Podstawy terapii
nowotworów
W. Łuczyński
Kurs Onkologii Dziecięcej
luty 2004
Podstawy terapii
nowotworów
W. Łuczyński
Kurs Onkologii Dziecięcej
luty 2004
Cykl komórkowy
• G1 - przygotowanie do syntezy DNA
• S - replikacja genomu (zawartość DNA x 2)
• G2 - faza spoczynku
• M - proces podziału
Komórki nowotworowe, w odróżnieniu od
odnawiających się komórek prawidłowych,
charakteryzuje niepohamowany wzrost.
• Im mniejszy nowotwór tym bardziej
wrażliwy na leczenie cytostatyczne
(szybszy wzrost)
• dynamika wzrostu - objawy niepożądane
(szpik, nabłonki, włosy, skóra)
• jednorazowa dawka leku wywiera
wpływ na określony odsetek (a nie
liczbę bezwzględną) komórek
Leki cytostatyczne
• fazowo specyficzne:
– faza S: ARA-C, fludarabina, 5-FU, 6MP,
MTX, 6TG
– faza M: Vinca, podofilotoksyny, taksoidy
– faxa G1: asparaginaza, GKS
– faza G2: bleomycyna, mitoksantron,
irinotekan
• cyklospecyficzne:
alkilujące, antracykliny,
pochodne nitrozomocznika
• Istnieje zależność liniowa między
dawką leku a jego efektem
cytotoksycznym -> wysokodawkowa
chemioterapia
• w większości przypadków stosujemy
programy wielolekowe - nowotwory
heterogenne, zapobieganie selekcji
klonów opornych
Chemiooporność
• Gen MDR-1 -> białko Pgp - pompa
usuwająca lek z komórki
• inne:
– ograniczenie aktywacji leków
– zwiększenie dezaktywacji
– nasilenie procesów naprawy
uszkodzeń wywołanych przez leki
– umiejscowienie w fazie G
0
cyklu
Chirurgia
• guzy lite: guz Wilmsa,
neuroblastoma, mięsaki tkanek
miękkich i kości, OUN
• chłoniaki ziarnicze i nieziarnicze
• cewniki
Radioterapia
• ziarnica złośliwa
• białaczki - OUN
• transplantacje komórek
hematopoetycznych
• guzy OUN
• guzy lite: nephroblastoma, guzy
tkanek miękkich, neuroblastoma,
inne
Choroba resztkowa
• metody biologii molekularnej
• cytometria przepływowa
Nowe metody leczenia
Nowe metody leczenia
przeciwnowotworowego
przeciwnowotworowego
Włodzimierz Łuczyński
Włodzimierz Łuczyński
Katarzyna Muszyńska-Rosłan
Katarzyna Muszyńska-Rosłan
Plan:
Plan:
•
Transplantacje komórek
Transplantacje komórek
hematopoetycznych
hematopoetycznych
•
Terapia genowa
Terapia genowa
•
Inhibitory enzymów (Glivec)
Inhibitory enzymów (Glivec)
•
Hamowanie angiogenezy
Hamowanie angiogenezy
•
Przeciwciała monoklonalne
Przeciwciała monoklonalne
•
Szczepionki, TIL, komórki dendrytyczne
Szczepionki, TIL, komórki dendrytyczne
•
Cytokiny
Cytokiny
„
„
Przeszczep szpiku” - definicja
Przeszczep szpiku” - definicja
•
Dożylne
przetoczenie
komórek
Dożylne
przetoczenie
komórek
hematopoetycznych
dawcy
odpowiednio
hematopoetycznych
dawcy
odpowiednio
przygotowanemu biorcy
przygotowanemu biorcy
•
Podziały:
Podziały:
–
BMT (Bone Marrow Transplantation)
BMT (Bone Marrow Transplantation)
–
PBSCT (Peripheral Blood Stem Cells
PBSCT (Peripheral Blood Stem Cells
Transpl)
Transpl)
–
CBT (Cord Blood Transplantation)
CBT (Cord Blood Transplantation)
–
auto-, syn- i allogeniczny (spokrewniony /
auto-, syn- i allogeniczny (spokrewniony /
niespokrewniony; zgodny/alternatywny)
niespokrewniony; zgodny/alternatywny)
Wskazania do SCT:
Wskazania do SCT:
•
Ciężka niedokrwistość aplastyczna
Ciężka niedokrwistość aplastyczna
•
Wrodzone niedobory odporności
