Genetyka molekularna chorób serca i

naczyń

W ostatnich dziesięcioleciach dokonał się
znaczny postęp w rozumieniu, jaką rolę
odgrywają czynniki dziedziczne w procesach
patologii człowieka, w tym również w chorobach
układu sercowo-naczyniowego.

Genetyka molekularna chorób serca i

naczyń

Choroby układu krążenia rozwijają się na skutek:

-

czynników wrodzonych tzn wskutek nieprawidłowości
genetycznych (=choroba genetyczna serca = choroba
dziedziczna, obecna od urodzenia)

lub

-

czynników nabytych, zależnych głównie od naszego
trybu życia.

Genetyka molekularna chorób serca i

naczyń

Choroby genetyczne serca



mogą się ujawniać już przy urodzeniu, w czasie

dorastania lub dopiero w wieku dorosłym. W niektórych

przypadkach nie dochodzi do ujawnienia się choroby

-zależne jest to od typu defektu, ale także od wpływu

dodatkowych czynników genetycznych i środowiskowych.



niosą ze sobą ryzyko nagłej śmierci sercowej w przebiegu

groźnej arytmii lub pęknięcia aorty.



w wielu przypadkach choroba nasila się z wiekiem i może

prowadzić do rozwoju niewydolności serca i/lub

przedwczesnej śmierci.

Genetyka molekularna chorób serca i

naczyń



Po rozpoznaniu choroby uwarunkowanej genetycznie
bardzo ważna jest ocena ryzyka wystąpienia poważnych
powikłań (nagły zgon, niewydolność krążenia).



Chorym w dobrym stanie z wysokim ryzykiem można
zaproponować zabiegowe postępowanie zapobiegawcze,
np wszczepienie kardiowertera-defibrylatora w przypadku
arytmii czy profilaktyczną operację aorty w zespole
Marfana.

Genetyka molekularna chorób serca i

naczyń

Choroby genetyczne serca mogą być dziedziczone:

•

jednogenowo lub wielogenowo

•

autosomalnie lub w sprzężeniu z chromosomem X

•

dominująco lub recesywnie

.

Genetyka molekularna chorób serca i

naczyń

Jednogenowe choroby genetyczne serca

to m.in.



kardiomiopatie (przerostowa, rozstrzeniowa)



kanałopatie (zespół wydłużonego lub skróconego
odcinka QT, zespół Brugadów)



choroby spichrzeniowe (choroba Pompego, Fabry’ego)



zespół Marfana



choroba węzła zatokowego



hipercholesterolemia rodzinna

Jednogenowe schorzenia układu sercowo-naczyniowego

Kardiomiopatia przerostowa

Kardiomiopatia przerostowa:



wtórna do przeciążenia skurczowego mięśnia lewej
komory
(wskutek nadciśnienia tętniczego, wady zastawkowej)



idiopatyczna



dziedziczna

Jednogenowe schorzenia układu sercowo-naczyniowego

Kardiomiopatia przerostowa

Typowe objawy kliniczne kardiomiopatii przerostowej:



duszność (głownie przy wysiłku)



postępujący spadek wydolności wysiłkowej



bóle wieńcowe



zaburzenia rytmu serca



(nagły zgon)

W badaniu fizykalnym: szmer serca, arytmia, objawy

niewydolności krążenia

Jednogenowe schorzenia układu sercowo-naczyniowego

Kardiomiopatia przerostowa

W badaniach obrazowych (UKG) stwierdza się znaczny

przerost lewej komory serca.

Pogrubienie mięśnia może dotyczyć dowolnego fragmentu

komory, najczęściej jednak występuje asymetryczny

przerost przegrody komorowej.

Jama lewej komory jest zwykle mała.

Anatomopatologicznie stwierdza się przerost i

dezorganizację miocytów oraz włóknienie śródmiąższowe,

które występują w całym mięśniu sercowym.

Jednogenowe schorzenia układu sercowo-naczyniowego

Kardiomiopatia przerostowa

Kardiomiopatii przerostowa jest jedną z najczęstszych

chorób genetycznych w kardiologii i najczęstszą
przyczyną nagłego zgonu wśród dzieci i młodych
dorosłych.

Jednogenowe schorzenia układu sercowo-naczyniowego

Kardiomiopatia przerostowa



Kardiomiopatia przerostowa dziedziczy się
najczęściej jako cecha autosomalna dominująca,
rzadziej - jako cecha autosomalna recesywna sprzężona z

chromosomem X
lub choroba wynikająca z zaburzeń DNA

mitochondrialnego.



Schorzenie to spowodowane jest przez mutacje genów

kodujących białka aparatu kurczliwego mięśnia

sercowego.

Jednogenowe schorzenia układu sercowo-naczyniowego

Kardiomiopatia przerostowa



Znanych jest ponad 100 mutacji odpowiedzialnych za rozwój

kardiomiopatii przerostowej.



Odkryto liczne mutacje genów przynajmniej 10 różnych

elementów białek sarkomeru, tj: łańcuch ciężki sercowej

beta-miozyny, sercowe białko wiążące miozynę, sercowa

troponina T, sercowa troponina I, alfa-tropomiozyna, sercowe

białko C, niezbędne i regulatorowe łańcuchy lekkie oraz

sercowa aktyna.



