Slajd 1

Homeostaza glikemii zależy od

prawidłowego współdziałania różnych

hormonów, napięcia układu

nerwowego, zwłaszcza

wegetatywnego, ilości i jakości

spożywanych posiłków, natężenia

wysiłku fizycznego oraz wpływów

środowiska. Wśród hormonów

szczególnie silny wpływ na regulacja

stężenia glukozy we krwi wywierają:

insulina, glukagon i adrenalina. Istotny

jest też wpływ hormonu wzrostu i

kortyzolu.

Po spożyciu pokarmu zwiększa się

dostępność prekursorów

glukoneogenezy: aminokwasów,

mleczanów i glicerolu. Związki te w

wyniku działania glukagonu zostają

zmetabolizowane do glukozy

(glukoneogeneza). Zjawisko to

wskazuje na istotną rolę glukagonu

w rozwoju hiperglikemii

poposiłkowej.

Stężenie glukozy we krwi na czczo

jest utrzymywane głównie przez:



wytwarzanie glukozy w wątrobie;



wychwyt i produkcję glukozy przez nerki;



obwodowe zużycie glukozy;



stężenie insuliny i hormonów

kontrregulujących, przede wszystkim

glukagonu, w mniejszym stopniu

adrenaliny, hormonu wzrostu i kortyzolu.

Insulina:



hamowanie glukoneogenezy w wątrobie;



zwiększenie syntezy glikogenu w wątrobie

i mięśniach szkieletowych;



zdynamizowanie glikolizy;



przyspieszenie wychwytu glukozy przez

komórki, m.in. mięśni szkieletowych i

komórki tłuszczowe (stymulacja

transportera GLUT-4);



działanie antylipolityczne.

Glukagon:



Zwiększenie glikogenolizy;



Zwiększenie glukoneogenezy;



Zwiększenie lipolizy (uwolnienie

wolnych kwasów tłuszczowych i

glicerolu);



Zwiększenie katabolizmu (?)

Adrenalina:



hamowanie wydzielania insuliny;



zwiększanie wątrobowej produkcji

glukozy (nasilenie glikolizy);



zwiekszenie lipolizy;



hamowanie obwodowego wychwytu

glukozy (zwiększenie

insulinooporności).

Hormon wzrostu:



zwiększenie wątrobowej produkcji

glukozy;



zmniejszenie obwodowego

wychwytu glukozy;



zwiększenie uwalniania wolnych

kwasów tłuszczowych.

Kortyzol:



zwiększenie wątrobowej produkcji

glukozy;



zmniejszenie obwodowego

wychwytu glukozy;



zwiększenie uwalniania wolnych

kwasów tłuszczowych.

Stężenie glukozy we krwi po

posiłku zależy głównie od:



stężenia glukozy we krwi przed posiłkiem;



składu posiłku;



czynności mechanicznej żołądka (szybkość

opróżniania);



ilości glukozy przechodzącej z jelit do

krwiobiegu (szybkość absorpcji

determinowana przez aktywność enzymów

jelitowych, np.

-glukozydazy);



sekrecji inkretyn, w tym zwłaszcza peptydu

insulinotropowego zależnego od glukozy

(GIP), sekretyny, cholecystokininy i gastryny;

Stężenie glukozy we krwi po

posiłku zależy głównie od:

(c.d.)



sekrecji insuliny w odpowiedzi na

bodziec pokarmowy (podstawowe

znaczenie ma prawidłowy charakter

pierwszej fazy sekrecji insuliny);



stężenia glukagonu;



dynamiki wychwytu i metabolizmu

glukozy w wątrobie i tkankach

obwodowych.

W warunkach fizjologicznych zasadnicza

produkcja glukozy w okresie

poabsorbcyjnym odbywa się w wątrobie,

w znacznie mniejszym – glukoza jest

uwalniania do krążenia przez nerki. U

ludzi uwalnianie glukozy z wątroby do

krwiobiegu na czczo zachodzi w wyniku

glikogenolizy (45%), i glukoneogenezy

(55%) i wynosi 10-11 umol/min/kg. W

tym samym czasie zużycie glukozy przez

tkanki obwodowe waha się od 9 do 12

umol/min/kg.

Głównymi magazynami glikogenu u

człowieka są mięsnie szkieletowe i

wątroba, przy czym jedynie w

wątrobie występuje glukozo-6-

fosfataza. Rozpad glikogenu dzięki

działaniu tego enzymu prowadzi do

uwalniania glukozy. Rozpad glikogenu

w mięśniach szkieletowych prowadzi

do uwalniania mleczanów.

