WŁAŚCIWOŚCI
FARMAKOKINETYCZNE
LEKU
LOSY LEKU W
ORGANIŹMIE
WŁAŚCIWOŚCI
FARMAKOKINETYCZNE
LEKU
LOSY LEKU W
ORGANIŹMIE
LOSY LEKU W ORGANIŹMIE
L
(liberation) – uwalnianie
A
(adsorbtion) – wchłanianie
D
(dystribution) – rozmieszczenie
M
(metabolism) –
biotransformacja
E
(elimination) - wydalanie
UWALNIANIE LEKU
Procesem warunkującym działanie leku jest
jego „uwolnienie” z danej postaci.
Niezbędnym warunkiem procesu wchłaniania
leku i następczego transportu przez błony
jest jego obecność w formie rozpuszczalnej.
Ilość uwolnionego z preparatu i
przechodzącego do roztworu leku określa się
jako oddawalność co determinuje jego
dostępność biologiczną.
DOSTĘPNOŚC BIOLOGICZNA
(biodostępność – bioavailability)
Biodostępność leku określa jaka część dawki
leku (z danej postaci farmaceutycznej podanej
pozanaczyniowo) ulega wchłanianiu i z jaką to
następuje szybkością.
Do poznania biodostępności leku trzeba oznaczyć
jego podstawowe parametry farmakokinetyczne u
danego gatunku (ów) zwierząt:
C
max
– maksymalne stężenie leku w osoczu
t
max
– czas po jakim maksymalne stężenie
wystąpi
AUC (Area Under Curve) – pole powierzchni
pod krzywą tj. całkowitą ilość wchłoniętego
leku.
Zwykle oznacza się te parametry po wprowadzeniu
pojedynczej dawki leku, rzadziej po wielokrotnym
podaniu.
WCHŁANIANIE
Aby lek wywarł działanie ogólne
(systemowe) musi ulec wchłonięciu z
miejsca podania.
Wchłanianie przez:
1.
Skórę
2.
Płuca
3.
Błony śluzowe: jamy ustnej, żołądka, jelit
4.
Tkanki podskórnej i mięśniowej
WCHŁANIANIE
Wchłanianie leku jest uwarunkowane:
1. Właściwościami fizycznymi i chemicznymi
leku:
Rozpuszczalnością w tłuszczach
Stopniem jonizacji
Budową chemiczną
2. Właściwością barier miejsca wchłaniania;
Strukturą morfologiczną
Składem chemicznym
Ładunkiem elektrycznym
TRANSPORT LEKU PRZEZ
BŁONY
Transport bierny
(dyfuzja prosta) – lek
przechodzi przez błony komórkowe ze
środowiska o większym stężeniu do
środowiska o mniejszym stężeniu.
Transport bierny leku nie wymaga nakładu
energii, siłą napędową jest gradient stężeń.
Szybkość procesu jest zależna od:
1.
Wielkości cząsteczki
2.
Stopnia jonizacji
3.
Rozpuszczalności w tłuszczach (lipofilności)
TRANSPORT LEKU PRZEZ
BŁONY
Transport czynny
(aktywny) – jest procesem
wymagającym nakładu energetycznego i oznacza się
wysycalnością oraz swoistością cząsteczki
penetrującej.
Mechanizm transportu czynnego związany jest z
funkcjonowaniem w błonie komórkowej systemu
przenośnikowego.
Przenośnik wiąże się z substancją (cząsteczką
przenoszonego leku) i przenosi ją na drugą stronę błony
komórkowej.
Niezbędna energia uwalniana jest z hydrolizy ATP przy
udziale ATPazy błonowej.
Transport czynny leków występuje w procesie ich
eliminacji poprzez czynne wydalanie kanalikowe.
TRANSPORT LEKU PRZEZ
BŁONY
Filtracja (przesączanie) – jest procesem, w
którym cząsteczki określonej wielkości są
oddzielane od cieczy, w której są zawieszone w
wyniku przechodzenia tej cieczy przez błonę
porowatą o określonej wielkości porów.
Przesączanie jest procesem fizycznym i nie
zależy od lipofilności, dysocjacji i gradientu
stężeń.
Parametrami określającymi proces
przesączania są wielkość porów oraz
gradient ciśnienia po obu stronach błony
porowatej.
Transport leków przez filtrację zachodzi w nerkach
(przesączanie kłębuszkowe)
TRANSPORT LEKU PRZEZ
BŁONY
Dyfuzja ułatwiona – temu transportowi
podlegają związki hydrofilne.
Proces przebiega zgodnie z gradientem stężeń
oraz obecności nośników.
Nie wymaga nakładu energii, natomiast zależy
od powinowactwa cząsteczki leku do nośnika
oraz liczby dostępnych nośników.
Pinocytoza
DYSTRYBUCJA (rozmieszczenie
leku)
Wiązanie leku z białkami krwi
Albuminy krwi wykazują wysoką zdolność
łączenia się z lekami.