W rzadkich przypadkach kardiomiopatia występuje wskutek

mutacji genów nie związanych z białkami sarkomeru. Wtedy,

poza typowymi zmianami w mięśniu sercowym, obserwuje

się współistnienie dodatkowych objawów tj zespół WPW,

głuchotę czuciowo-nerwową, zaburzenia napięcia mięśni,

encefalopatia.

Jednogenowe schorzenia układu sercowo-naczyniowego

Kardiomiopatia przerostowa

Ta sama mutacja może powodować różnorodny przebieg

kliniczny w danej rodzinie.

Za zmienność obrazu klinicznego mogą być odpowiedzialne:



Czynniki środowiskowe



Płeć



Czynniki nabyte (np. choroba wieńcowa, wady
zastawkowe serca…)

Geny, których mutacje są najczęściej związane z

kardiomiopatią przerostową

Gen /

kodowane białko

Częstość mutacji (%)

Obraz kliniczny i

rokowanie

MYH7

łańcuch ciężki beta-

miozyny

35-50

Mutacja R403Q (często

łącznie z R719W i
R453C) –

niekorzystne

rokowanie

Mutacje: V1606M, L908V,

G256Q, P513C –

rokowanie dobre

MYBPC3

myosin binding

protein C

30-47

Późne objawy kliniczne,

duże ryzyko zgonu w

wyniku arytmii

TNNT2

troponina T2

6,5-15

Łagodny przerost,

duże

ryzyko nagłego zgonu

w wyniku arytmii

TMP1

alfa-tropomiozyna

Współwystępowanie

przerostu

serca

z

zespołem WPW, rzadko
występowanie rodzinne

Jednogenowe schorzenia układu sercowo-naczyniowego

Kardiomiopatia rostrzeniowa

Znane

przyczyny

„nabytej”

kardiomiopatii

rozstrzeniowej:

• choroba wieńcowa,

• przebyty zawał serca,

• wady zastawkowe,

• nadciśnienie tętnicze,

• zapalenie mięśnia sercowego

• choroby układowe.

W przypadkach gdy nie stwierdzamy czynnika
sprawczego mówimy o

kardiomiopatii idiopatycznej.

W części przypadków kardiomiopatia roztrzeniowa ma
podłoże genetyczne.

Jednogenowe schorzenia układu sercowo-naczyniowego

Kardiomiopatia rostrzeniowa

Kardiomiopatia rozstrzeniowa dziedziczy się najczęściej
w sposób autosomalny dominujący,
ale

występują

też

przypadki

dziedziczenia

autosomalnego

recesywnego,

związanego

z

mitochondrialnym DNA i sprzężonego z chromosomem
X.

Geny, których mutacje są najczęściej związane z

kardiomiopatią rozstrzeniową

Geny, których mutacje są najczęściej związane z

kardiomiopatią rozstrzeniową to geny kodujące:



białka szkieletu komórkowego



białka połączeń międzykomórkowych



białka otoczki jądrowej i blaszki jądrowej



białka sarkomeru

Geny, których mutacje są najczęściej związane z

kardiomiopatią rozstrzeniową

1. Białka szkieletu komórkowego
DES

(Desmina)

Kardiomiopatii mogą towarzyszyć:
miopatia szkieletowa, bloki
przewodzenia w sercu, zaburzenia
rytmu serca

SGCD, SGCB

(--sarkoglikan)

„Czysta” postać kardiomiopatii lub w
przypadku SGCB dziedziczona
autosomalnie recesywnie ciężka
odmiana dystrofii mięśniowej obręczy
kończyn

DMD

(dystrofina)

Postać sprzężona z chromosomem X,
małe stężenie dystrofiny sercowej przy
prawidłowych poziomach dystrofiny
mięśni szkieletowych

2. Białka połączeń międzykomórkowych
VCL

(winkulina),

DSP, CSRP3

Kardiomiopatii jest skutkiem
zaburzenia interakcji metawinkuliny z
aktyną i nieprawidłowego
zakotwiczenia cytoszkieletu do
sarkolemy miocytu

Geny, których mutacje są najczęściej związane z

kardiomiopatią rozstrzeniową

3. Białka otoczki jądrowej i blaszki jądrowej

LMNA (

laminina A i C

)

Autosomalna dominująca postać
kardiomiopatii z towarzyszącymi
zaburzeniami przewodzenia i bez
zajęcia mięśni szkieletowych lub
autosolana dominująca dystrofdia
mięśniowa Emery’ego-Dreifussa

Emeryna

Dystrofia mięśniowa Emery’ego-
Dreifussa z poszerzeniem jam serca i
zaburzeniami przewodzenia

4. Białka sarkomeru

ACTC (

aktyna)

MYH7 (

łańcuch ciężki miozyny

sercowej

)

TINT2 (

troponina sercowa T)

Alleliczne formy kardiomiopatii
przerostowej lub końcowe stadium tej
kardiomiopatii

Kardiomiopatia rozstrzeniowa typu

left ventricular non-compaction



Odmianą genetycznie uwarunkowanej kardiomiopatii

rozstrzeniowej jest

izolowana kardiomiopatia

gąbczasta

(left ventricular non-compaction)



Charakteryzuje się ona przerostem lewej komory z

głębokim beleczkowaniem i upośledzeniem czynności

skurczowej ze współistniejącą często rozstrzenia.



