna;

ograniczona

przydatność

diagnostyce;

użyteczne

przydatność

diagnostyce;

użyteczne

monitorowaniu terapii

Rak żołądka - CEA

•

czułość diagnostyczna 20 – 30% przy swoistości

95%

•

zależność częstości występowania podwyższonych

stężeń od zaawansowania:



6 – 8%



30 – 35%

•

wyjściowe stężenie – wartość prognostyczna (???)

•

ocena efektywności leczenia podstawowego –

normalizacja po 4 – 6 tygodniach

•

użyteczny marker w kontroli chorych po leczeniu

podstawowym

Rak żołądka – CA 72.4

•

czułość diagnostyczna 40 – 50% przy

swoistości diagnostycznej 95%

•

częstość

występowania

podwyższonych

częstość

występowania

podwyższonych

wyników wzrasta wraz z zaawansowaniem:



6 – 8%



60 – 70%

•

wartość prognostyczna wyjściowego stężenia

markera

Rak żołądka – CA 72.4

•

ocena efektywności leczenia podstawowego

– normalizacja w podobnym czasie jak CEA

•

użyteczny marker w badaniach kontrolnych

chorych po leczeniu podstawowym: u 70 -

80% pacjentów z nawrotem choroby wzrost

stężenia markera wyprzedza o 1 – 4 miesięcy

objawy kliniczne i radiologiczne wznowy

•

przydatny

marker

monitorowaniu

przydatny

marker

monitorowaniu

chemioterapii uzupełniającej

Rak żołądka – CA 19.9

•

czułość diagnostyczna 30 – 40% przy

swoistości 95%

•

częstość

występowania

podwyższonych

częstość

występowania

podwyższonych

wyników

wzrasta

wraz

stadium

wyników

wzrasta

wraz

stadium

zaawansowania:



10 – 20%



40 – 50%

•

podwyższone stężenia korelują z głębokością

naciekania ściany żołądka, stopniem zajęcia

węzłów chłonnych i obecnością przerzutów

odległych do wątroby

•

użyteczny

marker

dla

prognozowania

użyteczny

marker

dla

prognozowania

przebiegu choroby oraz w kontroli chorych po

leczeniu podstawowym

Pierwotny rak wątroby - AFP

•

marker z wyboru - czułość diagnostyczna 80 – 90%

przy swoistości diagnostycznej 95%

•

badania grup wysokiego ryzyka – DWP AFP dla wykrycia

raka wątroby w grupie osób z marskością wątroby i

„podejrzanymi” o nowotwór zmianami w USG bliska

100%

•

korelacja z wielkością guza i stopniem zaawansowania

nowotworu:70% chorych objawowych stężenie > 500

ng/ml

•

wartość prognostyczna – zależność pomiędzy czasem

przeżycia a stężeniem AFP i wielkością guza

•

diagnostyka

różnicowa

guzów

pierwotnych

diagnostyka

różnicowa

guzów

pierwotnych

przerzutowych – czułość diagnostyczna 94% przy

swoistości 92%

Pierwotny rak wątroby – AFP

•

diagnostyka różnicowa pierwotnego raka wątroby i

zmian niezłośliwych – kinetyka zmian stężenia AFP –

u chorych na raka czas podwojenia stężenia 10 – 80

dni

•

po zabiegu w założeniu radykalnym spadek stężenia

AFP do połowy wartości wyjściowej – poniżej 5 dni

•

spadek wyjściowo podwyższonego stężenia AFP

poniżej 15 ng/ml – wykładnik radykalności zabiegu

•

zaleca się systematyczne wykonywanie oznaczeń AFP

w kontroli chorych po leczeniu

Pierwotny rak wątroby - AFU

•

czułość diagnostyczna 76 – 84% przy swoistości

91 – 94%

•

nie

stwierdzono

zależności

aktywności

alfa

L-

nie

stwierdzono

zależności

aktywności

alfa

L-

fukozydazy od wielkości guza

•

u 85% pacjentów z rakiem wątrobowokomórkowym

wzrost aktywności AFU co najmniej o 6 miesięcy

wyprzedza

rozpoznanie

nowotworu

badaniu

wyprzedza

rozpoznanie

nowotworu

badaniu

ultrasonograficznym

•

AFU- wczesny wskaźnik raka wątrobowokomórkowego

Rak trzustki – CA 19.9

• marker z wyboru – czułość diagnostyczna 80

– 90%

przy swoistości

diagnostycznej 95%

• zależność pomiędzy stężeniem markera i

masą guza

• podwyższone

stężenie

przewlekłym

zapaleniu trzustki nie przekracza zazwyczaj
500 U/ml – diagnostyka różnicowa

Rak trzustki – CA 19.9

• brak

przydatności

badaniach

przesiewowych

grupy

pacjentów

objawowych - czas podwojenia stężenia 0,5 -

3,5 miesiąca

• stężenie

>1000

U/ml

duże

prawdopodobieństwo

zajęcia

węzłów

chłonnych

• ocena efektywności leczenia i badania

kontrolne

chorych,

wzrost

stężenia

wyprzedza objawy kliniczne reaktywizacji

procesu chorobowego

Rak trzustki – CAM 17.1

• czułość diagnostyczna w grupie chorych

objawowych 86% przy swoistości diagnostycznej

91% (u pacjentów z żółtaczką odpowiednio 85% i

81%)

