Czynniki ryzyka

miażdżycy w świetle

aktualnych poglądów

Marek Naruszewicz

Prof. dr hab. n. farmaceutycznych

Pomorska Akademia Medyczna

Centrum Badań nad Miażdżycą

Kieszonkowy przewodnik

prewencji choroby

niedokrwiennej serca

Choroba naczyń

obwodowych

Dusznica bolesna

Zawał serca

Nagła

śmierć

sercowa

Niewydolność

krążenia

Udar mózgu

Zwapnienie naczyń

wieńcowych

Zwężenie

tt. szyjnych

Zapalenie

Dysfunkcja

śródbłonka

LVH

wiek

płeć

menopauza

lipidy

nadciśnienie

tętnicze

cukrzyca

otyłość

brak aktywności

dieta

palenie papierosów

Benjamin and Smith et al.

Task Force #1-Magnitude of the Prevetion Problem

ASA

ACE-I

Rehabilitacj

Beta-

blokery

+Pierwotna

Lipidy

Nadciśnienie tętnicze

Palenie papierosów

Cukrzyca

+Podstawowa

Aktywność

Zdrowe żywienie

Właściwa masa ciała

Czynniki socjalne

Rodzinna predyspozycja

Benjamin and Smith

et al.

Klasyczne czynniki ryzyka

Nowe

czynniki

ryzyka

Miejscowe

czynniki

Predyspozycje

genetyczne

Czynniki

nieznane

Dysfunkcja śródbłonka: „The Risk of the Risk Factors”

Uszkodzenie

i przebudowa

naczyń

Zapalenie

Wazokonstrykcja

Zakrzepica

Nadżerka/

pęknięcie

blaszki

miażdżycowej

ŚRÓDBŁONEK

Równowaga patofizjologiczna

śródbłonka



Czynniki

przeciwzakrzepowe



prostacyklina



trombomodulina



proteoglikany heparynowe



tkankowy aktywator

plazminogenu



urokinaza



Czynniki wazorelaksacyjne



prostacyklina



tlenek azotu (EDRF)



inne czynniki, pochodne

EDRF



Czynniki prozakrzepowe



czynnik aktywujący płytki



czynnik tkankowy



czynnik von Willebranda



inhibitor tkankowego

aktywatora plazminogenu



inne czynniki krzepnięcia



Czynniki

wazokonstrykcyjne



endotelina-1



angiotensyna II



PDGF

Endotelium



U zdrowych mężczyzn, liczba

progenitorowych komórek endotelium

może być miarą ryzyka chorób układu

krążenia



Uszkodzenie śródbłonka w warunkach

niedostatecznej ilości komórek

progenitorowych endotelium wpływa na

progresje chorób sercowo - naczyniowych

N Engl J Med. 2003; 348:593-

600

Jonathan M. Hill i wsp

.: Circulating Endothelial

Progenitor

Cells,

Vascular

Function,

and

Progenitor

Cells,

Vascular

Function,

and

Cardiovascular Risk

Aterogenność małych gęstych LDL

Słabo

rozpoznawany przez

receptor LDL

Nieprawidłowa

eliminacja normalną

drogą

VLDL bogaty w Apo-
CIII

Oksydowane
LDL

Większa podatność

na oksydację:

oksydowany LDL

toksyczny dla

środowiska

Reaktywne formy
tlenu

Małe gęste
LDL

Makrofag

Komórka
piankowata

Preferencyjnie

wchłaniane przez

makrofagi mogą

przekształcać się w

komórki piankowate

Transport cholesterolu a

metabolizm HDL

Synteza

w jelitach

Jelita

Watrob
a

Kataboliz

wątrobow

Chylomikron
y

Remnant

chylomikron

ów

Apo

Cholesterol bez Apo

A-1

Komórka
obwodowa

Synteza

wątrobie

CAMs

PAF

vWF

światło

naczynia

monocyty

płytki

Arterioscler Thromb Vasc Biol 2002;23:1724-1731

HDL

NO,

PGI

HDL

NO,

PGI

NO, PGI

regiony blaszki

narażone na

pęknięcie -

„ramiona

blaszki”

jądro

lipidowe

blaszki

pokrywa

włóknista

blaszki

komórki zapalne

w ramionach

blaszki

NIESTABILNA BLASZKA MIAŻDŻYCOWA

czynnik

tkankowy

aktywujący

(TF)

krzepnięcia

- utlenione

formy

lipoprotein

Makrofag

Limfocyt
T

Monocy
t

NIESTABILNA BLASZKA MIAŻDŻYCOWA

Postępowanie w ostrych zespołach

wieńcowych

eksperci Polskiego Towarzystwa Kardiologicznego

W prewencji wtórnej zaleca się podawanie ASA lub

klopidogrelu lub doustnego antykoagulanta, gdy ASA nie
jest tolerowany, beta-blokera, inhibitora konwertazy oraz
statyn lub fibratów.