Podobne zmiany mogą dotyczyć również prawej komory.

Kardiomiopatia rozstrzeniowa typu

left ventricular non-compaction



Kardiomiopatii typu left ventricular non-compaction

towarzyszą często różnego rodzaju wady wrodzone serca,

np. ubytki w przegrodzie między przedsionkowej lub

międzykomorowej oraz zwężenie zastawki pnia płucnego.



Choroba może ujawniać się w niemowlęctwie lub w

wieku późniejszym.



Jej przebieg jest zwykle niekorzystny z szybko

postępującą dysfunkcją lewej komory i jawną klinicznie

niewydolnością serca.

Zaburzenia rytmu serca



Nagłe zgony związane z groźnymi zaburzeniami rytmu

serca ze względu na ich wielką liczbę stanowią bardzo

istotny problem kliniczny w kardiologii.



Czynniki genetyczne mogą modyfikować ryzyko arytmii

związane z typowym podłożem patologicznym.



Opisano geny sprzyjające zaburzeniom rytmu, co

pozwoliło na pogłębienie wiedzy na temat molekularnego

podłoża różnych typów tych zaburzeń.

Zespół wydłużonego odstępu QT



Zespół wydłużonego odstępu QT (

zespół

LQT

) jest

wrodzoną chorobą arytmogenną



Częstość występowania: 1-2 przypadki na 10 tys.osób



Zidentyfikowano 8 genów odpowiedzialnych za

wystepowanie róznych form zespołu LOD. Kodują one

podjednostki sercowych kanałów jonowych.



Choroba

występuje w strukturalnie prawidłowym

sercu !



Jest związana z dużym ryzykiem nagłego zgonu.

Zespół wydłużonego odstępu QT



Podstawy rozpoznania: w EKG nieprawidłowe wydłużenie

okresu repolaryzacji (= odstępu QT), nieprawidłowy

kształt załamka T oraz groźne dla życia zaburzenia rytmu

serca.



Zaburzenia rytmu serca wyzwalane są wysiłkiem

fizycznym lub stresem emocjonalnym.



Pierwsze objawy choroby (omdlenia lub nagły zgon)

występują średnio w wieku 12 lat.



Postępowanie terapeutyczne: stosowanie beta-blokerów,

profilaktyczne wszczepienie kardiowertera-defibrylatora

(ICD).

Zespół wydłużonego odstępu QT

Opisano

dwie główne formy fenotypowe

zespołu LQT:



zespół Romano-Warda

dziedziczony w sposób

autosomalny dominujący

oraz rzadziej występujący



zespół Jervella-Langego-Nielsena

dziedziczony w

sposób autosomalny recesywny i współwystępujący z
głuchotą czuciowo-nerwową.

Geny, których mutacje są związane z

występowaniem

różnych postaci zespołu LQT

Kana

ł

Gen (białko)

Postacie

choroby

Częstość

(%)

Obraz kliniczny

I

Ks

KNCQ1

(KvLQT1)

KCNE1 (MinK)

LQT1 lub JLN1
LQT5 lub JLN2

50
2-3

LQT1 – zmniejszona

penetracja, łagodniejszy
przebieg, objawy
wywołane bezpośrednio
bodźcem
adrenergicznym zwykle
występują w czasie
wysiłku

I

Kr

KCNH2 (HERG)

KCNE2 (MiRP)

LQT1

LQT6

35-40

<1

LQT2-większa penetracja i

ciężkość niż LQT1,
zwłaszcza u kobiet,
zaburzenia rytmu
wyzwalane bodźcem
dźwiękowym

LQT6-niepełna penetracja,

łagodny przebieg

Geny, których mutacje są związane z

występowaniem

różnych postaci zespołu LQT

Kana

ł

Gen (białko)

Postacie

choroby

Częstość

(%)

Obraz kliniczny

I

Na

SCN5A (Nav

1.5)

LQT3

10-15

Gorsze rokowanie,

zwłaszcza u mężczyzn,
zaburzenia rytmu
występują w spoczynku

-

ANK2

(ankrynina
B)

LQT4

Towarzyszy bradykardia,

napadowe migotanie
przedsionków,
wielofazowe załamki T

I

Ca

CACNA1c

(CaV1.2)

LQT8
Zespół
Timothy’ego

Znaczne wydłużenie QT,

towarzyszy syndaktylia
skórna, blok AV 2:1
wrodzone wady serca,
opóźnienie umysłowe,
autyzm, zaburzenia
metaboliczne, duża
śmiertelnosć

Zespół skróconego odstępu QT



Zespół ten został po raz pierwszy opisany w 2000r.



Charakteryzuje się on w zapisie EKG nieprawidłowo
krótkim okresem repolaryzacji (=odstęp QT < 300ms)
oraz wąskimi
i spiczastymi załamkami T.



Klinicznie zespół ten objawia się napadowym migotaniem
przedsionków, omdleniami i nagłym zgonem.

Zespół skróconego odstępu QT



Pierwszym genem, którego mutacja została wskazana

jako leżąca u podłoża tego zespołu, był KCNH2 kodujący

białko HERG.



