Prezentacja programu PowerPoint

Prawidłow
e zebranie
wywiadu
rodzinneg
o

Gdy pytasz osobę o braci i
siostry, dowiedz się, czy miała
rodzeństwo, które zmarło:
często ludzie, nie pytani,
wymieniają tylko osoby żyjące.

Spytaj o przypadki śmierci
noworodków i poronienia.

Korf B.R. 2003. Genetyka człowieka
8-9.

Zwróć uwagę na to, czy
omawiane rodzeństwo ma tych
samych oboje rodziców, co
badana osoba oraz na
rodzeństwo adoptowane.

Spytaj o związki
krewniacze.

Spytaj o pochodzenie
etniczne różnych gałęzi
rodzinny.

Spróbuj uzyskać dokumentację
(np. wyniki badań) istotną dla
wywiadu rodzinnego; często
członkowie rodziny na
podstawie powierzchownych
informacji, które mogą być
nieprawidłowe, wnioskują, że
krewni cierpią na zaburzenia
„przekazywane w rodzinie”.

Dokumentacja użyteczna

w poradnictwie genetycznym

• Dokumentacja medyczna z archiwów szpitalnych,

prywatnych gabinetów lekarskich oraz innych zakładów
leczniczych

• Odpowiednie instytucje i urzędy lokalne lub regionalne
• Biura parafialne

• Do najbardziej przydatnych dokumentów należą:
 wyniki badań sekcyjnych
 informacje o zabiegach chirurgicznych
 kompleksowy opis wszystkich badań przeprowadzonych

u danej osoby

 wyniki badań laboratoryjnych np. badania cytogenetyczne
 fotografie rodzinne

Bennett R.L et al.. J Genet Counsel (2008) 17:424-433 56: 745-752.
Stienhaus K.A.,et al.. Am. J. Hum. Genet. (1995) 56: 291-295

Osoba zdrowa

z wykluczoną chorobą –
udokumentowana ocena
lekarza

płeć męska

płeć
żeńska

Udokumentowane

płeć męska

płeć
żeńska

Nieudokumentowane

Osoba zdrowa

nieudokumentowana ocena
konsultanta, brak diagnozy
lekarskiej
– badanie podmiotowe

płeć
nieznana

Bennett R.L et al.. J Genet Counsel (2008) 17:424-433 56: 745-752.
Stienhaus K.A.,et al.. Am. J. Hum. Genet. (1995) 56: 291-295

Osoba w stadium
przedobjawowym
choroby

Duże prawdopodobieństwo
wystąpienia objawów w
przyszłości, por. pląsawica
Huntingtona

Nosiciel allela recesywnego

Niezależnie od typu dziedziczenia!

Rekomendowane przez

PSTF

płeć męska

płeć żeńska

Rekomendowane przez

PSTF

płeć męska

płeć żeńska

Bennett R.L et al.. J Genet Counsel (2008) 17:424-433 56: 745-752.
Stienhaus K.A.,et al.. Am. J. Hum. Genet. (1995) 56: 291-295

Osoba chora

płeć męska

płeć
żeńska

płeć
nieznana

Rekomendowane przez

PSTF

płeć męska

płeć żeńska

płeć nieznana

Rekomendowane przez

NSGC PSTF

Osoba
nieżyjąca

Bennett R.L et al.. J Genet Counsel (2008) 17:424-433 56: 745-752.
Stienhaus K.A.,et al.. Am. J. Hum. Genet. (1995) 56: 291-295

Grupa osób (nieznana
liczba)

Rekomendowane przez

NGSC PSTF

płeć męska

płeć
żeńska

płeć
nieznana

Grupa osób (znana liczba)

Rekomendowane przez

PSTF

płeć męska

płeć żeńska

płeć nieznana,
nieokreślona

(3)

(n)

Bennett R.L et al.. J Genet Counsel (2008) 17:424-433 56: 745-752.
Stienhaus K.A.,et al.. Am. J. Hum. Genet. (1995) 56: 291-295

Martwe urodzenie

wewnątrzmaciczne obumarcie
płodu, zgon płodu
(ang. still birth)

Rekomendowane przez

NGSC PSTF

płeć męska

płeć
żeńska

płeć
nieznana

Ciąża

Rekomendowane przez

NGSC

PSTF

płeć męska

płeć żeńska

płeć nieznana

Bennett R.L et al.. J Genet Counsel (2008) 17:424-433 56: 745-752.
Stienhaus K.A.,et al.. Am. J. Hum. Genet. (1995) 56: 291-295

Przerwanie ciąży

Poronienie spontaniczne

(Sp)