• USG + CAM 17.1 identyfikacja 94% chorych z

rakiem trzustki

• brak korelacji wyników oznaczeń z wielkością

guza

(>200 U/l)

• marker przydatny w diagnostyce raka trzustki w

grupie chorych bez żółtaczki

Rak trzustki – inne markery

• CA 50 czułość i swoistość diagnostyczna
•

porównywalna z CA 19-9

• CA 195

• SPan 1 czułość diagnostyczna > 80%

istotna korelacja ze stężeniami CA 19-9,

możliwość

zastąpienia

oznaczeń

19-9

badaniami SPan 1

• DuPan 2 niewielka swoistość diagnostyczna

przydatny w grupie osób nie wytwarzających CA

19-9 (Lewis a-b-)

Rak jelita grubego - CEA

• czułość diagnostyczna oznaczeń CEA 50 - 60%

przy swoistości diagnostycznej 95%

• wyraźna zależność odsetka podwyższonych

wyników od stadium zaawansowania:

Dukes A

10 –

15%

Dukes D 70 – 80%

• brak

przydatności

badaniach

przesiewowych; (grupa wysokiego ryzyka –
dodatni wynik testu na krew utajoną w kale)

• propozycja włączenia do systemu TNM

Rak jelita grubego - CEA

• czynnik predykcyjny i prognostyczny

• w kontroli po leczeniu operacyjnym, zwłaszcza

stadium Duke’s B i C

• ocena efektywności leczenia podstawowego oraz

wczesne wykrywanie wznowy i/lub przerzutów - DWP

wzrostu stężenia CEA potwierdzonego w kolejnych

badaniach kontrolnych po leczeniu bliska 95%

• duża

przydatność

monitorowaniu

leczenia

uzupełniającego

Rak jajnika

• grupa wysokiego zagrożenia: kobiety po 50 r. życia (po

menopauzie)

• czułość (60 - 80%) i swoistość (42 - 82%) diagnostyczna

wyników oznaczeń CA 125 oraz dodatnia wartość
predykcyjna (<10%) zbyt niskie

• optymalizacja efektywności przez przyjęcie dla CA 125

wartości odcinającej równej 30 U/ml

• kompleks badań : CA 125, badanie fizykalne, USG

• algorytm diagnostyczny z wykorzystaniem dynamiki

zmian stężenia CA 125

Rak szyjki macicy

• stanowi ok. 25 - 30% nowotworów narządu

rodnego,

• Jedna z najczęstszych przyczyn zgonów z

powodu nowotworów złośliwych w Polsce

• Wirus brodawczaka ludzkiego HPV uważany za

główny czynnik onkoogenny - infekcje HPV i
HSV etiologicznym czynnikiem ryzyka

• 75%

stanowią

raki

płaskonabłonkowe,

pozostałe to gruczolakoraki, postacie mieszane,
raki niezróżnicowane

Rak szyjki macicy - CEA

• Pierwszy z markerów wykorzystywany w diagnostyce

biochemicznej u chorych na raka szyjki macicy

• Wzmożona ekspresja CEA w tkance raka szyjki macicy u

60 – 70% chorych – brak istotnego znaczenia klinicznego

• Podwyższone stężenie CEA w surowicy u 28 – 70%

chorych na raka szyjki macicy – częściej w

gruczolakorakach – wyraźna zależność od zaawansowania

– zależność od stopnia zróżnicowania nowotworu

• Użyteczny marker w kontroli chorych po leczeniu

chirurgicznym – raczej komplementarnie do innych

markerów - wartość prognostyczna

Rak szyjki macicy – SCC-Ag

•

SCC-Ag - marker z wyboru dla raka szyjki macicy

•

zawartość antygenu w cytozlu komórek raka

szyjki macicy 300 - 1500 razy wyższa niż w

prawidłowych komórkach nabłonka gruczołowego

•

ekspresja zależna od stonia zróżnicowania -

najwyższa

dobrze

zróżmnicowanych

nowotworach

•

czułość diagn. SCC-Ag w stadium FIGO I - 30% w

stadium FIGO III/IV 80-90%; stężenie wykazuje

zależność od stanu węzłów chłonnych i głębokości

nacieku

•

brak przydatności w badaniach przesiewowych i

rozpoznawaniu nowotworu; ew. diagnostyka

różnicowa

Rak szyjki macicy – SCC-Ag

chirurgicznym

usunięciu

nowotworu

„normalizacja” stężenie po 7 dniach – zabieg
radykalny

- po radioterapii spadek stężenia następuje

znacznie wolniej

- w kontroli chorych po leczeniu celem wykrycia

wznowy i/lub przerzutów - wzrost stężenia
markera wyprzedza u 50-60% chorych o 2 do 5
miesięcy manifestację objawów klinicznych
reaktywizacji procesu chorobowego

dobry

wskaźnik

reakcji

chorych

chemioterapię paliatywną – spadek stężenia
przy remisji u znacznego odsetka chorych