Opisana mutacja powoduje wzrost aktywności

odśrodkowego prądu potasowego I

kr

.



Do tej pory opisano również mutacje w innych genach

KCNQ1, SCN5A, KCNE2 i KCNJ2.

Zespół Brugadów



Jest to wrodzona choroba arytmogenna dziedziczona w

sposób autosomalny dominujący.



Wyraźnie częściej jest stwierdzana wśród mężczyzn niż u

kobiet (8:1).



Występuje w prawidłowym strukturalnie sercu !



Podstawy rozpoznania w EKG: zupełny lub niezupełny

blok prawej odnogi pęczka Hisa oraz uniesienie odcinka

ST w odprowadzeniach V1-V2 (V3); występowanie

groźnych dla życia tachyarytmii komorowych.

Zespół Brugadów



Objawy kliniczne w postaci omdleń lub nagłego
zatrzymania krążenia ujawniają się zwykle w 3 – 4
dekadzie życia i występują zwykle w spoczynku lub
podczas snu.



W 20% przypadków podłożem molekularnym zespołu
Brugardów jest mutacja w genie SCN5A kodującym białko
(Nav1.5) będące składową kanału sodowego.



W 80% udało się jedynie określić locus na ramieniu
krótkim chromosomu 3 (3p22-25) ale bez określenia
konkretnego genu. Czynnościowo mutacje te również
upośledzają prąd sodowy.

Zespół Brugadów



W 80% przypadków udało się jedynie ustalić locus
związane z zespołem Brugadów zlokalizowane na
ramieniu krótkim 3 chromosomu (3p22-25), bez
określenia genu odpowiedzialnego za chorobę.



Czynnościowo mutacje leżące u podłoża tego zespołu
prowadzą do upośledzenia prądu sodowego.

Zespół Brugadów



Rozpoznanie stawia się na podstawie: wystąpienie

nagłego

zatrzymania

krążenia

(skutecznie

reanimowanego) wywiadu rodzinnego (nagłe zgony w

młodym wieku) oraz badania EKG.



Leczenie

zespołu

polega

na

profilaktycznym

zabezpieczeniu chorego przed nagłym zatrzymaniem

krążenia. Wszczepia się kardiowerter-defibrylator

Polimorficzny katecholaminergiczny

częstoskurcz komorowy



Obraz kliniczny charakteryzuje się występowaniem w

trakcie wysiłku fizycznego, bądź pod wpływem bodźca

emocjonalnego polimorficznych komorowych zaburzeń

rytmu prowadzących do omdlenia lub zatrzymania

krążenia,

przy braku strukturalnej choroby serca.



Spoczynkowe EKG jest prawidłowe lub stwierdza się

bradykardie zatokowa z wyraźnymi załamkami U.



Pierwsze objawy (w tym nagły zgon) występują zwykle w

dzieciństwie lub w młodości.

Polimorficzny katecholaminergiczny

częstoskurcz komorowy



Choroba dziedziczona autosomalnie dominująco.



Przyczyną choroby jest mutacja genu RyR2, kodującego

sercowy receptor rianodynowy uwalniający wapń

zjonizowany w mięśniu sercowym, który odgrywa rolę w

regulacji wewnątrzkomórkowego prądu wapniowego co

warunkuje prawidłowe sprzężenie elektromechaniczne.



Mutacja genu RyR2 prowadzi do niekontrolowanego

uwalniania Ca

2+

z siateczki sarkoplazmatycznej podczas

stymulacji adrenergicznej.

Wieloczynnikowe schorzenia

układu sercowo-naczyniowego

Powszechnie występujące schorzenia układu sercowo-

naczyniowego ujawniają się wskutek współdziałania
czynników genetycznych i środowiskowych.

„wrodzona podatność” + czynniki środowiskowe 

CHOROBA

Wieloczynnikowe schorzenia

układu sercowo-naczyniowego

„Wrodzona podatność”

= mutacje i polimorfizmy licznych

genów

Czynniki ryzyka

chorób sercowo-naczyniowych:

•

Otyłość

•

nadciśnienie tętnicze

•

zaburzenia lipidowe

•

cukrzyca

•

mała aktywność fizyczna

•

wiek

•

płeć męska

•

palenie tytoniu

•

nadmierne spożycie alkoholu

•

dodatni wywiad rodzinny

•

czynniki psychologiczne

Grupy genów kandydatów potencjalnie sprzyjających

ujawnianiu się miażdżycy i choroby niedokrwiennej serca

GENY KODUJĄCE białka 

Metabolizm lipidów (apolipoproteiny, enzymy lipolityczne, receptory

lipoprotein itp.)

Układ krzepnięcia i trombolizyny (fibrynogen, czynniki krzepnięcia,

inhibitor aktywatora plazminogenu 1 PAI-1 itp.)

