Gospodarka wapniowo-fosforanowa

Pule wapnia i fosforanów w organizmie

Istnieją 3 główne pule wapnia w ustroju :

Wapń wewnątrzkomórkowy

: większość wapnia jest

zgromadzona w mitochondriach i siateczce wewnątrzkomórkowej
(reticulum)

Wapń we krwi i płynach ustrojowych

: Około 50%

wapnia obecnego we krwi jest związana z białkami. Stężenie
zjonizowanego wapnia Ca

we krwi wynosi ok. 1 mM, czyli

10,000 razy więcej niż podstawowy poziom wolnego wapnia
wewnątrzkomórkowego.

Wapń w kościach

: Większość wapnia organizmu znajduje się

w kościach!!. 99% wapnia występuje w kryształach
hydroksyapatytu, pozostałe 1% może się szybko wymieniać z
wapniem zewnątrzkomórkowym.

Hormony regulujące poziom wapnia we

krwi

• Normalne stężenie wapnia i fosforanów we krwi jest

utrzymywane poprzez działanie 3 hormonów:

Parathormon

– zwiększa stężenie wapnia we krwi

Witamina D

– zwiększa stężenie wapnia we krwi

Kalcytonina

– zmniejsza stężenie wapnia we krwi

Przemiany wapnia i fosforanów

Jelito cienkie

– miejsce absorbcji

wapnia z pokarmu. Efektywny transport
wapnia zależy od ekspresji białek
wiążących wapń na komórkach nabłonka.

Kość

– magazyn

wapnia. Stymulacja
resoprcji minerałów w
kości uwalnia wapń i
fosforany do krwi –
zahamowanie tego
procesu pozwala na
odkładanie się wapnia
w kościach.

• Nerka

– bardzo ważna w utrzymaniu homeostazy wapniowej. W

warunkach normalnego stężenia wapnia we krwi – prawie cały wapń
z przesączu pierwotnego jest reabsorbowany w kanalikach nerki z
powrotem do krwi. Jeśli zmniejsza się reabsorpcja - wapń jest
tracony z moczem.

Parathormon

Parathormon – najważniejszy w regulacji stężeń wapnia i

fosforanów w płynach zewnątrzkomórkowych.

Prosty opis zadania PTH:

Jeśli stężenie zjonizowanego wapnia w

płynach zewnątrzkomórkowych
spadnie poniżej normy – doprowadź
do wartości normalnej.

• Komórki przytarczyc kontrolują stężenie wapnia

pozakomórkowego – poprzez receptor błonowy.

• Hormon jest produkowany przez

przytarczyce

Fizjologiczne efekty PTH

• Mobilizacja

wapnia z kości

–

stymulacja
osteoklastów –
resorpcja kości –
uwalnianie wapnia do
krwi.

• Zwiększenie

adsorpcji wapnia w
jelicie cienkim

–

działanie pośrednie
poprzez stymulację
syntezy aktywnej formy
witaminy D w nerkach.

• Witamina D powoduje

syntezę białka wiążącego
wapń w komórkach
nabłonka

• Hamowanie utraty wapnia z

moczem

poprzez stymulację resorpcji

zwrotnej wapnia. Zwiększenie utraty
fosforanów z moczem

Tkanka kostna nie jest tkanką nieaktywną.

Kości są nieustannie przebudowywane (remodelling) – w ciągu roku
dochodzi do wymiany 2-10% masy kostnej.

BMU – Basic Multicellular Unit –

wędrująca grupa komórek, która rozpuszcza
pewien obszar powierzchni kości i następnie
wypełnia go nową kością.

Obrót kostny

Początek

mikrouraz, po stresie

mechanicznym lub pod wpływem cytokin

Rekrutacja osteoklastów

Aktywacja komórek wyściełających kość (lining

cells) – zmiana kształtu i sekrecja

RANK-liganda

(może

zostać związany z powierzchnią błony komórkowej).
Prekursory osteoblastów także wydzielają RANK-ligand.