Rekomendowane przez NGSC PSTF

płeć męska

płeć
żeńska

płeć nieznana

Poronienia
spontaniczne

Poronienia
spontaniczne
- chory płód

Płeć męska

Płeć żeńska

Ciąża

pozamaciczna

Płeć męska

Płeć

żeńska

Rekomendowane przez

PSTF

płeć męska

płeć
żeńska

płeć nieznana

Przerwanie

ciąży

Przerwanie ciąży
- chory płód

Płeć męska

Płeć żeńska

Płeć męska

Płeć

żeńska

Bennett R.L et al.. J Genet Counsel (2008) 17:424-433 56: 745-752.
Stienhaus K.A.,et al.. Am. J. Hum. Genet. (1995) 56: 291-295

Niepłodność

Brak potomstwa

Rekomendowane przez

NGSC PSTF

płeć męska

płeć
żeńska

Rekomendowane przez

NGSC PSTF

płeć męska

płeć
żeńska

Bennett R.L et al.. J Genet Counsel (2008) 17:424-433 56: 745-752.
Stienhaus K.A.,et al.. Am. J. Hum. Genet. (1995) 56: 291-295

Konsultant (osoba badana)

Rekomendowane przez

NGSC PSTF

płeć męska

płeć
żeńska

Proband

Rekomendowane przez

PSTF

płeć męska

płeć żeńska

płeć nieznana

płeć
nieznana

związek się
zakończył

związek

krewniacz

bliźnięta

jednojajo

bliźnięta

dwujajow

oddanie

adopcji

adopcj

adopcja przez
członka
rodziny

Bliźnięta, adopcje, związek
krewniaczy

Bennett R.L et al.. J Genet Counsel (2008) 17:424-433 56: 745-752.
Stienhaus K.A.,et al.. Am. J. Hum. Genet. (1995) 56: 291-295

Potomstwo każdej pary rodziców zaznacza się w kolejności urodzeń,

umieszczając najstarsze po lewej stronie

1985 1990 1955 1960 1965

zachowana kolejność urodzeń

niezachowania kolejność urodzeń

Bennett R.L et al.. J Genet Counsel (2008) 17:424-433 56: 745-752.
Stienhaus K.A.,et al.. Am. J. Hum. Genet. (1995) 56: 291-295

Przykład rodowodu

rodziny:

Podstawowe reguły:

• Linia męska po lewej stronie

• Wszyscy członkowie tego samego pokolenia w jednej linii poziomej

• Cyframi rzymskimi oznacza się kolejne pokolenia, poczynając od najwcześniejszego

• Cyframi arabskimi oznacza się kolejne osoby w pokoleniu (numery od strony lewej do
prawej)

• Potomstwo każdej pary rodziców zaznacza się w kolejności urodzeń,
umieszczając najstarsze po lewej stronie

• Zaleca się, aby rodowód rozpocząć od dołu,
zaznaczając najmłodszą generację, przesuwając się ku górze arkusza

Bennet L. et al. J Genet Counsel (2008) 17:424-
433

III

1
0

Płeć żeńska

Kamila

Robert

Bartek

Lidka

Maria

Krysia Kamil

Zuzia

Jarek

Kasia

Maciej

Płeć męska

Zbysze
k

Mart
a

Klaudia

Przykład 1

Kasia

Karol

Paweł

Karolina

Mateusz

Magda

Kamil
a

Przykład

Marian

Maria

Kuba

Joanna

Ola

Mirek

Tomek

Marek

6 y

Michał

4 y

Zosia

Kinga

Przykład 3

( Za: Bennett R.L., Steinhaus K.A., Uhrich S.B., et al. Recomendations for standardized human pedigree nomenclature.
Pedigree Standarization Tack Force of National Society of Genetic Counselors. Am. J. Hum. Genet. 1995: 745-752.

Symbole stosowane przy sporządzaniu
rodowodu

Płeć męska

Płeć żeńska

Płeć

nieznana

Osoba

Osoba chora

Grupa osób
(znana liczba)

Grupa osób
(nieznana liczba)

Osoba nieżyjąca

Martwe urodzenia
(ang. stillbirth, SB)

Ciąża
(ang. pregnancy, P)

Proband

Osoba badana

Symbole stosowane przy sporządzaniu
rodowodu

Płeć męska

Płeć żeńska

Płeć

nieznana

Poronienia
spontaniczne

Poronienia
spontaniczne
- chory płód

Przerwanie
ciąży

Przerwanie ciąży
- chory płód

Płeć męska

Płeć żeńska

Ciąża

pozamaciczna

Płeć męska

Płeć

żeńska

Płeć męska

Płeć żeńska

Płeć

żeńska

Płeć męska

Nosiciel allela recesywnego

Osoba w okresie
przedobjawowym choroby

Brak
potomstwa

Niepłodność

Rodzaje

dziedziczenia

Dziedziczenie jednogenowe
(mendlowskie)

Dziedziczenie
wieloczynnikowe

Dziedziczenie
mitochondrialne

Autosomalne recesywne

Autosomalne dominujące

Dominujące sprzężone z
chromosomem X

Recesywne sprzężone z
chromosomem X

Imprinting genowy

Dziedziczenie autosomalne
dominujące

50%

m m

Ojcie

Matk

am m

Marfan Syndrome: How is it inherited?

