Niedokrwistości
megaloblastyczne
Monika Paluszewska
Katedra i Klinika Hematologii,
Onkologii i Chorób Wewnętrznych
AM
Niedokrwistości
megaloblastyczne
Monika Paluszewska
Katedra i Klinika Hematologii,
Onkologii i Chorób Wewnętrznych
AM
Niedokrwistości
megaloblastyczne
zaburzenia dojrzewania komórek układu
krwiotwórczego (tor megaloblastyczny)
nieefektywna hematopoeza
przyczyną jest upośledzenie syntezy DNA
spowodowane są zwykle niedoborem lub
nieprawidłową przemianą wit. B
12
i/lub
kwasu foliowego
Przyczyny makrocytozy z
normoblastyczną erytropoezą
przewlekłe nadużywanie alkoholu
jako artefakt przy wykorzystaniu analizatorów
hematologicznych (obecność zimnych
aglutynin, hiperleukocytoza)
choroby wątroby
hemoliza
niedoczynność tarczycy (mechanizm nieznany)
znaczna hiperglikemia
ciąża
Inne przyczyny
megaloblastozy
leki (np. metotreksat, antymetabolity
puryn, hydroksymocznik, arabinozyd
cytozyny, leki przeciwdrgawkowe,
trimetoprim, trójtlenek arsenu, acyklowir)
zespoły mielodysplastyczne
erytroleukemia
wrodzone zaburzenia syntezy DNA
Witamina B
12
jej funkcja jest ściśle związana z funkcją
kwasu foliowego w syntezie DNA
pełni rolę koenzymu dla syntezy metioniny
z homocysteiny i metylotetrahydrofolianu
oraz przekształcenia
metylomalonylokoenzymu A w
sukcynylokoenzym A
Witamina B
12
S-adenozylometionina
uczestniczy w procesach metylacji w
OUN
Syntetaza metioninowa
Metylokobalamina
Homocysteina Metionina
+ +
5-metylotetrahydrofolian Tetrahydrofolian
Kwas foliowy synteza DNA
Witamina B
12
Mutaza metylomalonylo-CoA
Metylomalonylo-CoA
Sukcynylo-CoA
Adenozylokobalamina
Hydrolaza
Kwas metylomalonowy
Witamina B
12
(kobalamina)
główne źródło – mięso, wątroba, ryby, mleko,
jaja
zawartość w przeciętnej diecie – 7-10µg
dzienne zapotrzebowanie – 2,5-5µg
wchłanianie z diety - 1-5µg
zawartość w organizmie – 2-5mg
Witamina B
12
(kobalamina)
uwalnianie z pokarmu i łączenie z białkami
śliny
wiązanie wit. B
12
z czynnikiem wewnętrznym
(IF)
wiązanie kompleksu IF-B
12
z receptorami
komórek nabłonka jelita krętego (pH 6,5-9,0,
jony Ca
2+
,Mg
2+
)
wiązanie z transkobalaminami (20% - TcII, 80%
- TcI) i transport do szpiku, wątroby i innych
komórek
Objawy kliniczne niedoboru
witaminy B
12
objawy ze strony układu krwiotwórczego
objawy niedokrwistości (osłabienie,
nietolerancja wysiłku, duszność)
bladożółtawe zabarwienie skóry
objawy ze strony przewodu pokarmowego
zmiany zapalne błony śluzowej jamy ustnej i
języka
nudności, zaparcia lub biegunki
zaburzenia poczucia smaku
Objawy kliniczne niedoboru
witaminy B
12
objawy neurologiczne (są spowodowane
demielinizacją neuronów rdzenia kręgowego
i kory mózgowej)
parestezje w zakresie rąk i stóp
drętwienia kończyn
zaburzenia chodu
utrata czucia wibracji i pozycji kończyn
(uszkodzenie sznurów tylnych i bocznych rdzenia)
zmiany psychiczne (zaburzenia pamięci, depresja,
objawy paranoidalne)
mogą pojawić się bez typowych zmian
hematologicznych
Objawy kliniczne
niedoboru witaminy B
12
zaburzenia odporności (zmniejszenie
liczby limfocytów CD8+, upośledzona
funkcja limfocytów NK)
zwiększone ryzyko rozwoju osteoporozy i
ryzyka złamania kości udowej (stymulacja
aktywności osteoklastów przez TNFα)
Badania diagnostyczne w
niedokrwistości z niedoboru
w. B
12
badanie podmiotowe (dieta, przebyte
operacje żołądka, objawy ze strony
przewodu pokarmowego)
badanie przedmiotowe (jama ustna, ocena
śledziony, badanie neurologiczne)
badania diagnostyczne zależnie od objawów
klinicznych i ew. wykluczające inne choroby
przebiegające z makrocytozą
Badania diagnostyczne w
niedokrwistości z niedoboru
w. B
12
badanie morfologiczne krwi obwodowej
makrocytoza erytrocytów (zwykle
MCV >110µm
3
)
hipersegmentacja jąder granulocytów (>5%
granulocytów z jądrem z 5 płatami)
małopłytkowość, leukopenia
badanie cytologiczne szpiku kostnego
(?)