Glikoproteiny płytkowe (GPIIb/IIIa, GPIa/IIa)

Układ renina-angiotensyna-aldosteron (angiotensynogen, ACE, receptor

AT1, syntetaza aldosteronu)

Czynniki wazoaktywne (ANP, BNP, CNP)

Czynniki adhezyjne i migracyjne dla monocytów i makrofagów (VCAM i

ICAM)

Czynniki zapalenia (cytokiny, TNF-)

Czynniki proliferacji komórek mięśni gładkich naczyń

Ryzyko zawału serca związane z polimorfizmem insercyjno-

delecyjnym genu enzymu konwertującego angiotensynę (I/D

ACE)

Badanie

Iloraz szans wystąpienia zawału

serca dla DD vs. ID + II

Cambien i wsp. 1992, ECTIM Study

1,34, p < 0,007

Lindpaintner

I

wsp.

1995,

Physicians’ Health Study

1,09 (95% CI 0,85-1,38, p=0,31)

Samani I wsp. 1996, metaanaliza

1,26 (95% CI 1,15-1,39, p<0,0001)

Staessen I wsp. 1997, metaanaliza

1,43 (95% CI 1,28-1,59, p<0,001)

Agerhol, - Larsen I wsp. 2000,

metaanaliza

1,21 (95% CI 1,11-1,32)

Keabney I wsp. 2000, ISIS Study

1,10 (95% CI 1,00-1,21, p<0,001)

Ciećwierz I wsp. 2000, populacja

Polski Północnej

1,02 (95% CI 0,70-1,49, p=0,92)

Genetyka cukrzycy

Genetyka cukrzycy typu 1



Przyczyną cukrzycy typu 1 jest uszkodzenie komórek beta

trzustki w przebiegu procesu autoimmunologicznego.



Niszczenie komórek beta trzustki wiąże się z istnieniem

genetycznej predyspozycji oraz współdziałaniem

czynników środowiskowych.



Skłonność do rozwoju cukrzycy typu 1 jest uwarunkowana

dziedziczeniem poligenowym



Potwierdzono znaczenie licznych regionów w genomie

mających związek z DM typu1; są one zlokalizowane na

chromosomach:
1, 2, 3, 5, 6, 10, 11, 14, 15,18, 20.

Genetyka cukrzycy typu 1

Ryzyko zachorowania na cukrzycę typu 1 wynosi:



w populacji ogólnej 0.2-0.4%



u dzieci matek z cukrzycą 2-3%



u dzieci ojców z cukrzycą 5-9%



Badanie wykazują częstsze zachorowanie na cukrzycę
typu 1
u krewnych pierwszego stopnia oraz bliźniąt
jednojajowych.

Jednogenowe postaci cukrzycy typu 1



Zespół autoimmunologicznej poliendokrynopatii
typu 1



Zespół XPID (X-linked poliendocrinopathy, immune
dysfunction, diarrhoea) związany z chromosomem X.

Mutacje występujące w tych zespołach dotyczą genów
kodujących czynniki transkrypcyjne, odpowiednio:



AIRE (autoimmune regulator) na chromosomie 23



Fox P3 na chromosomie X

Genetyka cukrzycy typu 2

Biorąc pod uwagę znaczenie czynników genetycznych w

rozwoju

cukrzycy typu 2 można dokonać podziału na 2 formy:

Formy monogenowe cukrzycy typu 2. Są one konsekwencją

rzadkich mutacji w pojedynczych genach, które

skutkują defektem w zakresie wydzielania insuliny bądź

też głębokim upośledzeniem wrażliwości na insulinę.

Formy poligenowe cukrzycy typu 2. Ich obraz kliniczny

wynika z interakcji czynników środowiskowych i

genetycznych (wpływ wielu genów).

Jednogenowe postaci cukrzycy typu 2



Najczęstsza postać DM2 charakteryzuje się zaburzeniami

wydzielania insuliny



Inne postaci DM2 mogą wynikać z mutacji genu

kodującego insulinę co prowadzi do zmiany struktury

insuliny i osłabienia lub zniesienia jej czynności.



U osób z mutacją genu insuliny pojawia się nietolerancja

glukozy, której towarzyszy hiperinsulinemia, prawidłowa

insulino- wrażliwość, bez współwystępujących zaburzeń

immunolo-gicznych.



Postać DM2 tzw MIDD (Maternal inheredited diabetes

with deafness) wiąże się z mutacjami mitochondrialnego

DNA. Towarzyszą jej upośledzenie słuchu i głuchota.

Jednogenowe postaci cukrzycy typu 2

z dominującą insulinoopornością



Insulinooporność jest spowodowana mutacją w jednym
lub dwóch allelach genu receptora insuliny.



Mutacje w genie receptora insuliny są bardzo rzadkie.



krasnoludkowatość

(leprechaunism). Krasnoludkowatość

charakteryzuje się nasiloną insulinoopornością, cukrzycą, niższą

masą urodzeniową, powolnym wzrostem. Zespół ten źle rokuje.



Zespół Robsona – Mendeholla

. Ujawnia się klinicznie w okresie

dzieciństwa. Charakteryzuje się szybkim wzrostem, hipertrofią

paznokci i zębów, przedwczesnym dojrzewaniem oraz wzrostem

szyszynki.



Zespół insulinooporności typu A

. Zespół ten dotyczy młodych

kobiet. Charakteryzuje się hiperandrogenizmem, zespołem

policystycznych jajników oraz zmianami skórnymi o typie

acanthosis nigricaus.