- wartość prognostyczna wyjściowego stężenia

hCG – rak kosmówki

• stężenie hCG proporcjonalne do wielkości guza – 10

– 10

(1 mm

) komórek nowotworowych odpowiada przyrost

stężenia o 1000 mUI/ml

• stężenie istotnie wyższe aniżeli w ciąży prawidłowej oraz

w zaśniadzie groniastym (5 000 – 1 000 000 mIU/ml),

wysoka czułość diagnostyczna – bliska 100%

• dodatnia wartość predykcyjna hCG > 83 000 mUI/ml

wynosi 100% dla potwierdzenia obecności raka kosmówki

• istotnie wyższe stężenie podjednostki



-hCG –

różnicowanie z zaśniadem groniastym

• istotnie wyższa odsetkowa zawartość



-hCG w stosunku

do holo-hCG (niski stopień dojrzałości raka)

Czynniki wpływające na stężenie PSA w
surowicy

• stężenie regulowane przez androgeny

• sezonowa zmienność osobnicza: 16 - 24 %

• ejakulacja przyczyną przejściowego wzrostu stężenia

• badanie przezodbytnicze stercza może być przyczyną

miernego wzrostu stężenia antygenu

• transrektalne USG może powodować 2 krotny wzrostu stężenia

• biopsja stercza może powodować nawet 60 krotny wzrost

stężenia PSA

• komórki niskozróżnicowanego raka mogą nie posiadać

zdolności syntezy antygenu

PSA vs. prawdopodobieństwo raka

stercza

PSA < 4,0 ng/ml

• niskie ryzyko raka stercza,
• 2,6 – 4,0 ng/ml - 22% raków stercza – głównie postać

ograniczona do gruczołu

• 2,0 – 3,9 ng/ml – 19% raków stercza – 84% postać

ograniczona do gruczołu

PSA: 4 – 10 ng/ml

• szara strefa diagnostyczna
• 20 - 40% raków stercza (przy ujemnym DRE: 12 – 32%) – ok.

63% postać ograniczona do gruczołu

PSA > 10 ng/ml

• 50% raków stercza – tylko u 25% postać ograniczona do

gruczołu

Gęstość PSA (PSAD)

PSA

PSAD =

objętość

gruczołu

• w prawidłowym sterczu jak i gruczolaku relatywna stałość

proporcji elementów nabłonkowych do podścieliska

• w gruczolaku stercza istotna zależność pomiędzy stężeniem

antygenu i objętością gruczołu

• objętość gruczołu u chorych na raka stercza istotnie mniejsza

aniżeli na gruczolaka

w gruczolaku stercza PSAD < 0,150

Rak pęcherza moczowego

• podstawą dla ustalenia rozpoznania raka pęcherza

moczowego jest cystoskopia - metoda inwazyjna i
relatywnie kosztowna - ograniczona przydatność w
kontroli chorych celem wczesnego wykrycia wznowy

• badanie cytologiczne moczu (wskazania: krwiomocz,

trudności w oddawaniu moczu):

• czułość diagn. 7 - 62%, swoistość diagn. - 96%
• metoda nieinwazyjna, niski koszt,
• obarczona znacznym błędem subiektywnym
• relatywnie wysoki odsetek błędów fałszywie

dodatnich w kontroli chorych dla wykrycia wznowy

Rak nerki

• podwyższone stężenia/aktywność: CEA, AFP, hCG, TPS,

PTH-rp, LDH spotykaane u pewnego odsetka chorych na

raka nerki

• zasadniczo brak krążących markerów dla raka nerki – TATI

i ewentualnie kinaza tymidylowa

• hiperkalcemia - zespół paranowotworowy vs. ektopowa

produkcja PTH-podobnego białka – wskaźnik złego

rokowania

• wzmożona produkcja erytropoetyny (u ok. 63% chorych) –

nowotwór przyczyną hipoksji dla otaczających komórek

erytrocytoza,

• hipoglikemia – produkcja czynników wzrostu o aktywności

biologicznej podobnej do insuliny (IGF 1 i 2) – insulina i

IGF-1 prawidłowe, ale podwyższony poziom IGF-2

podobnego kompleksu

Document Outline