Slajd 1

Gerontologia a geriatria

• GERONTOLOGIA –

nauka o

mechanizmach

procesu starzenia się

organizmów

• Biogerontologia
• Gerontologia społeczna

• GERIATRIA – gałąź

medycyny, zajmująca

się chorobami osób w

podeszłym wieku



Starzenie się



Starość



Zgrzybiałość



Starzejący sięstarybardzo

stary



Długowieczność, czas życia



Demografia

Jak się starzejemy – zmiany fenotypu 1



Zmiany w strukturze ciała



stopniowa utrata wysokości

ciała (rozpoczyna się już po 30
rż)



Skrócenie kończyn

dolnych (zmiany w stawach
i obniżenie wysklepienia
stóp)



Skrócenie tułowia

(pogłebienie krzywizn i
kompresja dysków
międzykręgowych)



stopniowe zmniejszenie masy

 redukcja siły mięśniowej,



Zwiększone odkładanie

tkanki tłuszczowej w jamie
brzusznej, na biodrach
(powiększenie obwodu)



Utrata elastyczności płuc,

zwiększony wysiłek oddechowy,
rozedma  zwiększony obwód

klatki piersiowej

Jak się starzejemy – zmiany fenotypu

– Zmiany w składzie

ciała:

• woda

– Młodzi mężczyźni – woda

średnio = 60% masy ciała;
zmniejszenie do 54% po
65 rż

– Młode kobiety woda średnio

= 52% masy ciała;
redukcja do 46%

• Zmiany grubości skóry

– Stopniowa redukcja po 65

rż

– Częściowo efekt akumulacji

dodatkowej tkanki
tłuszczowej wokół
narządów, a nie w tkance
podskórnej

Zależne od wieku zmiany

czynności organizmu (30 lat =

100%)

% gdy 60 % gdy

Szybkość przew. nerwowego

Metabolizm podstawowy

Rzut serca

Czynność nerek (GFR)

Nerkowy przepływ krwi

Pojemność życiowa płuc

Maksymalna pojemność oddechowa

Starzenie upośledza czynności

systemów integracyjnych

nerwowy

dokrewny

odporność

sercowo-

naczyniowy

komórki,
hormony

komórki,
neuromediatory

komórki,
cytokiny

Zmiany w jednym
z tych układów mogą
przyspieszać
starzenie się innych
i całego organizmu

proliferacja

eliminacja

całkowita

liczba komórek

Starzenie się układu nerwowego –

objawy i mechanizmy

• Zaburzenia pamięci (krótkotrwałej)

• Redukcja liczby neuronów

• Zmniejszenie zdolności poznawczych

• Zaburzenia liczby i funkcji neuronów:

– Zmniejszona szybkość przewodzenia bodźców

nerwowych (opóźnienie reakcji)

• Zaburzenia mielinizacji
• Redukcja liczby kanałów jonowych w błonach neuronów

– Zaburzenia czynności synaps
– Podwyższenie progu pobudliwości receptorów

Należy różnicować z otępieniami

patologicznymi

(chorobą Alzheimera, otępieniem na tle

miażdżycowym i t.d.), które są częste!

Starzenie się układu dokrewnego -

objawy

• Zmniejszona produkcja hormonów tropowych i

innych peptydowych – objawy niedoborowe

• Zmniejszona produkcja hormonów sterydowych

(glikokortykoidów) – podwyższone

„pogotowie zapalne”

• ale: obniżona funkcja wątroby może maskować

defekt!

• Zmniejszona produkcja melatoniny –

zaburzenia snu i regulacji rytmów

dobowych

Starzenie się układu

odpornościowego - objawy

• Wzrost zapadalności na choroby zakaźne

• Zmniejszona skuteczność szczepionek

• Wzrost zapadalności na choroby nowotworowe

• Wzrost zapadalności na choroby

autoimmunizacyjne

– Reumatoidalne zapalenie stawów jako przyspieszone

starzenie się limfocytów T

Definicje starzenia

• Stopniowy zanik zdolności

organizmu do adaptacji i do

utrzymania homeostazy,

występujący po zakończeniu

okresu rozrodczego.

• Definicja starzenia

komórkowego: zanik

zdolności komórki do

reagowania we właściwy dla

siebie sposób na bodźce i do

utrzymania homeostazy.

Definicja starzenia

replikacyjnego: zanik

zdolności komórki do wejścia w

fazę S lub jej zakończenia

(Cristofalo i Sharp 1973)

WIEK

ŁO

IŃ

MŁODOŚĆ

WIEK ŚREDNI

STAROŚĆ

Czy obecnie ludzie żyją dłużej niż

2000…200 lat temu?

• Wzrósł średni czas

przeżycia (MEDYCYNA!),

natomiast maksymalny

czas przeżycia nie zmienił

się istotnie (GENETYKA?)