Wyspy trzustkowe



Komórki

typu A

(ok. 20%)

syntetyzują i uwalniają glukagon.



Komórki

typu B

(ok. 60-75%)

syntetyzują i uwalniają insulinę.



Komórki

typu D

(ok. 5%)

syntetyzują i uwalniają somatostatynę (SOM,

SRIF)



Komórki

typu F

lub

(ok. 5-10%)

syntetyzują i uwalniają polipeptyd trzustkowy

(PP).

Regulacja czynności

trzustki

W trzustce istnieje charakterystyczny

układ krążenia

wrotnego

– krew w tętniczkach zrazikowych przepływa przez część

wewnątrzwydzielniczą, gdzie tworzy pierwotną sieć naczyń

włosowatych, a następnie część zewnątrzwydzielniczą,

gdzie tworzy sieć wtórną, co umożliwia regulację

wewnątrzgruczołową dzięki układowi sprzężeń zwrotnych

(tzw. oś endokrynno- egzokrynna).

Regulacja czynności

trzustki

Czynność trzustki podlega wpływom regulacyjnym podwzgórza i

układu autonomicznego.

Część brzuszno-boczna podwzgórza (VLH) poprzez receptory dla

insuliny i glukozy rejestruje stan metaboliczny organizmu i drogą

nerwu błędnego zwrotnie reguluje czynność trzustki (pobudza

wydzielanie insuliny). Część brzuszno-przyśrodkowa (VMH)

hamuje wydzielanie insuliny, a pobudza wydzielanie glukagonu.

Włókna przywspółczulne – cholinergiczne nerwu błędnego

pobudzają wydzielanie insuliny, a współczulne – adrenergiczne

poprzez receptor



hamują ten proces.

Insulina

Jest polipeptydem, którego strukturę koduje gen znajdujący się w krótkim

ramieniu chromosomu 11, zbudowanym z dwu podjednostek (A-21aa

i B-30aa) połączonych mostkiem disiarczkowym, syntetyzowanym

w komórkach B trzustki w postaci jednołańcuchowej proinsuliny.

We krwi insulina transportowana jest w postaci wolnej, a okres jej

półtrwania w krążeniu wg różnych źródeł wynosi od 3-5 do nawet

20 minut.

Za jej eliminację z krążenia odpowiada głównie wątroba, nerki i łożysko.

Insulina

„Dojrzewanie” prohormonu

Charakterystyczna sekwencja sygnałowa na N-końcu łańcucha

proinsuliny umożliwia transport cząsteczki z miejsca syntezy do

wnętrza cysterny siateczki, gdzie następuje odszczepienie

proinsuliny i takie zwinięcie jej łańcucha, które umożliwia

powstanie odpowiednich mostków disiarczkowych.

Insulina

„Dojrzewanie” prohormonu

„

Pączkowanie” błon siateczki umożliwia transport proinsuliny do aparatu

Golgiego, gdzie dochodzi do ostatecznego dojrzewania jej cząsteczki

(odszczepianie fragmentów białkowych przez egzopeptydazy i endopeptydazy).

Pączkowanie błon aparatu Golgiego umożliwia powstanie pęcherzyków

wydzielniczych, w których dochodzi do stopniowego zagęszczenia zawartości

(heksamery z cynkiem), czyli powstania ziarnistości



Wzrost wewnątrzkomórkowego stężenia wapnia zjonizowanego powoduje

zmiany konformacji układu mikrotubul przypominające skurcz komórki

mięśniowej, co prowadzi do przesunięcia pęcherzyków pod błonę komórkową

i ich egzocytozy.

Insulina

W komórkach docelowych insulina wiąże się z receptorem

błonowym indukując odpowiedni sygnał metaboliczny.

Kompleks

hormon-receptor

ulega

następnie

internalizacji,

Kompleks

hormon-receptor

ulega

następnie

internalizacji,

receptosomy wędrują do aparatu Golgiego, gdzie ulegają

przebudowie polegającej na rozpadzie kompleksu.

Receptor powraca do błony komórkowej, a pęcherzyki z insuliną

zlewają się z lizosomami, co prowadzi do ostatecznej proteolizy

hormonu.

Mechanizm działania

insuliny

NIE ZOSTAŁ DO KOŃCA ROZSZYFROWANY !!!