Poprzez system refundacji kosztów leków należy

zapewnić możliwość stałego i regularnego ich
przyjmowania.

Markery biochemiczne



Cholesterol LDL



Apolipoproteina B

Markery biochemiczne



Trójglicerydy



Cholesterol HDL



Cholesterol HDL (HDL

C/HDL



Lp(a)



Małe, gęste LDL



Cząstki resztkowe (chylomikrony i/lub VLDL)



Apo A1



Lp A1



Apo C-III



Lp CIII

Nowe markery

biochemiczne



Lipidy/apolipoproteiny



Czynniki krzepnięcia (układ

fibrynolityczny)



Czynniki zapalne



Białka adhezyjne



Enzymy lityczne

(metaloproteazy)

Markery zapalenia



Białko C reaktywne



Amyloid A



Fibrynogen



Cytokiny



IL-6



TNF





Bialka adhezyjne



naczyniowe



śródnaczyniowe



E-selektyna



Enzymy lityczne



MMP-1, MMP-2, MMP-3, MMP-9

Białko C reaktywne



Pochodzenia wątrobowego



Marker zapalenia - wskaźnik

predykcyjny incydentów

wieńcowych



W pierwotnej i wtórnej

prewencji: statyny obniżają

poziom CRP (również w

chorobie niedokrwiennej serca)

Białko C reaktywne

a miażdżyca



Bezpośredni efekt naczyniowy



Efekt prozakrzepowy



Zwiększona peroksydacja lipidów



Teoria infekcyjna



CRP odzwierciedla aktywność

monocytów i makrofagów

Białko C reaktywne

a czas do pierwszego

zawału

–



Hemostaza - czynniki

prozakrzepowe



Homocysteina



Fibrynogen



Czynnik VII



APCR (mutacja Leiden)



Czynnik Xa



FPA



Czynnik IX



Fragmenty F1 i F2



Kompleks TAT

FIBRYNOGEN – NIEZALEŻNY CZYNNIK

RYZYKA CHOROBY WIEŃCOWEJ

FIBRYNOGEN – NIEZALEŻNY CZYNNIK

RYZYKA CHOROBY WIEŃCOWEJ

Mediatory

zapalne

monocytów/

makrofagó

Mediatory

zapalne

monocytów/

makrofagó



Biosynteza

fibrynogenu



Biosynteza

fibrynogenu

Fibrynogen

w osoczu

Fibrynogen

w osoczu

Ryzyko

incydentów

sercowo-

naczyniowych

Ryzyko

incydentów

sercowo-

naczyniowych

Ryzyko

względn

Ryzyko

względn

Fibrynogen

(mg/dl)

Fibrynogen

(mg/dl)

Makrofagi

LDL

< 246

< 246

(50%)

Sweetnam P., Eur. Heart J. 1996

< 246-

342

(40%)

> 343

(10%)

Homocystein

Białko

pokarmowe

Metionina

Homocysteina

Cysteina

Kamienie milowe

Opublikował w 1969 r. pierwszy

opis zmian naczyniowych u

pacjenta z homocystynurią

Zasugerował, że podwyższony

poziom homocysteiny był

prawdopodobną przyczyna

przedwczesnych zmian

naczyniowych

Marek Naruszewicz, Ewa Mirkiewicz, Andrzej J. Olszewski, i

Kilmer S. McCully:

Thiolation of low-density lipoprotein by homocysteine

thiolactone causes increased aggreagation and altered

interaction with cultured macrophages.

Nutr Metab Cardiovasc Dis (1994) 4: 70-77



Tworzenie tiolowanych LDL przez
homocysteinę może wyjaśniać w części
patofizjologiczny proces, przez który
gromadzenie homocysteiny powoduje
uszkodzenie śródbłonka oraz
odkładanie cholesterolu wewnątrz
blaszek miażdżycowych

Publikacje na temat

homocysteiny

Rok

-M

Dystrybucja różnych form

homocysteiny w osoczu

Związana
z białkiem

Wolna,

utleniona

Wolna,

zredukowana

Homocysteina

całkowita

(tHcy)

Stężenie (mol/L)

Miażdżyca

Uszkodzenie

naczyń

Stan zapalny

Uwolnienie Hcy

Niewydolność

nerek

Podwyższon

y poziom

Hcy

Nefrokalcynoza

Upośledzona

funkcja nerek

Stres

oksydacyjny

Aktywacja

prozapalnych

czynników

transkrypcyjn

ych

Aktywacja

genów

stresu



Nieznane

mechanizmy:

trombofilia

Bezpośrednia

modyfikacja białka

Homocysteina:

marker czy czynnik

ryzyka?