odnowa megaloblastyczna
obecność metamielocytów i pałek olbrzymich
hipersegmentacja jąder granulocytów
Obraz krwi obwodowej w
niedokrwistości
megaloblastycznej
Obraz szpiku w
niedokrwistości
megaloblastycznej
Obraz szpiku w
niedokrwistości
megaloblastycznej
Badania diagnostyczne w
niedokrwistości z niedoboru
w. B
12
badania biochemiczne
nieznacznie podwyższone stężenie bilirubiny
wolnej (bilirubina całk. 2–3 mg%)
zwiększona aktywność LDH
stężenie witaminy B
12
i kwasu foliowego
badanie gospodarki żelazowej
stężenie kwasu metylomalonowego i
homocysteiny
(zwiekszone stężenie
homocysteiny jest czynnikiem ryzyka chorób
sercowo-naczyniowych)
badanie stężenia transkobalaminy
Badanie stężenia wit. B
12
fałszywie niskie
fałszywie
prawidłowe/wysokie
niedobór kwasu
foliowego
ciąża
leki antykoncepcyjne
szpiczak mnogi
zakażenie HIV
ch. mieloproliferacyjne
niewydolność nerek
choroby wątroby
niedobór
transkobalaminy
wrodzone zaburzenia
metabolizmu wit. B
12
błąd metody badania
Badania diagnostyczne w
niedokrwistości z niedoboru
w. B
12
badania stężenia kwasu metylomalonowego i
homocysteiny (dla potwierdzenia niedoboru
wit. B
12
w przypadkach „ granicznych”)
zwiększenie stężenia w niewydolności nerek
(MMA, tHYS)
zwiększenie stężenia w niewydolności nerek,
nadużywaniu alkoholu, niedoczynności tarczycy,
zaburzeniach wrodzonych, w czasie stosowania
leków np. isoniazid (tHYS)
badanie stężenia transkobalaminy
zwiększenie stężenia w procesach zapalnych
Badania diagnostyczne w
niedokrwistości z niedoboru
w. B
12
badanie czynności wydzielniczej żołądka i
stanu jego błony śluzowej
badanie histologiczne wycinka błony śluzowej
test Schillinga
badanie w kierunku przeciwciał przeciw
czynnikowi wewnętrznemu (50-70%) i przeciw
komórkom okładzinowym (50-90%)
badanie stężenia pepsinogenu (<30μ/l = n. A-
B) i gastryny (>200ng/ = n. A-B)
Test Schilinga
etap 1 - podanie doustne witaminy B
12
znakowanej radioaktywnym
57
Co i pomiar jej
wydalania z moczem (dodatkowo podanie
nieradioaktywnej witaminy B
12
domięśniowo)
etap 2 – podanie doustne witaminy B
12
znakowanej radioaktywnym
57
Co połączonej
z czynnikiem wewnętrznym IF ( po 3- 7
dniach)
Test Schilinga -
interpretacja
etap 1 prawidłowy
niedobór w diecie
częściowa gastrektomia
etap 1 nieprawidłowy + etap 2 prawidłowy
niedokrwistość A-B
gastrektomia
nieprawidłowa zbiórka moczu
etap 1 i 2 nieprawidłowy
choroby jelit, resekcje jelit
niewydolność nerek
nieprawidłowa flora jelitowa
zakażenie Bruzdogłowcem szerokim