TYP

MODY

LOKALIZACJA

ZMIANY

NAZWA

GENU

CZĘSTOŚĆ

WYSTĘPOWANI

A

MODY1

20q

HNF-4α

(TCF4)

Rzadko 1

– 2%

MODY2

7q

GCK

10 – 65%

MODY3

12q

HNF-1α

(TCF1)

20 – 65%

Genetyka cukrzycy typu 2

TYP

MODY

LOKALIZACJA

ZMIANY

NAZWA

GENU

CZĘSTOŚĆ

WYSTĘPOWANI

A

MODY4

13q

IPF-1

Rzadko

MODY5

17q

HNF-1β

(TCF2)

Rzadko

MODY6

2q32

Neurod1

Rzadko

MODY7

11q15.1

SUR1

E1506K

Rzadko

Genetyka cukrzycy typu 2

TYP
MODY

WIEK
UJAWNIENIA

CUKRZYCY

ZMIANA

PIERWOTNA

CIĘŻKOŚĆ
CUKRZYC

Y

POWI
KŁANIA

MODY1

młodzieniec,

młody,

dorosły.

Trzustka/

inne

Ciężka

Często

MODY2

po urodzeniu

Trzustka/

inne

Przebieg

łagodny

Rzadko

MODY3

młodzieniec,

młody

dorosły.

Trzustka/

inne

Ciężki?

Często

Genetyka cukrzycy typu 2

TYP
MODY

WIEK
UJAWNIENIA

CUKRZYCY

ZMIANA

PIERWOTNA

CIĘŻKOŚĆ
CUKRZYC

Y

POWI
KŁANIA

MODY4

młody

dorosły

Trzustka/

inne

Ciężki

Niezna

ne

MODY5

?

Trzustka/

inne

Ciężki

Chorob

y nerek

MODY6

młody

dorosły

Trzustka

Ciężki

Niezna

ne

MODY7

dorośli

Trzustka

Łagodny

Niezna

ne

Genetyka cukrzycy typu 2

Poligenowe formy cukrzycy typu 2

Stwierdzono związek z cukrzycą typu 2 następujących genów:
Gen kodujący białko

KALPAINĘ



Kalpaina zmniejsza uwalnianie insuliny pobudzane glukozą.



Kalpainy zmniejszają pobudzaną insuliną syntezę glikogenu

w mięśniach. Niski poziom RNA dla kalpainy 10 w

mięśniach prowadzi do narastania insulinooporności.



Gen Kapaliny 10 jest zlokalizowany na chromosomie 2q.



Ryzyko zachorowania na DM2 nie wiąże się z wariantem

jednego polimorfizmu genu kalpainy, ale wynika raczej z

obecności kilku niekorzystnych haplotypów tworzonych

przez allele trzech SNP – ów o numerach: 19, 43, 63.

Wszystkie te SNP – y zlokalizowane są w intronach, a więc

nie wpływają na strukturę aminokwasową białka.



Znaczenie kapaliny 10 w patogenezie cukrzycy typu 2 jest

różne w różnych populacjach.

Poligenowe formy cukrzycy typu 2



Gen kodujący

PPAR γ czyli peroksysomalny aktywowany

proliferacyjnie receptor γ

(peroximose proliferator

activated receptor)

Ostatnio opublikowane badanie zarówno osób
niespokrewnionych, jak i rodzin bezspornie udowodniło
znaczenie polimorfizmu Pro12Ala w patogenezie cukrzycy
typu 2.
Ryzyko rozwoju cukrzycy u osób homozygot Pro12Pro
PPARγ zwiększa się o 25%.

Polimorfizm Gly482Ser koaktywatora PPAR γ zwiększa
ryzyko rozwoju cukrzycy o 34%.

Poligenowe formy cukrzycy typu 2



Gen

KCJN11.



Gen KCJN11 koduje podjednostkę Kir6.2 ATP – zależnego

kanału potasowego komórek . Polimorfizm GLU23Lys w tym

genie zwiększa ryzyko rozwoju cukrzycy typu 2. Wiąże się to

prawdopodobnie z wpływem tej mutacji na czynność kanału

potasowego.



Gen

receptora insulinowego



Gen ten jest zlokalizowany na chromosomie 19q. Opisano

około 50 mutacji w genie receptora insulinowego. Są one

jednak zjawiskiem rzadkim. Opisano do tej pory kilkadziesiąt

przypadków cukrzycy z leżącą u jej podłoża bardzo nasiloną

insulinoopornością związaną z mutacjami jednego lub obu

alleli receptora insulinowego.

Jednogenowe postaci

nadciśnienia tętniczego

Choroba

Gen lub locus

Dziedziczenie

Niedobór 11-hydroklsylazy steroidowej
Niedobór 17-hydroksylazy steroidowej
Zespół Liddle’a

Pozorny nadmiar mineralokortykosteroidów
(AME)
Mutacja S810L genu receptora
mineralokortykosterodiów
Rodzinny hiperaldosteronizm Typu I (FH-I, GRA)
Rodzinny hiperaldosteronizm typu II (FH-II)
Zespół Gordona (PAHII)

Nadciśnienie z brachydaktylią
Nadciśnienie z hipercholesterolemią i
hipomagnezemią

CYP11B1
CYP17
SCNN1B
SCNN1G
HSD11B2
NR3C2

CYP11B1/B2
7p22
1q31-q42
PRKWNK1
PRKWNK4
12p
mtDNA

Autosomalne recesywne
Autosomalne recesywne
Autosomalne dominujące

Autosomalne recesywne
Autosomalne dominujące

Autosomalne dominujące
Autosomalne dominujące
(?)
Autosomalne dominujące

Autosomalne dominujące
Mitochondrialne

Genetyka

chorób nerek

Choroby nerek wywołane mutacją

pojedynczego genu:

Zespół Alporta



Zespół Alporta jest wrodzoną, dziedziczną glomerulopatią
spowodowaną genetycznie uwarunkowanym
zaburzeniem syntezy jednego z łańcuchów kolagenu IV.