Przykłady chorób:

•zespół Marfana
•choroba Huntingtona

Cechy specyficzne:

•niepełna penetracja

•zmienna ekspresja

•mozaikowość germinalna

Mechanizmy molekularne

• Nabycie funkcji (gain of function )
• Efekt negatywny dominujący

(dominant negative)

(zadanie: jaka część

homotetramerów będzie prawidłowa u heterozygoty?)

• Niewydolność haplotypowa

(haplotype insufficiency )

Pedigree typical of autosomal dominant

inheritance

Dziedziczenie autosomalne
dominujące

. Kryteria dla tego typu dziedziczenia:

• występowanie choroby z jednakową częstością u obu płci

• pionowy wzór dziedziczenia choroby w rodowodzie, bez przeskoków z
pokolenia na pokolenie

• każde chore dziecko ma chorego rodzica (?)

• prawdopodobieństwo przekazania nieprawidłowego genu
potomstwu wynosi 50% - zarówno ojciec jak i matka mogą przekazać
nieprawidłowy gen

Dziedziczenie autosomalne
recesywne

25%

Matka

c c

C C

Ojciec

Matka

C C

Your Genes, Your Health

Dziedziczenie autosomalne
recesywne

• nosicielstwo

• pokrewieństwo

Cechy specyficzne:

• mukowiscydoza

• anemia sierpowatokrwinkowa

Przykłady chorób

Autosomalne recesywne

Rodowód typowy dla dziedziczenia autosomalnego
recesywnego

1. Kryteria dla tego typu dziedziczenia:

• występowanie choroby z jednakową częstością u
obu płci

• poziomy wzór dziedziczenia choroby ponieważ choroba występuje zazwyczaj wśród
rodzeństwa
• ujawnienie się choroby u homozygot

• jeżeli choroba (lub cecha) występuje w populacji bardzo rzadko, istnieje duże
prawdopodobieństwo pokrewieństwa miedzy rodzicami chorego

• obydwoje rodzice chorego dziecka są bezobjawowymi klinicznie heterozygotami
(nosicielami) pod względem zmutowanego genu

Dziedziczenie dominujące sprzężone z chromosomem X

Rodowód typowy dla dziedziczenia dominującego sprzężonego z

chromosomem X

1. Kryteria dla tego typu dziedziczenia:

• występowanie choroby u obu płci

• chorzy mężczyźni są hemizygotami

• chore kobiety maja prawidłowy allel na drugim chromosomie X

• kobiety przekazują zmutowany allel córkom i synom

• chorzy mężczyźni przekazują zmutowany allel wszystkim córkom , nigdy synom

• wszystkie córki chorego mężczyzny będą chore

Recesywne sprzężone z chromosomem
X

Rodowód typowy dla dziedziczenia recesywnego sprzężonego z chromosomem

1. Kryteria dla tego typu dziedziczenia:

• występowanie choroby tylko u mężczyzn

• kobiety nosicielki mutacji genowej, w zasadzie nie wykazują cech choroby

• hemizygotyczni chorzy mężczyźni przekazują zmutowany allel wszystkim córkom, nigdy synom

• wszystkie córki chorego mężczyzny będą nosicielkami mutacji

• kobiety przekazują zmutowany allel córkom i synom

• matka chorego mężczyzny jest nosicielką mutacji genowej

X Y

X X

Your Genes, Your
Health

Dziedziczenie sprzężone z chromosomem X

(recesywne/dominujące)

gen przekazany przez matkę

Matka

nosicielka

hora

Ojciec

X Y

(tylko córki)

X Y

Ojciec

Your Genes, Your
Health

Dziedziczenie sprzężone z chromosomem X

(recesywne/dominujące)

gen przekazany przez ojca

Matka

X X

Dziedziczenie dominujące i recesywne sprzężone z
chromosomem X

Cechy specyficzne:

• przypadki sporadyczne

• heterogenność

Przykłady kliniczne:

• dystrofia mięśniowa Duchenne’a /Becera

• zespół łamliwego chromosomu X

• hemofilia

• krzywica oporna na witaminę D

Dziedziczenie mitochondrialne

1. Kryteria dla tego typu dziedziczenia:

•Matka przekazuje cechę wszystkim swoim potomkom

•Tylko kobiety przenoszą tą cechę

•Chorzy ojcowie nigdy nie przekazują choroby swoim dzieciom

Rodowód typowy dla dziedziczenia mitochondrialnego

Imprinting

piętnowanie genomowe

Rodzaj mechanizmu regulacji ekspresji genów.