niewydolność trzustki
nieprawidłowa zbiórka moczu w obu etapach
Przyczyny niedoboru wit. B
12
niedobór w diecie
weganizm
niedostateczne wydzielanie czynnika
wewnętrznego
choroba Addisona-Biermera (50%)
rozległe resekcje żołądka
rak i polipy żołądka
zaburzenia czynności
zewnątrzwydzielniczej trzustki
Przyczyny niedoboru wit. B
12
zaburzenia wchłaniania jelitowego
ślepe pętle, uchyłki, rozległe resekcje
choroba Crohna
zespoły upośledzonego wchłaniania
napromienianie
Inne
bruzdogłowiec szeroki
zaburzenia wrodzone
Niedokrwistość Addisona-
Biermera
opisana w 1849r przez Thomasa Addisona
powstaje w przebiegu zapalenia błony śluzowej
żołądka typu A (autoimunologicznego) zajmującego
dno i trzon żołądka, charakteryzującego się
obecnością przeciwciał przeciw komórkom błony
śluzowej i czynnikowi wewnętrznemu, achlorhydrią
niskim stężeniem pepsynogenu I w surowicy i
wysoki stężeniem w surowicy gastryny
histologicznie – nacieki z komórek jednojądrowych
(plazmocyty, limfocyty T i B) zawierającymi
przeciwciała w błonie podśluzowej do blaszki
właściwej między gruczołami, zmiany
degeneracyjne komórek i jelitowa metaplazja
Niedokrwistość Addisona-
Biermera
autoprzeciwciała przeciwko komórkom błony
śluzowej żołądka łączą się z podjednostką α i β
H+/K+ ATPazy żołądkowej → zniszczenia komórek i
niedostatecznego wytwarzania czynnika
wewnętrznego (u 85%)
autoprzeciwciała przeciw IF (u 50%)
niedokrwistość A-B często współwystępuje z
innymi schorzeniami autoimmunologicznymi (np.
choroby immunologiczne tarczycy, choroba
Addisona, cukrzyca, miastenia gravis)
(N Engl J Med. 1998;
338;995)
Leczenie witaminą B
12
ew. leczenie choroby podstawowej
1000 µg i.m. przez 10-14 dni, następnie
100 – 200 µg raz w tygodniu do czasu
normalizacji stężenia hemoglobiny i liczby
krwinek czerwonych (4-8 tygodni), a
następnie 100 – 200 µg raz w miesiącu do
końca życia chorego
kontrola retikulocytozy po 5-8 dniach
Leczenie witaminą B
12
ustąpienie megaloblastozy w szpiku po 24-48
godzinach
zwiększenie retikulocytozy po 2-3 dniach (max. po
5-8 dniach)
normalizacja stężenia hemoglobiny i liczby krwinek
czerwonych po 6-8 tygodniach
normalizacja liczby krwinek białych i płytek po 7
dniach (hipersegmentacja jąder granulocytów
utrzymuje się do 10-14 dni)
normalizacja stężenia homocysteiny i kwasu
metylomalonowego
zmniejszenie stężenia bilirubiny, żelaza, potasu,
LDH, zwiększenie stężenia kwasu moczowego
ustępowanie objawów neurologicznych w ciągu ok.