Zespołowi temu towarzyszy zwykle upośledzenie słuchu.



Rzadko występują zmiany w narządzie wzroku

Choroby nerek wywołane mutacją

pojedynczego genu:

Zespół Alporta



Przyczyną choroby jest zaburzenie syntezy błony

podstawnej spowodowane genetycznie uwarunkowanym

brakiem łańcucha  kolagenu IV.



W 80 – 85% przypadków choroba jest dziedziczona w

sposób dominujący związany z płcią.



Defekt dotyczy wówczas łańcucha  5 kolagenu IV, a

zmutowany gen jest położony na dystalnym ramieniu

chromosomu X (COL4A5, Xq22).



W genie COL4A5 zidentyfikowano ponad 300 różnych

mutacji. Są to mutacje bezsensu, mutacje procesu

składania RNA lub delecje mniej niż 10 par zasad.

Choroby nerek wywołane mutacją

pojedynczego genu:

Zespół Alporta



Mężczyźni chorzy na zespół Alporta (związany z

chromosomem X) nie przenoszą tej choroby na synów,

lecz tylko na córki.



Kobiety

chore

na

zespół

Alporta

(związany

chromosomem X) przenoszą chorobę w 1/3 do ½

przypadków.



U kobiet zwykle jedynym objawem jest mikrohematuria.



U mężczyzn z delecjami w genie COL4A5 stwierdzono

połączoną

z

głuchotą

progresję

do

krańcowej

niewydolności nerek w 2-3 dekadzie życia.

Choroby nerek wywołane mutacją

pojedynczego genu:

Zespół Alporta



Choroba przebiega łagodniej u kobiet, natomiast w

sposób umiarkowany lub ciężki u mężczyzn.



W postaci dziedziczonej w sposób autosomalny

recesywny defekt dotyczy łańcuchów  3 i  4 kolagenu

IV, a geny kodujące COL4A3 i COL4A4 znajdują się na

chromosomie 2 (2q36 – 37).



Prawdopodobnie defekty genetyczne mogą występować

również na innych chromosomach (chromosom 13?).



Błona podstawne z omówionym defektem genetycznym

ma unikatowe właściwości antygenowe: nie wiąże ona

przeciwciał przeciwko błonie podstawnej.



Wymienione zmiany w błonie podstawnej występują

również w naskórku, w śliniankach i soczewkach.

Choroby nerek wywołane mutacją

pojedynczego genu:

Zespół Alporta

Rozpoznanie zespołu Alporta stawia się na postawie

następujących

charakterystycznych

objawów

oraz

wyników badań dodatkowych:



rodzinne

występowanie

objawów

klinicznych

wymienionych powyżej



wynik badania biopsyjnego nerki, a zwłaszcza wygląd

błony podstawnej w mikroskopie elektronowym



wykrycie mutacji genowej po przeprowadzeniu badań

genetycznych



wzmożone wydalanie z moczem produktów degradacji

kolagenu z moczem.

Choroby nerek wywołane mutacją

pojedynczego genu:

Zespół Alporta

W rozpoznaniu różnicowym należy wziąć pod uwagę stany

chorobowe przebiegające z krwiomoczem o charakterze
rodzinnym.

Wśród takich chorób wymienić należy:



łagodny rodzinny krwiomocz



zespół cienkich błon podstawnych



stany zagrożenia kamicą.

Nie należy zapominać o tym, że aż do 20% przypadków

zespołu Alporta rozwija się w wyniku nowych mutacji.

Choroby nerek wywołane mutacją

pojedynczego genu:

Zespół Alporta



Nawroty krwiomoczu mogą utrzymywać się przez wiele

lat przed rozwojem niewydolności nerek.



Rozwój niewydolności nerek postępuje powoli.



U mężczyzn terminalna niewydolność nerek rozwija się w

4 – 5 dekadzie życia.



U kobiet terminalna niewydolność nerek rozwija się

rzadziej.



Brak zadowalających metod terapeutycznych.



Choroba nie przenosi się zwykle na przeszczepioną

nerkę).



Poradnictwo genetyczne prenatalne może zapoznać

rodziców z ryzykiem rozwoju choroby u dziecka.

Choroby nerek wywołane mutacją

pojedynczego genu:

Zwyrodnienie torbielowate (wielotorbielowatość ) nerek



Zwyrodnienie torbielowate nerek jest częstą przyczyną
krańcowej niewydolności nerek. Aż > 10% leczonych
nerkozastępczo to chorzy ze zwyrodnieniem
torbielowatym nerek.



