Wykład XII
Od chloropromazyny do
olanzapiny – 55 lat
doświadczeń z
neuroleptykami
A. Czernikiewicz
Wykład XII
Od chloropromazyny do
olanzapiny – 55 lat
doświadczeń z
neuroleptykami
A. Czernikiewicz
2
Prometazyna
1947
Antyhistaminowe właściwości
prometazyny odkryte przez Charpentiera
„koktajl lityczny” używany w anestezjologii
(prometazyna + petydyna)
„duża relaksacja pacjentów”
Przypuszczenie o „antystresowym” działaniu
prometazyny
3
Fenotiazyny
1950
Charpentier syntetyzuje fenotiazyny
W teście wspinania się u gryzoni Couvoisier
wykazuje, iż chloropromazyna blokuje odruch
unikania, w odróżnieniu od innych środków
antyhistaminowych
W czasie wojny koreańskiej Laborit wykazuje u
żołnierzy „zobojętniający” efekt chloropromazyny
Wykazano „trankwilizację” pacjentów
maniakalnych i schizofrenicznych, oraz efekt
antyemetyczny
4
Chloropromazyna
1952
CPZ powoduje katatonię u
szczurów
Czy lek powodujący
katatonię może być
lekiem na schizofrenię?
W badaniach klinicznych
trankwilizacja pacjentów,
bez nadmiernej sedacji
Dramatyczne
wyzdrowienia u
niektórych schizofreników
w USA i Francji jako
odpowiedź na kurację CPZ
1955-1960
Dowody na
antypsychotyczne
działanie CPZ w Europie
1953
Rezerpina pierwszym
lekiem neuroleptycznym
stosowanym w USA
Lehmann (Montreal)
kontynuuje badania
europejskie nad CPZ
Thorazine wprowadzona
przez SB w USA, Joel Elkes
(Birmingham) kontynuuje
badania nad CPZ
5
Badania nad mechanizmem
działania fenotiazyn
1950
Użycie pierwszego
spektrofluorometru w
USA przez Bowmana
Rezerpina powoduje
deplecję amin
biogennych w mózgu
LSD zaburza gospodarkę
serotoniny w mózgu, co
prowadzi Brodie’go i
Shawa do hipotezy o
nadaktywności
serotoninowej w
schizofrenii
Być może CPZ blokuje
ten proces
Bradley i Elkes
wykazują, iż CPZ
blokuje
nadaktywność RAS
u szczurów
Nie jest to związane z
efektem
uspokajającym
Leki
antycholinergiczne
blokuje EPS po CPZ
6
Od fenotiazyn do butyrofenonów
1956
Prochloroporomazyna
jest mniej uspokajająca,
bardziej
antypsychotyczna, ale i z
większym ryzykiem EPS
Wykazano wpływ CPZ na
występowanie akatyzji
Termin „neuroleptyk”
użyty po raz pierwszy
przez Delaya i Denikera
Lata 50-e
Nadużywanie amfetaminy w
Japonii i duża liczba psychoz
paranoidalnych
Janssen wprowadza
pochodną petydyny –
haloperidol
Podobnie jak CPZ haloperidol
znosi objawy psychozy po
amfetaminie, ale i powoduje
objawy katatonii
1958
Haloperidol wprowadzony do
leczenia schizofrenii,
szczególnie do terapii
pacjentów pobudzonych, ale
większe ryzyko EPS
7
Dalsze badania
1964
Pierwsze badanie CPZ
metodą „podwójnie
ślepej próby”
nadzorowane przez NIMH
Czy CPZ to „chemiczny
kaftan bezpieczeństwa”
czy leczenie specyficzne
1965
Haloperidol
zarejestrowany w USA
1968
Pierwsze neuroleptyki
depot (prolixin)
Lata 50-e
Dopaminowa hipoteza
schizofrenii
Działanie neuroleptyków
związane z blokowaniem
receptroa D2
Farde (Szwecja) wykazuje , iż
efekt antypsychotyczny
neuroleptyków wiąże się z
powinowactwem do
receptorów D2
1958
Wander Labs (Szwajcaria)
produkuje klozapinę
Klozapina wykazuje efekt
jako agonista
presynaptyczny DA
8
W kierunku neuroleptyków
atypowych
Hippius dowodzi, iż
klozapina jest skuteczna w
lekoopornej schizofrenii
1975
Objawy agranulocytozy po
klozapinie u pacjentów w
Finlandii
1984
Dowody na skuteczność
klozapiny w TD
Kane i Meltzer
udowadniają skuteczność
klozapiny w terapii
lekoopornej schizofrenii
1989 – powrót klozapiny
1994
Janssen wprowadza
risperidon
Risperidon blokuje
receptory 5HT2A i D2
Rozwój koncepcji
neuroleptyków
atypowych
Mniejsze ryzyko EPS i
TD, większa skuteczność
przy terapii objawów
negatywnych
9
Neuroleptyki atypowe
1958
Odkrycie sulpirydu w
badaniach nad
benzamidami
Brak EPS i TD,
umiarkowane działanie
antypsychotyczne i
anksjolityczne
Selektywny antagonista
D2
1978
Amisulpiryd – selektywny
antagonista D2/D3
Remoxipiride – aplasyczna
anemia
Sertindol – wydłużenie QT
Lata 90-e
Badania nad
„bezpieczną
klozapiną”
Rozwój koncepcji
SDA
1996
Wprowadzenie
olanzapiny