Pre-osteoklasty

mają receptor błonowy –

RANK

Po aktywacji RANK-RANK Ligand – fuzja

komórek i różnicowanie do dojrzałych wielojądrzastych osteoklastów – resorbują kość.

Resorpcja kości

– podczas wędrowki BMU aktywowane są nowe osteoklasty – resorpcja

trwa ok. 2 tygodni. Potem osteoklasty umierają – apoptoza.

Rekrutacja osteoblastów

– pochodzą z komórek zrębu szpiku – przyciągane przez czynniki

wzrostu kości

Tworzenie osteoidu

– aktywne osteoblasty produkują czynniki organiczne.

Mineralizacja

– proces regulowany przez osteoblasty

7. Osteoblasty przekształcają się w komórki wyściełające lub osteocyty.

Hormony systemowe – wpływające na

obrót kostny

Wzrost tworzenia kości
lub zmniejszona
resorpcja kości

Zmniejszenie tworzenia
kości lub zwiększona
resorpcja kości

Estrogeny

Kalcytonina

Kortykosterydy

Hormony tarczycy

Wit. A

PTH

Objawy hiperkalcemii

Mięśnie

szkieletow
e

Zmiany

przewodnictwa
nerwowego

- Zawroty głowy
- Splątanie
- Zaburzenia mowy
- Otępienie i śpiączka
- Zmiany osobowościowe i

behawioralne

- Osłabienie odruchów głębokich ze

ścięgien

Zaburzeni
e

Patomechaniz
m

Układ

- Osłabienie mięśni

- Zmęczenie mięśni
- Utrata tonu
mięśniowego

Nerwowy

Podwyższenie progu
pobudliwości komórek
mięśni szkieletowych.

Wysoki wapń – zmniejszenie
przepuszczalności błony
komórkowej dla sodu.

Objawy hiperkalcemii

Zaburzeni
e

Patomechaniz
m

Układ

Układ
pokarmowy

- Suchość jamy ustnej
- Pragnienie
- Wymioty
- Zaparcia

Podwyższenie
progu pobudliwości
mięśni gładkich.

Układ
moczowy

- polyuria
- nocturia

Niewrażliwość kanalika dystalnego
na ADH, zmniejszona reabsorpcja
sodu i wapnia przez wstępującą
część pętli Henle’go

Przekroczenie iloczynu
rozpuszczalności Ca x Pi

- kamienie nerkowe
- zwapnienia w
miąższu nerek

Objawy hiperkalcemii

Zaburzeni
e

Patomechaniz
m

Układ

Serce

- częstoskurcz
- niemiarowość serca
- przedłużenie odcinka PR
- skrócenie odcinka QT

Zmiany pobudliwości
tkanki nerwowej i
mięśniowej.

- osteomalacja
- bóle kości,
- wrażliwość kości na

urazy

- złamania kości

Układ
kostno-
stawowy

Wzrost resorpcji kości –
zwiększona aktywność
osteoklastów.

Klasyfikacja przyczyn hiperkalcemii I

Związane z przytarczycami

a) Pierwotna nadczynność przytarczyc
b) Terapia litem
c) Rodzinna hipokalciuria z hiperkalcemią

Związane z chorobami nowotworowymi

Lite guzy z przerzutami do kości (rak piersi)

Lite guzy z humoralną hiperkalcemią

Nowotwory hematologiczne – szpiczak mnogi, chłoniaki,
białaczki

Związane z witaminą D

Zatrucie witaminą D

Wzrost 1,25(OH)2D, sarkoidoza, choroby ziarniniakowe

Idiopatyczna hiperkalcemia noworodków

Klasyfikacja przyczyn hiperkalcemii II

4. Związane z wysokim obrotem kostnym

•

Nadczynność tarczycy

•

Unieruchomienie

•

Zatrucie witaminą A

5. Związane z niewydolnością nerek:

•

Poważna wtórna nadczynność przytarczyc

•

Zatrucie aluminium

•

Milk alkali syndrome

Mechanizmy hiperkalcemii I

Nadmierna produkcja PTH

1. Pierwotna nadczynność przytarczyc

– zwykle guz

(gruczolak) – wydziela PTH bez kontroli.