Wrodzone niedobory odporności
•
ALL-I CR, ALL-REZ, ANLL, NHL, LGR-REZ
ALL-I CR, ALL-REZ, ANLL, NHL, LGR-REZ
•
CML, MDS
CML, MDS
•
Neuroblastoma, Ewing sarcoma
Neuroblastoma, Ewing sarcoma
Procedura SCT
Procedura SCT
•
Dobór dawcy w HLA I i II, MLC
Dobór dawcy w HLA I i II, MLC
•
Pobranie komórek (PBSCT, BMT)
Pobranie komórek (PBSCT, BMT)
•
Przygotowanie biorcy - prep-reg
Przygotowanie biorcy - prep-reg
–
stworzenie miejsca dla nowych komórek
stworzenie miejsca dla nowych komórek
–
zniszczenie kom. nowotworowych
zniszczenie kom. nowotworowych
–
stłumienie reakcji immunologicznych
stłumienie reakcji immunologicznych
(TBI, busulfan, cyklofosfamid, etopozyd, ATG)
(TBI, busulfan, cyklofosfamid, etopozyd, ATG)
Powikłania SCT:
Powikłania SCT:
•
Wczesne: pancytopenia, uszkodzenie błon
Wczesne: pancytopenia, uszkodzenie błon
śluzowych, HVOD, ostra GvHD, zakażenia
śluzowych, HVOD, ostra GvHD, zakażenia
•
Późne:
przewlekła
GvHD,
zahamowanie
Późne:
przewlekła
GvHD,
zahamowanie
wzrostu, bezpłodność, niedoczynność tarczycy
wzrostu, bezpłodność, niedoczynność tarczycy
Zakażenia to głównie wirusy Herpes
Zakażenia to głównie wirusy Herpes
Choroba przeszczep przeciwko
Choroba przeszczep przeciwko
gospodarzowi (GvHD)
gospodarzowi (GvHD)
•
objawy choroby wywołują alloreaktywne limfocyty T
objawy choroby wywołują alloreaktywne limfocyty T
pochodzące z przeszczepionego szpiku, które
pochodzące z przeszczepionego szpiku, które
naciekają tkanki gospodarza wywierając w nich
naciekają tkanki gospodarza wywierając w nich
bezpośredni efekt cytotoksyczny
bezpośredni efekt cytotoksyczny
•
acute GvHD (do 100 dni), skóra, błony śluzowe p.
acute GvHD (do 100 dni), skóra, błony śluzowe p.
pokarm, wątroba, płuca;
pokarm, wątroba, płuca;
•
chronic GvHD (> 100dni) objawy j.w.
chronic GvHD (> 100dni) objawy j.w.
+wyniszczenie
+wyniszczenie
•
cytokiny: IFN gamma, GM-CSF,
cytokiny: IFN gamma, GM-CSF,
TNF, IL-1, 4, 6
TNF, IL-1, 4, 6
GvHD (2):
GvHD (2):
• Leczenie GvHD: cyklosporyna, GKS, MTX
• Rokowanie - niepewne
GvHD - obraz kliniczny
graft versus leukemia = GvL
graft versus leukemia = GvL
• Reakcja komórek dawcy na antygeny
znajdujące się na komórkach nowotworu
• DLI = donor lymphocyte infusion
• mini-przeszczepy
Mini - transplantacje
Mini - transplantacje
poziom zero
prep-reg
DLI
DLI
2 tygodnie aplazji = niebezpieczeństwo wczesnych zgonów
2 tygodnie aplazji = niebezpieczeństwo wczesnych zgonów
mieloablacja
DLI = to kill the last malignant cell
DLI = to kill the last malignant cell
graf
t
Miejsca potencjalnego ataku:
Miejsca potencjalnego ataku:
•
czynnik wzrostu
czynnik wzrostu
•
receptor
receptor
•
przekaźniki sygnału
przekaźniki sygnału
•
czynniki transkrypcyjne w jądrze
czynniki transkrypcyjne w jądrze
•
białka cyklu komórkowego
białka cyklu komórkowego
•
podział komórki lub białka (receptorowe,
podział komórki lub białka (receptorowe,
czynniki wzrostu, przekaźnikowe)
czynniki wzrostu, przekaźnikowe)
Antysensy
Antysensy
•
wprowadzenie fragmentu „blokującego” na
wprowadzenie fragmentu „blokującego” na
różnych poziomach np. gen c-myb, bcl-2
różnych poziomach np. gen c-myb, bcl-2
•
chemioterapia
chemioterapia
•
wyniki (?)
wyniki (?)