Lek związany z białkiem jest
nieczynny farmakologicznie !
Nie ulega dystrybucji !
Nie przenika do tkanek !
Nie jest metabolizowany !
Nie jest wydalany !
Wiązanie leku z białkami
krwi
Lek związany z białkiem stanowi formę magazynu,
z którego jest wolno uwalniany w miarę
zmniejszania się frakcji wolnej w płynach
ustrojowych.
Pomiędzy frakcją wolną a związaną leku istnieje
równowaga dynamiczna.
Zdolność sorpcyjna białek jest ograniczona.
Jeżeli zdolność zostaje wysycona to po podaniu
kolejnej dawki leku stężenie czynnej formy wolnej
leku gwałtownie się zwiększa.
Prowadzi to do zwiększenia efektu działania leku i
jego toksyczności.
DYSRYBUCJA LEKU
KOMPARTMENT – jest to przestrzeń
(objętość) organizmu, w której lek ulega
równomiernemu rozmieszczeniu.
Kompartment centralny
Kompartment obwodowy:
*
Kompartment zewnątrzkomórkowy
*
Kompartment wewnątrzkomórkowy.
Czynnikiem determinującym rozmieszczenie
leku wewnątrz organizmu jest ukrwienie
danej tkanki.
DYSTRYBUCJA LEKU
OBJĘTOŚĆ DYSTRYBUCJI (Vd)
–
jest obliczana
teoretycznie i oznacza hipotetyczną objętość
płynów ustrojowych, w której lek po
równomiernym rozmieszczeniu miałby takie
stężenie jak we krwi (l/kg)
Duża wartość Vd świadczy o tym, że dany
lek łatwo przenika przez błony, jest silnie
wiązany przez tkanki kompartmentu
obwodowego i jego stężenie w tkankach
może być wielokrotnie wyższe niż we krwi.
Mała wartość Vd świadczy o tym, że dany lek
bardzo słabo wiąże się z tkankami poza
krwią.
DYSTRYBUCJA LEKU
Objętość dystrybucji pozwala wyznaczyć
dawkę potrzebną do uzyskania określonego
stężenia leku w osoczu i odwrotnie tzn.
pozwala przewidzieć stężenie leku w osoczu
po jego podaniu w określonej dawce.
Wartość Vd służy do obliczania klirensu i
dawki nasycajacej leku.
Klirens leku = współczynnik
oczyszczania
– jest to objętość płynu, z
której lek jest całkowicie usuwany w
określonej jednostce czasu.
Klirens całkowity = klirens nerkowy +
klirens pozanerkowy (metaboliczny)
METABOLIZM
(biotransformacja leku)
Metabolizmem leku nazywamy przemiany
chemiczne, jakim podlega lek w żywym
organiźmie.
Biotransformacja prowadzi do przekształcenia
związków rozpuszczalnych w tłuszczach i
apolarnych na związki rozpuszczalne w wodzie i
polarne, które mogą być wydalone z moczem !!!!!
Biotransformacja jest procesem enzymatycznym.
Odbywa się w komórkach wątrobowych przy
udziale enzymów mikrosomalnych hepatocytów.
Metabolizm prowadzi do procesu eliminacji leku.
METABOLIZM
(biotransformacja leku)
TYPY REAKCJI METABOLICZNYCH:
Reakcje I fazy: utlenienie, redukcja,
hydroliza
Reakcje II fazy (sprzęgania): polegają na
sprzęganiu leku z określonym związkiem
endogennym – kwasem glukuronowym,
glicyną, kwasem siarkowym, octowym.
REAKCJE II FAZY ZAWSZE UNIECZYNNIAJĄ
ZWIĄZEK MACIERZYSTY
METABOLIZM
(biotransformacja leku)
1.
A (+) B(+)
kodeina morfina
2.
A(-) B (+)
acyklowir (pre drug) trifosforan acyklowiru
3
.
A(+) B (-)
heksobarbital ketoheksobarbital
4.
A(+) B (++)
metabolit wykazuje inne
działanie
fenylobutazon fenylohydroksybutylofenazon
5.
A(+) B (+++)
metabolit toksyczny
anilina nitrobenzen
EFEKT PIERWSZEGO
PRZEJŚCIA
Dotyczy jedynie leków podawanych doustnie i
bardzo szybko metabolizowanych w wątrobie.
Leki podane doustnie dostają się z jelit najpierw do
krążenia wątrobowego i komórek wątrobowych,
zanim osiągną krążenie ogólne.
Leki, które podlegają efektowi pierwszego przejścia
zostają w znacznym stopniu metabolizowane w
wątrobie zanim osiągną krążenie ogólne.
Eliminacja leku w wyniku pierwszego przejścia jest
przyczyną niskiej dostępności biologicznej leku.
Wystąpienie tego efektu sprawia, że dawka leku
podawana doustnie jest dużo większa niż
równoważna jej dawka podawana parenteralnie.