Połowa pacjentów nie ma objawów; przewlekły wzrost stężenia
wapnia we krwi.

Najczęstsze objawy:

a) kamienie nerkowe – 60-70%,

b) osteitis fibrosa cystica – 10-25%

zmniejszona ilość beleczek

kostnych, wzrost ilości osteoklastów, zastąpienie elementów tkanki
kostnej tkalną łączną włóknistą.

objawy ze strony centralnego układu nerwowego, nerwów

obwodowych i mięśni

Rodzinna hipokalciuria z hiperkalcemią

– rzadka,

genetycznie uwarunkowana, dziedziczona autosomalnie dominująco;
najczęściej mutacje dotyczą genu receptora czujnika wapnia.

Mechanizmy hiperkalcemii II

Choroby nowotworowe

Choroby nowotworowe z przerzutami do kości

(bone metastases, local osteolytic hypercalcemia – LOH)

Hiperkalcemia w chorobach nowotworowych jest efektem lokalnych
zmian osteolitycznych kości – jako skutek przerzutów
nowotworowych.

2. Nowotwory hematologiczne.

Najprawdopodobniej – zajmując szpik kostny, niszczą lokalnie kość
powodując hiperkalcemię.

Mechanizmy hiperkalcemii II

Choroby nowotworowe

3. Humoralna hiperkalcemia nowotworowa (Humoral
hypercalcemia of malignancy – HHM).

Hiperkalcemia jest efektem zwiększonego uwalniania wapnia z kości pod
wpływem PTH-rP (parathyroid-hormone related protein).

Zespół rozwija się w przebiegu większości nowotworów
płaskonabłonkowych,
nowotworów nerek, jajników.

Substancja PTH-rP działa podobnie do PTH na kość –

zwiększa

resorpcję kości

nie posiada działania na przewód pokarmowy i nie stymuluje reabsorpcji
wapnia
przez nerkę.

Mechanizmy hiperkalcemii III

Związane z witaminą D

1. Zwiększone spożycie.

Przewlekłe nadmierne spożycie witaminy D, zwykle 50-100 razy

przekraczające normę; wzrost 25(OH)D we krwi (świadczy o
nadmiernym spożyciu witaminy D); oraz w konsekwencji
prawdopodobnie wzrost 1,25(OH)

Skutek: zwiększone jelitowego wchłanianie wapnia.

Nienormalny metabolizm witaminy D.

W sarkoidozie – pozytywna korelacja między 25(OH)D i 1,25(OH)

D. Nowe

miejsce hydroksylacji – makrofagi lub inne komórki ziarniny. Brak
regulacji hydroksylacji przez PTH i poziom wapnia; wzrost spożycia
wapnia nie powoduje zmniejszenia syntezy 1,25(OH)2D u pacjentów.

3. Idiopatyczna hiperkalcemia noworodków

(Zespół

Wiliam’sa)

Nadmierna wrażliwość na witaminę D; hiperkalcemia rozwija się już przy
spożyciu 2000 do 4000 jednostek/dzień. Podwyższony poziom
1,25(OH)2D w surowicy. Zwiększone wchłanianie wapnia w jelicie.

Mechanizmy hiperkalcemii IV

Związane z wysokim obrotem
kostnym

1. Nadczynność tarczycy.

Zwiększona resorpcja kości w stosunki do formowania kości. Bezpośrednie

działanie hormonów tarczycy na kość.

Unieruchomienie.

Rzadko u dorosłych bez dodatkowych chorób, raczej u dzieci i młodych

dorosłych.

Mechanizm – dysproporcja pomiędzy tworzeniem kości i resorpcją kości w

wyniku nagłej utraty ciążenia. Hiperkalciuria i mobilizacja wapnia z
kości u osób poddanych długotrwałemu leżeniu (zwykle bez
hiperkalcemii).

3. Zatrucie witaminą A.

Zwiększa resorpcję kości.

Mechanizmy hiperkalcemii V

1. Niewydolność nerek.

Zaburzenia resorpcji zwrotnej – niskie stężenie wapnia we krwi – ciągła

sekrecja PTH w celu przywrócenia stężenia wapnia do normy.