Efekt zależy od tego, czy imprinting występuje

na chromosomie ojcowskim, czy matczynym – zróżnicowana aktywacja genów.

Genomowe piętno rodzicielskie jest ustanawiane w trakcie gametogenezy -

– specyficzna płciowo modyfikacja genomu

Skutki imprintingu –

przykład rodzicielskiego,

zależnego od płci wpływu na

fenotyp

• klacz × osioł = muł,
• ogier × oślica = osłomuł - krótsze

uszy, gęstsza grzywa i ogon, nogi
silniejsze, niż u muła)

Imprinting rodzicielski – zróżnicowana ekspresja alleli w
zależności od płci rodzica
Matczyny – kopia genu od matki jest wyłączona, nie ulega
ekspresji.
Ojcowski – kopia genu od ojca jest wyłączona, nie ulega
ekspresji.

Geny takie są często zmetylowane!

Imprinting rodzicielski - zasady

dziedziczenia

Przykładowe rodowody przedstawiające wpływ imprintingu matczynego i ojcowskiego na
ujawnienie się choroby u posiadacza zmutowanego genu. Termin "imprinting" wskazuje na
modyfikację ekspresji genu. Zmienione allele są dziedziczone w sposób mendlowski, lecz ich
ekspresja jest determinowana przez płeć rodzica, od którego pochodzą. Termin "imprinting
matczyny" oznacza brak ekspresji fenotypowej zmienionego allela w przypadku jego pochodzenia
od matki. Termin „imprinting ojcowski” oznacza brak ekspresji fenotypowej zmienionego allela w
przypadku jego pochodzenia od ojca. Efekt fenotypowy wystąpi tylko, gdy gen/segment
chromosomowy pochodzi od jednego, lub drugiego rodzica. Istnieje wielu bezobjawowych
nosicieli. link

Imprinting ojcowski

Imprinting matczyny

Cykl życiowy imprintów
metylacyjnych

Hum Mol Genet. 1992 Apr;1(1):7-10

IC – Element kontrolny imprintingu. Kolor szary - modyfikacja, kolor biały –
brak modyfikacji w odpowiadających sobie allelach. Chromosomy
rodzicielskie: kolor niebieski – ojcowskie, kolor czerwony - matczyne. Strzałki
wskazują sposób odczytu (transkrypcyjna interpretacja pierwotnych
imprintów) w rozwijającym się zarodku.

Fenotyp w zespole

Prader-Willi’ego:

Am J Med Gen

http://health.allrefer.com/

U 75% pacjentów wykazano

duże delecje chromosomowe +/-

4 Mb w regionie 15q11-13.

Zawsze delecja występuje na

chromosomie przekazanym

przez ojca.

sou

Zespół Angelmana

• Znaczne funkcjonalne

opóźnienie rozwoju,

• Upośledzenie mowy,

nieużywanie, lub minimalne

używanie słów; poziom

poznawczej i niewerbalnej

zdolności komunikacji

wyższy, niż webralnej,

• Zaburzenia ruchowe i

równowagi, zwykle ataksja i

nerwowe ruchy kończyn,

• Unikalność zachowania:

kombinacja częstego

śmiechu/uśmiechania się;

pozornie wesołe

usposobienie; łatwość

ekscytacji, z częstym

klaskaniem dłońmi;

zachowanie

hipermotoryczne; krótkie

okresy utrzymania uwagi

• Wygląd „szczęśliwej

kukiełki”

http://www.asclepius.com/

U 70% pacjentów wykazano

delecje +/- 4 Mb w regionie

15q11-13. Delecja występuje

zawsze na chromosomie

przekazanym przez matkę.

Przyczyny zespołu Prader-Willi’ego

(PWS) i zespołu Angelmana (AS)

Czerwone – chromosomy matczyne

Niebieskie –

chromosomy ojcowskie

Ann Rev 2001

No single gene muations.
A polygenic defect?

Imprinting -

podsumowanie

• Forma monoallelicznej ekspresji

genu, w której wyciszeniu ulega kopia
od rodzica zawsze tej samej płci,

• Niespójna nomenklatura,
• Niejasne pochodzenie ewolucyjne –

być może związane z antagonizmem
płód (ojciec) – matka,

• Inaktywacja często (zawsze?)

związana z metylacją DNA.

Document Outline