Receptor insulinowy, dla którego gen znajduje się w chromosomie 19,

to heterodimer (2



+ 2



połączone mostkiem disiarczkowym).

Podjednostka



zlokalizowana na zewnątrz błony komórkowej

odpowiada za przyłączenie insuliny. Podjednostka



jest białkiem

transbłonowym pełniącym rolę przekaźnika sygnału, a jej część

cytoplazmatyczna ma aktywność kinazy tyrozynowej i posiada obszar

o właściwościach autofosforylujących.

RECEPTOROWA KINAZA TYROZYNOWA

Mechanizm działania

insuliny

Powstanie kompleksu hormon-receptor



autofosforylacja



zmiany

konformacji receptora



mikroagregacja (dimeryzacja) receptorów



internalizcja receptorów



powstanie tzw. IRS



aktywacja licznych

kinaz białkowych, fosfataz, innych białek umożliwiających interakcje

z białkami G monomerycznymi (Ras), fosfolipazami, kanałami

błonowymi, oddziaływania genomowe (IRE)



wyzwolenie wielu

zróżnicowanych sygnałów wewnątrzkomórkowych.

Dotychczas nie wyjaśniono ostatecznie istoty śródkomórkowych

sygnałów tego hormonu. Propozycje obejmują: samą insulinę, wapń,

cykliczne

nukleotydy

(cAMP,

cGMP),

peptydy

pochodzenia

cykliczne

nukleotydy

(cAMP,

cGMP),

peptydy

pochodzenia

błonowego, błonowe pochodne fosfatydyloinozytolowe, kationy

jednowartościowe, kinazy tyrozynowe, treoninowe, serynowe.

Insulina

Czynniki pobudzające

wydzielanie insuliny:

•

wzrost glikemii;

•

wzrost stężenia we krwi aminokwasów, WKT, substancji pośrednich

cyklu Krebsa (pirogronian, fumaran) i ciał ketonowych;

•

wzrost stężenia hormonów jelitowo-żołądkowych: GIP (IRP), CCK,

sekretyny, enteroglukagonu (tzw. oś jelitowo-trzustkowa);

•

pobudzenie części podwzgórza (VLH) i nerwów błędnych

(acetylocholina



receptory muskarynowe



i DAG, Ca

);

•

wzrost stężenia glukagonu (cAMP);

•

wysokie stężenia STH, kortyzolu, laktogenu łożyskowego,

estrogenów i gestagenów (prawdopodobnie przez wzrost glikemii);

•

agoniści receptorów



-adrenergicznych? – bardzo mało tych

receptorów w kom. B;

•

wzrost galaktozemii u noworodków;

•

leki stosowane w cukrzycy typu II (pochodne sulfonylomocznika)

wpływając bezpośrednio na kanały potasowe.

Mechanizm działania

glukozy na wydzielanie

insuliny



glikemii



dyfuzja ułatwiona glukozy do komórek B



nasilenie

metabolizmu glukozy (glukokinaza)





syntezy ATP



zamknięcie

kanałów potasowych zależnych od ATP i depolaryzacja błony

komórkowej



otwarcie bramkowanych elektrycznie kanałów

wapniowych





w cytoplazmie



aktywacja endopeptydazy

wapniowowrażliwej (nasilenie potranslacyjnych przemian insuliny)

i egzocytoza ziarnistości



Czynniki hamujące

wydzielanie insuliny



Agoniści receptorów



-adrenergicznych poprzez hamowanie

aktywności cyklazy adenylanowej prowadzące do zmniejszenia

wewnątrzkomórkowego stężenia cAMP.



Parakrynnie somatostatyna uwalniana przez komórki D.

Efekty biologiczne insuliny

Gospodarka węglowodanowa

(działanie hipoglikemizujące)

•

kontrola dokomórkowego transportu glukozy w tkankach

insulinozależnych (GLUT 4 w miocytach i adipocytach);

•

kontrola napływu glukozy do komórek wątroby poprzez wpływ

na aktywność enzymów fosforylujących glukozę;

•

aktywacja glikolizy, cyklu heksozomonofosforanowego (HMP)

i glikogenogenezy;

•

hamowanie glukoneogenezy i glikogenolizy.

Kinetyka głównych

kierunków działania

insuliny

Szybkie (sekundy)

Zwiększony transport glukozy, aminokwasów, jonów K

do komórek wrażliwych na insulinę.