Skutek:

Wtórna nadczynność przytarczyc

– choroba nie dotyczy

bezpośrednio przytarczyc, PTH jest produkowany z innego powodu.

2. Zespół Burnett’a (Milk-Alkali Syndrome)

– efekt spożywania

przetworów mlecznych bogatych w łatwo przyswajalny wapń oraz
jednoczesnego przyjmowania leków alkalizujących (antiacida).

Podawanie leków alkalizujących  alkaloza;

Dieta wysokowapniowa  hiperkalcemia  supresja PTH;

Niskie PTH  zwiększa reabsorpcję proksymalną HCO3-  nasilenie

alkalozy;
Niskie PTH  hiperfosfatemia;

Hiperkalcemia i hiperfosfatemia – kalcyfikacja nerek i rozwój
niewydolności nerek.

Objawy hipokalcemii

Nerwy i

mięśnie

• Zwiększona

pobudliwość
przewodnictwa
nerwowego,

• Wzrost

pobudliwości
nerwowo-
mięśniowej,

- Parestezje
- Skurcze mięśni szkieletowych

- Nadmierne efekty pobudzenia – objaw

Chvostka – uderzenie w nerw VII –
grymas twarzy

- Tężyczka,
- Skurcz krtani

Zaburzenia psychiczne

Niepokój

Splątanie

Nadpobudliwość
przewodnictwa nerwowego

Zwapnienie tkanek
miękkich, łamliwość
paznokci

Hiperfosfatemia

Niedoczynność przytarczyc

• Niedobór PTH - niskie stężenie wapnia we krwi i zwiększone

stężenie fosforanów.

• Częsta przyczyna – chirurgiczne usunięcie gruczołów

przytarczyc lub choroba niszcząca gruczoł.

• Hipokalcemia często prowadzi do tężyczki i nadpobudliwości

układu nerwowo-mięśniowego.

Krzywica i Osteomalacja

Niedobór vit. D3 lub niedobór wapnia w
diecie.

Krzywica- upośledzona mineralizacja macierzy kostnej w fazie wzrostu i
dojrzewania.

Osteomalacja

–

upośledzona mineralizacja macierzy kostnej ukształtowanego

kośćca.

Zaburzenia
vit. D

PO
4

25-
D

1,25-
D

Inne

Niedobór Vit. D

PTH & Alk. Phos

Choroby wątroby

PTH & Alk. Phos

Choroby Nerek

PTH & Alk. Phos

Niedobór 1-
hydroksylazy

PTH & Alk. Phos

Hipofosfate
mia

Nerkowa utrata
fosforanów

Nadmierne
przyjmowanie leków
zobojętniających

Wrodzona hipofosfatemia
z hyperkalciurią

Wapń w moczu

Hiperfosfatemia

Stan, w którym stężenie fosforanu we krwi przekracza wartość 1.45
mmol/l.

Przyczyny:

1. Zmniejszone wydalanie fosforanu przez nerki – niewydolność nerek,
pierwotna niedoczynność przytarczyc.

2. Przemieszczenie fosforanów do płynu pozakomórkowego: stany
kataboliczne, zmiażdżenia, infekcje, kwasica metaboliczna,
uwalnianie z kości.

Konsekwencje:

- hipokalcemia

- kalcyfikacja tkanek miękkich
- wtórna nadczynność przytarczyc

Hipofosfatemia

Stan, w którym stężenie fosforanu w osoczu jest < 1.15
mmol/l.

Przyczyny:

1. Straty nerkowe: pierwotna nadczynność przytarczyc, niedobór
wit. D3.

2. Straty pozanerkowe:

a) przemieszczenie fosforanów do komórek – niedożywienie, kwasica

ketonowa.

b) utrata przez przewód pokarmowy – wymioty, biegunki, zespół złego

wchłaniania

Obrót kostny

Kości są nieustannie przebudowywane (remodelling) – w ciągu roku
dochodzi do wymiany 2-10% masy kostnej.