WYDALANIE LEKU
DROGI WYDALANIA LEKÓW Z ORGANIZMU
Przez nerki z moczem
Przez wątrobę z żółcią
Przez błonę śluzową z kałem
Przez gruczoły ślinowe ze śliną
Przez skórę z potem
Przez płuca z wydychanym powietrzem
Przez gruczoły sutkowe z mlekiem
WYDALANIE LEKU
Droga wydalania leku z organizmu zależy od
jego właściwości fizyko-chemicznych.
Lek może być wydalany z organizmu w stanie
niezmienionym lub w postaci metabolitów.
Ten sam lek może być równocześnie wydalany
kilkoma drogami.
Najważniejszą drogą wydalania leków są nerki.
Leki mogą być wydalane przez nerki:
1.
kłębkowo
– przez przesączanie w
kłębuszkach
2.
kanalikowo
– przez wydzielanie wybiórcze
w kanalikach krętych
PARAMETRY
FARMAKOKINETYCZNE LEKU
STAŁA ELIMINACJI (K
el
) –
jest to odsetek
zmniejszania się stężenia leku we krwi w
jednostce czasu i określa szybkość
eliminacji tego leku z organizmu.
Szybkość ta jest wartością stałą dla danego
leku i nie zależy od jego dawki.
Im większa jest wartość stałej eliminacji tym
szybciej lek jest eliminowany z organizmu
STAŁA ELIMINACJI (K
el
)
PRZYKŁAD:
Lek A – stała eliminacji = 0,15/godz
Lek B – stała eliminacji = 0,025/godz
Oznacza to, że stężenie leku A zmniejsza się co
godzinę o 15% każdorazowego stężenia
wyjściowego, natomiast stężenie leku B
zmniejsza się o 2,5% co godzinę.
WNIOSEK:
Lek A jest 6- krotnie szybciej eliminowany z
organizmu niż lek B
BIOLOGICZNY OKRES
PÓŁTRWANIA LEKU (t
0,5
)
Stała eliminacji pozwala na wyliczenie tzw.
biologicznego okresu półtrwania leku.
Jest to czas, w którym stężenie leku ulega
zmniejszeniu do połowy wartości
wyjściowej.
Biologiczny okres półtrwania leku jest tym dłuższy
im mniejsza jest stała eliminacji danego leku.
Biologiczny okres półtrwania zależy od:
1.
Dawki leku
2.
Gatunku i właściwości osobniczych zwierzęcia
3.
Zastosowanych równocześnie innych leków
KUMULACJA LEKU
Kumulacja leku zachodzi
wówczas, gdy czas miedzy
podaniem poszczególnych
dawek leku będzie krótszy od
czasu potrzebnego na jego
całkowitą eliminację z
organizmu.
STAN STACJONARNY STĘŻENIA
LEKU
Stan stacjonarny stężenia leku
występuje wtedy, gdy po
wielokrotnym dawkowaniu leku
ustali się równowaga między
szybkością wchłaniania i wydalania
leku.
Pojawia się on zwykle po czasie
równym 4-5 okresom biologicznego
półtrwania leku.
RÓWNOWAŻNOŚĆ
BIOLOGICZNA
(
biorównoważność, bioequivalence
)
Określa w jakim stopniu lek jest tożsamy z
lekiem oryginalnym=referencyjnym
znajdującym się w obrocie.
Leki są równoważne biologicznie, jeżeli są:
1.
tożsame pod względem farmaceutycznym
2.
mają zbliżoną (ok. 20%) dostępność
biologiczną
3.
wykazują tą samą skuteczność leczniczą i
bezpieczeństwo stosowania (równoważność
terapeutyczna)
RÓWNOWAŻNOŚĆ
BIOLOGICZNA
(
biorównoważność, bioequivalence
)
Wykazanie biorównoważności ma uzasadniać
możliwość stosowania leku odtwórczego
obok lub w zastępstwie leku oryginalnego.
Wybór metody postępowania dla
udokumentowania biorównoważności dwóch
preparatów zależy od szeregu czynników:
1.
Jeżeli lek osiąga możliwe do oznaczenia
stężenia w łatwo dostępnych płynach
ustrojowych (krew, mocz) metodą z wyboru
są badania biodostępności
2.
Jeżeli stężenie substancji czynnej w płynach
ustrojowych jest poniżej granicy
oznaczalności metody analitycznej, powinny
by przeprowadzone porównawcze badania
farmakologiczne lub kliniczne.
RÓWNOWAŻNOŚĆ
FARMACEUTYCZNA
Leki są równoważne pod względem
farmaceutycznym, jeżeli zawierają:
1.
te same ilości substancji czynnej (ych)
2.
mają identyczną postać
3.
są przeznaczone do podawania tą samą drogą
Równoważność farmaceutyczna nie musi
oznaczać równoważności biologicznej
ponieważ: substancje czynne i
pomocnicze ze względu na sposób
wytwarzania mogą się różnić
rozpuszczalnością i dostępnością
biologiczną.