Pośrednie (minuty)

Stymulacja syntezy białek.

Hamowanie rozpadu białek.

Aktywacja syntezy glikogenu i enzymów glikolitycznych.

Hamowanie fosforylazy i enzymów glukoneogenezy.

Późne (godziny)

Zwiększenie ilości mRNA dla enzymów odpowiedzialnych

za lipogenezę.

TRANSPORTER

FUNKCJA

WYSTĘPOWANIE

SGLT 1

Absorpcja glukozy

Jelito cienkie, kanaliki nerkowe

SGLT 2

Absorpcja glukozy

Kanaliki nerkowe

GLUT 1

Pobieranie glukozy

Łożysko, mózgowie, bariera krew-

mózg, erytrocyty, nerki, okrężnica,

inne narządy

GLUT 2

Czujnik glukozy kom. B

Transport z jelit i kom.

nabłonka nerkowego

Kom. B wysp trzustki, wątroba,

nabłonek jelita cienkiego, nerki

GLUT 3

Pobieranie glukozy

Mózgowie, łożysko, nerki, inne

narządy

GLUT 4

Insulinozależne

pobieranie glukozy

Mięśnie szkieletowe, mięsień

sercowy,

tkanka tłuszczowa,

GLUT 5

Transport fruktozy

Jelito czcze, sperma

GLUT 6

Brak

Pseudogen

GLUT 7

Transport glukozo-6-

fosforanu w siateczce

sarkoplazmatycznej

Wątroba, inne tkanki

Glukagon

Zbudowany jest z jednego łańcucha polipeptydowego (29aa)

syntetyzowanego

komórkach

trzustki,

osoczu

syntetyzowanego

komórkach

trzustki,

osoczu

transportowany jest w postaci wolnej, na komórki docelowe

wpływa przez receptory błonowe, a jego narządami docelowymi są

jedynie

wątroba

jedynie

wątroba

i tkanka tłuszczowa.

Okres półtrwania glukagonu we krwi wynosi około 5 minut,

a głównym narządem eliminującym go z krążenia jest wątroba, a

także proteazy osoczowe.

Glukagon jest metabolicznym antagonistą insuliny, choć (z pozoru

paradoksalnie) nasila jej wydzielanie. Pozwala to jednak na

pełniejsze wykorzystanie przez tkanki obwodowe uwolnionej pod

jego wpływem z wątroby glukozy.

Glukagon

Czynniki pobudzające wydzielanie

•

obniżenie glikemii;

•

wzrost stężenia aminokwasów we krwi (głównie glukogennych);

•

obniżenia stężenia lipidowego materiału energetycznego we

krwi (WKT);

•

pobudzenie układu współczulnego i agoniści receptorów



-adr.;

•

cholecystokinina i gastryna;

•

kortyzol;

•

wysiłek fizyczny, stres;

•

infekcje;

•

teofilina.

Glukagon

Czynniki hamujące wydzielanie

•

podwyższenie stężenia glukozy (nie ustalono czy

bezpośrednio, czy pośrednio przez insulinę lub IGF-I);

•

podwyższenie stężenia insuliny i insulinopodobnych czynników

wzrostu (bezpośrednio); GABA

•

agoniści receptorów



-adrenergicznych? – bardzo niewiele tych

receptorów w komórkach A

•

somatostatyna;

•

sekretyna;

•

podwyższone stężenie WKT i ciał ketonowych we krwi;

Mechanizm działania

glukagonu

Praktycznie

wszystkie

skutki

działania

glukagonu

można

Praktycznie

wszystkie

skutki

działania

glukagonu

można

wytłumaczyć aktywacją cyklazy adenylowej i zwiększeniem

wewnątrzkomórkowego stężenia cAMP, co prowadzi do aktywacji

kinazy białkowej A.

Ponadto glukagon może aktywować cykl inozytolofosforanowy, co

prowadzi do wzrostu stężenia IP

i DAG, do aktywacji kinazy

białkowej C i zwiększenia wewnątrzkomórkowego stężenia wapnia

zjonizowanego.

Efekty biologiczne

glukagonu

Wpływy metaboliczne

•

aktywacja glikogenolizy i glukoneogenezy w wątrobie;

•

hamowanie glikolizy i glikogenogenezy w wątrobie;

•

aktywacja lipolizy w tkance tłuszczowej;

•

aktywacja ureogenezy i ketogenezy;

Document Outline