6 miesięcy
Leczenie witaminą B
12
obecność objawów klinicznych (szczególnie
neurologicznych) jest wskazaniem do
leczenia witaminą B
12
niskie stężenie B
12
w ciąży, w czasie
stosowania antykoncepcji doustnej wymaga
wyjaśnienia
u chorych w wieku podeszłym, z
niewydolnością nerek, cukrzycą leczenie
może być konieczne z powodu zaburzeń
wykorzystania B
12
Leczenie witaminą B
12
leczenie doustnymi preparatami wit. B
12
5-20% osób starszych ma graniczny lub niewielki
niedobór wit. B
12
→ 500 μ/d pozwala na uzyskanie
ustąpienia biochemicznych objawów niedoboru wit.
B
12
(Park S. i wsp. Nutr Rev 2006; 64: 378)
podanie wit. B
12
doustnie ( 2000 μ/d) pozwala na
uzyskanie wyższego stężenia wit. B
12
w surowicy
niż
po podaniu domięśniowym (1000 μ/d, następnie 1x
w tygodniu, a następnie 1x w miesiącu) po 2 i 4
miesiącach leczenia i poprawę w zakresie objawów
neurologicznych
(Butler CC. i wsp. Fam Pract 2006; 23: 279)
Kwas foliowy-
pteroiloglutaminowy
zawartość w organizmie – 5 -10mg (gł. w wątrobie),
zapasy ustrojowe są wystarczające na 2-4 miesiące
główne źródło w diecie – świeże, zielone, liściaste
warzywa, owoce, podroby, gotowanie zmniejsza
ilość kwasu foliowego w diecie (50%)
zawartość w przeciętnej diecie – 300-800µg
dzienne zapotrzebowanie – 50 -100µg, w ciąży i u
kobiet karmiących – 300-400µg
wchłanianie z diety – 200-600µg
Metabolizm kwasu foliowego
hydroliza poliglutaminianów kwasu foliowego
do monoglutaminianu (enzym dekoniugaza
może być hamowana przez inne składniki
diety i leki np. sulfalazynę)
wchłanianie w jelicie cienkim i dwunastnicy
metylacja i redukcja do kwasu
metylotetrahydrofoliowego w komórkach
błony śluzowej jelit
wiązanie z albuminami i transport do szpiku,
wątroby i innych komórek
Przyczyny niedoboru k.
foliowego
niedoborowa dieta
nadmierne zużycie
ciąża
nowotwory ukł. krwiotwórczego, niedokrwistość hemolityczna
nadczynność tarczycy
zaburzenia wchłaniania
choroba trzewna, sprue tropikalna
nadmierne straty
długotrwałe dializowanie
inne
leki przeciwdrgawkowe, antykoncepcyjne, metotreksat
choroby wątroby
alkohol (wpływa na uwalnianie k. foliowego z wątroby do
żółci)
Objawy kliniczne
niedokrwistości z niedoboru
kwasu foliowego
objawy niedokrwistości
objawy schorzeń, które doprowadziły do
niedoboru kwasu foliowego
nie występują objawy neurologiczne
Badania diagnostyczne w
niedokrwistości z niedoboru kwasu
foliowego
stężenie kwasu foliowego w surowicy (posiłek
wpływa na stężenie kw. foliowego i prawidłowe
stężenie może maskować rzeczywisty niedobór)
oznaczenie kwasu foliowego krwinek
czerwonych ?
stężenie homocysteiny w surowicy –
podwyższone
stężenie kwasu metylomalonowego – w normie
Leczenie kwasem foliowym
leczenie podstawowej przyczyny niedoboru kwasu
foliowego
dawka terapeutyczna – 1- 5 mg/dobę
okres leczenia – do czasu pełnej poprawy
hematologicznej
leczenie podtrzymujące, gdy przyczyna niedoboru
utrzymuje się (np. hemoliza)
leczenie profilaktyczne – u kobiet planujących
ciążę, w ciąży (zapobieganie uszkodzeniu układu
nerwowego u płodu), karmiących
może nasilić objawy neurologiczne, należy
wykluczyć niedobór wit. B
12
lub w przypadkach
wątpliwych podać oba leki