• Średnie oczekiwane czasy

przeżycia osób urodzonych

obecnie w:

• Francji, San Marino, Japonii –

82.0 lat (kobiety 84.0,

mężczyżni 81.0)

• Polsce – 79.5 roku (kobiety),

73.0 lat – mężczyźni)

• Zambii, Sierra Leone – 37.0

lat

84-89

2050

Czy wszystkie organizmy się

starzeją?

• Procesy starzenia NIE dotyczą:

• bakterii i innych Procaryota*

• organizmów haploidalnych*

• niektórych orzęsków

• komórek transformowanych nowotworowo

• Większość komórek diploidalnych podlega

procesowi starzenia **

* Uszkodzenia pojedynczych genów (kopii DNA)

brak lub nieskuteczna reperacja  śmierć

organizmu

** Uszkodzenia jednej z 2 lub więcej kopii DNA 

reperacja  wydłużenie czasu życia osobniczego

inne procesy = starzenie  śmierć

Geny starzenia się i

długowieczności

• Drożdże: LAG-1 (ang. longevity

assurance gene)

• Coenorhabditis elegans: age-1, daf i

około 10 innych genów

• Mysz: IGF-1 i 20-50 innych genów

• CZŁOWIEK - PRAWDOPODOBNIE

PONAD 1000

(7000?)

GENÓW

KONTROLUJE PROCES STARZENIA LUB

BIERZE W NIM UDZIAŁ:

Geny zawarte w chromosomach (chr. 1)

i mitochondriach:

HLA-DR7, DR11 i DR13-

długowieczność?

Apolipoproteina E-2

Inhibitor aktywatora plazminogenu

I (PAI-1)

Konwertaza angiotensyny (ACE)

ANTAGONISTYCZNY PLEJOTROPIZM?

• atleci żyją krócej

Przyspieszone starzenie się

uwarunkowane genetycznie:

•

Zespół Wernera (WRN (helikaza –

upośledzona replikacja)

•

Progeria Hutchinsona-Gilforda

(akumulacja farnezylowanej pre-laminy

A – zaburzenia podziału komórek)

•

Zespół Cockayne’a (karłowatość,

degeneracja barwnikowa siatkówki,

głuchota, niedorozwój umysłowy

•

Ataxia telangiectasia

•

Zespół Seipa (dziedziczna Iipodystrofia)

•

Zespół Downa (trisomia 21)

•

Zespół Klinefeltera

•

Zespół Turnera

Przyspieszone starzenie się poszczególnych układów.

Po co się starzejemy?

Następstwo pokoleń

↓

Dryf genetyczny

↓

Zróżnicowanie (indywidualizacja)

↓

Lepsze dostosowanie się gatunku do

środowiska

Starzenie jako zjawisko

ewolucyjne

• pojawiło się prawdopodobnie

równolegle

z rozdzieleniem komórek

rozrodczych i somatycznych, natomiast

powstaniu:

• rekombinacji DNA
• płci
• jąder komórkowych z wieloma chromosomami
• diploidii
• mejozy

Starzenie jako zjawisko ewolucyjne

(rozmnażanie się kosztuje…)

• W interesie gatunku jest

produkcja jak największej

ilości nowych osobników

(sukces proliferacyjny,

propagacja „własnego”

DNA):

• Osobniki przestające

produkować potomstwo

starzeją się lub giną (np.

łosoś atlantycki) — teoria

disposable soma

• W danym gatunku osobniki,

które wcześniej podjęły

rozród starzeją się

wcześniej, podobnie ich

potomstwo.

Genetyczno - ewolucyjne teorie i

mechanizmy starzenia

• disposable soma (osobnik jako „nosicieI” genów;

Kirkwood i Cremer 1982)

• dysdyferencjacja (zaburzona kontrola ekspresji

genów):

• m. in. zniesienie tkankowej specyfiki ekspresji, np. globina

w wątrobie i mózgu starych myszy) - Cutler 1985

• zegar biologiczny: starzenie jako dalszy,

zaprogramowany etap różnicowania:

– synteza białek hamujących proliferację

• p21

Sdi-1

; (Smith 1985, 86, 90) = p21

Cip

• statyna p57 — (Wang 1985)

• redukcja poziomu P-Rb

– skracanie telomerów - utrata około 50 bp przy każdej

replikacji (Harley 1990):

Telomeraza: enzym, który zapobiega

proliferacyjnemu starzeniu się

komórek…

 Złożona z 2 podjednostek:

kompleksu matrycy RNA

(hTERC) i podjednostki katalitycznej

odwrotnej transkryptazy (hTERT)

 Odtwarza sekwencje telomerowego

DNA (TTAGGG)



Komórki pnia



Limfocyty stymulowane Ag



Komórki nowotworowe

 Inaktywacjaskracanie

telomerówstarość

proliferacyjna limit Hayflicka

 Reaktywacja: możliwe

unieśmiertelnienie komórek 
nowotwór

Uszkodzeniowo – stochastyczne

teorie i mechanizmy starzenia

• nagromadzenie mutacji somatycznych (Szilard

1959)

• katastrofa błędów (Orgel 1963)

• nagromadzenie szkodliwych produktów

metabolizmu (lipofuscyny itp.)