Immunogenoterapia
• hamowanie IGF + ekspresja MHC
Produkty genów - enzymy
Produkty genów - enzymy
•
Kinaza tyrozynowa w CML
Kinaza tyrozynowa w CML
•
imatinib = Glivec
imatinib = Glivec
•
wskazania: CML, ALL Ph(+) (?)
wskazania: CML, ALL Ph(+) (?)
Hamowanie angiogenezy
Hamowanie angiogenezy
•
Hamowanie działania bFGF - Talidomid
Hamowanie działania bFGF - Talidomid
•
przeciwciała anty-VEGF
przeciwciała anty-VEGF
•
inhibitory matrixmetaloproteinazy
inhibitory matrixmetaloproteinazy
Indukowanie apopotozy
Indukowanie apopotozy
•
Ligandy receptorów apoptozy - TRAIL, Fas-L
Ligandy receptorów apoptozy - TRAIL, Fas-L
•
Antysensy dla genu MDR1, zmniejszenie
Antysensy dla genu MDR1, zmniejszenie
ekspresji białka PgP, cyklosporyna i jej pochodne
ekspresji białka PgP, cyklosporyna i jej pochodne
Hamowanie oporności
Hamowanie oporności
wielolekowej
wielolekowej
Białko Ras
Białko Ras
•
transmisja sygnału mitogennego
transmisja sygnału mitogennego
•
proliferacja komórek, różnicowanie, apoptoza
proliferacja komórek, różnicowanie, apoptoza
•
mutacja białka Ras np. w 90% raków trzustki
mutacja białka Ras np. w 90% raków trzustki
•
inhibitory transferazy farnezylowej - zapobiegają uzyskaniu przez Ras własności hydrofobowej i połączenia z wewnętrzną powierzchnią błony komórkowej
inhibitory transferazy farnezylowej - zapobiegają uzyskaniu przez Ras własności hydrofobowej i połączenia z wewnętrzną powierzchnią błony komórkowej
Produkty genów - białka
Produkty genów - białka
(antygeny)
(antygeny)
•
Przeciwciała monoklonalne - mechanizm
Przeciwciała monoklonalne - mechanizm
działania
działania
komórk
a
guza
N
K
makrof
ag
dopełnia
cz (CDC)
cytotoksyczność
zależna od
przeciwciał
(ADCC)
komórk
a
guza
•
Radioimmunoterapia- przeciwciała połączone
Radioimmunoterapia- przeciwciała połączone
z radiofarmaceutykami
z radiofarmaceutykami
Przeciwciała monoklonalne -
Przeciwciała monoklonalne -
zastosowanie kliniczne
zastosowanie kliniczne
•
Chłoniaki nieziarnicze (rituximab, ibritumomab
Chłoniaki nieziarnicze (rituximab, ibritumomab
tiuxetan)
tiuxetan)
•
Rak sutka (herceptyna)
Rak sutka (herceptyna)
•
CLL (Campath)
CLL (Campath)
•
BMT (T-deplecja - Campath)
BMT (T-deplecja - Campath)
•
ALL - genistein
ALL - genistein
•
AML - gemtuzumab ozogamicin
AML - gemtuzumab ozogamicin
•
TIL (RCC)
TIL (RCC)
•
komórki dendrytyczne
komórki dendrytyczne
•
cytokiny (np. IL-2 w RCC, IL-6 + sIL-6R alfa w
cytokiny (np. IL-2 w RCC, IL-6 + sIL-6R alfa w
czerniaku)
czerniaku)
•
chemioterapia molekularna
chemioterapia molekularna
„
„
Szczepionki”
Szczepionki”
radioterapi
a
chirurgia
chemiotera
pia
terapia
celowana
indywidualiz
acja terapii