Wielotorbielowatość nerek jest schorzeniem
charakteryzującym się obecnością niezliczonych ilości
torbieli różnej wielkości, rozmieszczonych zarówno w
korze, jak i w rdzeniu obu nerek.



Torbiele te powodują powiększenie i zniekształcenie

narządów.

Molekularna i kliniczna

charakterystyka

AD

PKD i

AR

PKD

ADPKD

ARPKD

Charakterystyka molekularna
-

Sposób dziedziczenia

-

Gen

- Produkt genu – białko
- Struktura białka

- Lokalizacja tkankowa
- Lokalizacja komórkowa

- Funkcja

Charakterystyka kliniczna

-

częstość występowania

-

wiek wystąpienia ESRD

- umiejscowienie torbieli

nerkowych

- objawy pozanerkowe

Autosomalnie dominujący

PKD1 (16p13.3)

PKD2 (4q21-q22)

Policystyna 1 (PC-1) – 4302 reszty

aminokwasowi

Policystyna 2 (PC2) – 968 reszt

aminokwasowych

PC-1L integralne białko błonowe

PC-2: integralne białko błonowe,

podobne do kanału TRPC

PC-1, PC-2: heterogeniczne
PC-1: błona cytoplazmatyczna,

rzęski pierwotne

PC-2: retikulum endoplazmatyczne,

rzęski pierwotne

PC-1: receptor?. Wspólne z PC-2

towarzyszy kanał jonowy

PC-2: kanał kationowy aktywowany

przez Ca

2+

1:400 do 1:1000

6. lub 7. dekada

Wszystkie segmenty nefronu

Torbiele wątrobiwe, trzustce,

śledzionie, nadciśnienie

tętnicze, tętniaki
śródczaszkowe

Autosomalnie recesywny

PKHD1 (16p21.1 – p12)

Fibrycystyna/poliducyna – 4074 reszty

aminokwasowi

Fibrycystyna/poliducyna – integralne

białko błonowe

Fibrycystyna/poliducyna – nerki, trzustka,

wątroba

Fibrocystyna/poliducyna – błonka

cytoplazmatyczna, rzęski pierwotne,
ciałko podstawowe

Funkcja nieznana

1:6000 do 1:40 000

Wczesne dzieciństwo

Kanaliki zbiorcze
Zaburzenia rozwoju dróg żółciowych,

zwłóknienie wątroby, nadciśnienie
tętnicze, nadciśnienie wtórne.

Główne jednogenowe choroby

kłębuszków nerkowych

Typ

glomer

ulopatii

Choroba

(zespół)

Początek

choroby

Dziedziczenie

Fen

Locus

Produkt genu

Zaburzenia

budowy
błony

podstaw
nej

kłębuszk
a

Zespół Alporta

Późny

AR

AD

COL4A3

lub

COL4A4

2q35-

3
7

Łańcuch 3 lub 4

kolagenu
typu IV

Zespół cienkich

błon

AD

Zespół Alporta

Sprzężone z

płcią

COL4A5

Xq22.3

Łańcuch 5

kolagenu

typu IV

Zespół Alporta

z rozsianą

mięśniako
watością

COL4A5

i

CO
L4

A6

Łańcuch 5 i 6

kolagenu

typu IV

Zespół Alporta

z
opóźnienie
m

umysłowy
m

COL4A5

i
AC

SL
4

(F
AC

L4
)

Łańcuch 5

kolagenu
typu IV i

synteza
acylo-CoA

swoista dla
długołańcuc

howych
kwasów

tłuszczowych

Zespół

paznokcio
wo-
rzepkowy

(NPS)

AD

LMXIB

9q34

Czynnik

transkypcyjn
y LMX1B

Zespół Piersona

Okres niemowlęcy

AR

LAMB2

3p14-

2

2

Łańcuch 

2

lamininy

Główne jednogenowe choroby kłębuszków

nerkowych

Zaburzenia
budowy

cytoszkieletu
podocytów

OSSK

Późny

AD

ACTN4

19q13

Alfa-aktynina 4

Zespół Ebsteina

Późny

AD

MYH9

22q11.

2

Ciężki łańcuch IIA

miozyny
niemięśniowej

Zespół
Fechnera

Anomalia

Maya-Hegglina

Zespół

Sebastiana

Zaburzenia
czynności

organelli
komórkowych

Cytopatia
mitochondrialn

a

Dzieciństwo/młod
zi dorośli

Mitochondrialni
e

MTTL1

modna

tRNA dla leucyny
(tRNA

Leu

)

Zespół
Fabry’ego

Dorośli

Sprzężone z

płcią

GAL

Xq22

Alfa-

galaktozydaza

Zaburzenia

budowy
filtracyjnej

błony
szczelinowatej

ZN typu

fińskiego

Okres niemowlęcy

AR

NPHS1

19q13.

1

Nefruna

ZN
steroidooporny

Różny

AR

NPHS2

1q25-
31

Podoczna

Zespół Denysa-
Drasha

Okres niemowlęcy

AD

WT1

11p13

Białko WT1

Zespół Frasiera

OSSK

Dorośli

AD

CD1AP

6p12

CD2AP

OSSK

Późny

AD

TRPC6

11q21-

22

TRPC6