• rate of Iiving (szybszy metabolizm =

krótsze życie)

• uszkodzenia wywołane przez wolne rodniki
• nieenzymatyczna glikozylacja (glikacja)

Wolne rodniki, glikacja i

starzenie

• glukoza + NH

-aminokwas (zasada azotowa)  zasada

Schiffa  produkt Amadori (amino-dezoksy fruktoza)  AGE

(Advanced Glycosylation End products)

• AGE - trwałe, powodują wewnątrz- i międzycząsteczkowe

krzyżowe kowalencyjne wiązania w:

– białkach:

• hemoglobina (cukrzyca)

• krystaliny soczewki oka (zaćma)

• kolagen (dysfunkcja i schorzenia tkanki łącznej)

• albuminy

• immunoglobuliny (zaburzenia odporności?)

• LDL (miażdżyca?)

– kwasach nukleinowych:

• wzrost częstości mutacji (insercje, delecje)

• obniżenie stopnia metylacji DNA (Holliday 1987)

Starzenie się komórek

• Starzeją się zarówno komórki dzielące się

(fibroblasty, nabłonki) jak i niedzielące się

(neurony, hepatocyty)

• A komórki pnia?

• Starzenie replikacyjne a somatyczne

• Limit Hayflicka

Mechanizmy starzenia się

komórek

• Zaburzenia syntezy i degradacji

białek:
(ale brak zaburzeń sekwencji

aminokwasów)

– Obniżenie szybkości syntezy de

novo

– Zmniejszona degradacja białek

(w tym zużytych i uszkodzonych):

• proteoliza lizosomalna (kwaśne

proteazy)

• proteoliza nielizosomalna zależna

od ubikwityny (proteasomy)

• proteoliza nielizosomalna

niezależna od ubikwityny

(proteazy cytoplazmatyczne)

• proteoliza zależna od wapnia

(kalpaina I i II)

• zaburzenia fałdowania białek

(AD)

• zaburzenia fosforylacji i zależnej

transdukcji sygnałów

KONSEKWENCJA:
GROMADZENIE NIECZYNNYCH
BIAŁEK, AGREGATÓW

Mechanizmy obniżenia aktywności

proteolitycznej w starych

komórkach

• Mechanizm 1:

• obniżona ekspresja genu (np. pepsynogen C i katepsyna D

w nabłonku żołądka)

• Mechanizm 2:

– wzrost aktywności endogennych inhibitorów, np. :

• Tkanka nerwowa: inhibitor α-1-chymotrypsyny
• Tkanka nerwowa: α-amyIoid (inhibicja proteasomów 20S w

komórkach nerwowych)

• Fibroblasty in vitro: inhibitor trypsyny
• Różne komórki — kalpastatyny.

• Mechanizm 3:

• zmiany w białkach substratowych, obniżające ich

podatność na działanie proteaz (np. obniżona proteoliza
białek cytozolu wątroby)

Jak się nie starzeć i czy można?

• Odpowiedź 1 — na teraz (aby wykorzystać

możliwości danego genotypu):

• ograniczenie kaloryczne (caloric restriction)
• antyoksydanty (α-tokoferol, witamina C...)
• DHEA i inne terapie zastępcze
• opóźnione potomstwo…

• Odpowiedź 2 — futurystyczna: terapia genowa:

• Wymiana „genów starzenia” na „alIele długowieczności”
• Wymiana chromosomów

• Reaktywacja telomerazy

• Kontrolowana aktywacja komórek pnia
• Klonowanie części zamiennych...

Katon Starszy o starości:

„Nie jest zaś

prawdopodobne, by

natura, która

wszystkie poprzednie

okresy życia

doskonale

przeprowadziła, niby

akty pięknej sztuki,

zlekceważyła, jak

niewprawny poeta,

jego akt ostatni.”

(Cyceron, Katon Starszy o starości.

wyd. Unia Wydawnicza Verum”,

Warszawa 1996)

Marcus Porcius Cato

Materiał chroniony prawem autorskim

autora wykładu/seminarium oraz autorów

wykorzystanych materiałów

ilustracyjnych. WYŁĄCZNIE DO UŻYTKU

WEWNĘTRZNEGO poprzez EXTRANET

Akademii Medycznej w Gdańsku!

Kopiowanie dozwolone tylko na potrzeby

nauki własnej. Umieszczanie na

prywatnych stronach WWW a także

jakiekolwiek przeróbki są pogwałceniem

praw autorskich i podlegają karze.

Document Outline