Przebudowa kości trwa przez całe życie. W okresie dzieciństwa i
wczesnej młodości dominuje proces budowy nad resorpcją, ok. 30 rż
człowiek osiąga tzw.

szczytową masę kostną

. Jest ona

uwarunkowana genetycznie.

W okresie późniejszym, zwłaszcza po 45 rż. u kobiet w obrocie kostnym
zaczyna przeważać resorpcja nad syntezą.

Masa i gęstość kości powoli, ale nieustannie maleją.

W warunkach fizjologii roczna utrata masy kostnej wynosi ok. 1%.

Na 2 lata przed menopauzą zaczyna się u kobiet przyśpieszona faza
utraty masy kostnej i trwa ona ok. 10 lat. Utrata roczna – 2% masy
kostnej.

Złamania kości biodrowej, szyjki kości udowej i

kręgów – konsekwencje osteoporozy

U starszych osób - często efekt osteoporozy!!

Skutki:

zmniejszenie wytrzymałości mechanicznej – niewielka

energia kinetyczna może spowodować złamania.

Większość złamań bioder
(międzykrętarzowe i szyjki kości udowej)
oraz kości przedramienia – jest wynikiem
upadku.

Kompresyjne złamania kręgów – u osób starszych –

spowodowane osteoporozą.

1. Obniżenie wzrostu –

zmniejszenie
wymiarów trzonów
kręgów.

2. „wdowi garb” –

łukowate wygięcie
odcinka piersiowego
kręgosłupa,
nadmierna kyfoza
piersiowa.

3. Wystający brzuch –

zmiana krzywizny
kręgosłupa.

60% kobiet z kompresyjnym
złamaniem kręgów – o tym nie
wie. Brak silnych objawów
bólowych.

Diagnostyka osteoporozy

BMD (bone mineral density) - ilościowy pomiar gęstości mineralnej
kości.

Densytometria DEXA – dwufotonowa absorpcjometria rentgenowska,
wyniki podawane są w g/cm2.

Klasyfikacja:

Norma – gęstość większa niż 833
mg/cm2

- niższa gęstość – osteopenia –
833 – 648 mg/cm2

- osteoporoza – mniej niż 648
mg/cm2

Wiele badań wykazało zależność pomiędzy gęstością mineralną
kości a ryzykiem wystąpienia złamań oraz ilością złamań.

Ilość złamań biodra 1000/rok.

Profilaktyka osteoporozy pierwotnej

Spożywanie dużych ilości wapnia –
dziennie 1000 mg w diecie.

Silna pozytywna korelacja między wagą ciała
a gęstością kości!!

W badaniach – Osteoporotic Fractures -
przybranie na wadze po 25 rż. u kobiet
związane było ze zmniejszonym ryzykiem
złamań.

Ćwiczenia fizyczne – np. aerobik, ale niezbyt
forsowne; biegi długodystansowe – sprzyjają
osteoporozie.

Dzienna dawka vit. D 400 do 800 IU –
optymalizuje wchłanianie wapnia

Leczenie farmakologiczne osteoporozy

pierwotnej

1. Estrogeny – udowodnione działanie w zapobieganiu złamań

osteoporotycznych,

5. Przerywane, duże dawki PTH

4. Kalcytonina

3. Raloxifene – selektywny modulator receptora estrogenowego

(SERM), działa podobnie jak estrogeny w zapobieganiu złamań,
ale ma mniejsze skutki negatywne na gruczoł piersiowy i
śluzówkę macicy.

2. Bifosfoniany – u pacjentów z wysokim ryzykiem złamań, są

deponowane w kościach, analogi endogennych, nieorganicznych
pirofosforanów, wiążą się do hydroksyapatytów, hamują resorpcję
kości poprzez hamowanie aktywności osteoklastów.

Osteoporoza wtórna

1. Choroba Cushinga

2. Cukrzyca

3. Nadczynność przytarczyc

4. Nadczynność tarczycy

5. Nowotwory

6. Zespoły złego wchłaniania

7. Niektóre leki: przeciwdrgawkowe, kortykosterydy,

zobojętniacze zawierające aluminium

Document Outline