Homocysteina



Wzrost poziomu homocysteiny jest

związany z nagłą śmiercią sercową

mimo braku zmian zakrzepowych w

naczyniach wieńcowych, zwłaszcza przy

współistniejącej cukrzycy i obecności

włóknistych, ubogich w lipidy blaszek

miażdżycowych

Arterioscler Thromb Vasc Biol.

2002;22:1936-1941

Allen

Burke

wsp

Allen

Burke

wsp

Increased

Serum

Increased

Serum

Homocysteine and Sudden Death Resulting from

Coronary Atherosclerosis With Fibrous Plaques

Umieralność

pacjentów z

CHD w

zależności od

stężenia

homocysteiny

Całkowita

homocysteina

(mol/L)

Umierlanoś

Interakcja z innymi czynnikami

ryzyka

Hom

ocys

teina

Hom

ocys

teina

(



mol/

Względne

ryzyko

umieralności

Cukr

zyca

(+)

Cukr

zyca

(+)

Cukr

zyca

(-)

Cukr

zyca

(-)

Frakc

wyrz

utow

a<55

wyrz

utow

a<55

Frakc

wyrz

utow

a>55

wyrz

utow

a>55

Nadc

iśnie

nie t

ętnic

Nadc

iśnie

nie t

ętnic

(+)

Nadc

iśnie

nie

Nadc

iśnie

nie

tętni

cze(-

)

tętni

cze(-

)

Fibry

noge

n>3.

Fibry

noge

n>3.

g/L

Fibry

noge

n<3.

Fibry

noge

n<3.

g/L

Trójg

licery

dy>2

Trójg

licery

dy>2

mmo

l/L

mmo

l/L

Trójg

licery

dy <

2.5

Trójg

licery

dy <

2.5

mmo

l/L

mmo

l/L

Chol

este

rol>

8mm

Chol

este

rol>

8mm

l/L

Chol

este

rol<

8mm

Chol

este

rol<

8mm

l/L

Interakcja homocysteiny ze znanymi

czynnikami ryzyka choroby

niedokrwiennej serca

„

Interakcja homocysteiny z nadciśnieniem

tętniczym, paleniem papierosów i

hiperlipidemią może wymagać redukcji

homocysteiny u pacjentów o dużym ryzyku,

a osoby z podwyższonym poziomem

homocysteiny powinny szczególnie

kontrolować konwencjonalne czynniki

ryzyka.”

Oświadczenie Komitetu Żywienia

Amerykańskiego Towarzystwa

Kardiologicznego

„

Rozsądne podejście obejmuje określenie poziomu

homocysteiny na czczo u „pacjentów wysokiego

ryzyka”

i członków ich rodzin, tj. u tych z obecnym

wywiadem rodzinnym w kierunku przedwczesnej

miażdżycy i chorób tętnic, szczególnie przy braku

innych czynników ryzyka.”

„

Inne czynniki, które mogą być związane z

wysokim poziomem homocysteiny to

zaawansowany wiek, niedoczynność tarczycy,

upośledzona czynność nerek, toczeń

rumieniowaty, niektóre leki, tj. kwas nikotynowy,

teofilina, metotreksat i L-dopa.”

Efekt redukcji homocysteiny we

wtórnej prewencji choroby

niedokrwiennej serca

ży

Tygodnie

Grupa

kontrolna

Wit. z grupy

Wpływ kwasu foliowego i witamin z

grupy B na obniżenie poziomu

homocysteiny

(

)

Czas terapii (tygodnie)

Kwas foliowy

0.65 mg

Kwas foliowy 0.65

Witamina B

10mg

Witamina B

0.4 mg

Podsumowanie

•

Mechanizmy działania hiperhomocysteinemii w

progresji miażdżycy

–

hamowanie procesów metylacji DNA co powoduje

zmiany w ekspresji genów

–

cytotoksyczne uszkodzenie komórek śródbłonka

naczyniowego i obniżenie produkcji tlenku azotu

–

wywołanie stresu oksydacyjnego

–

nasilenie aktywności prozakrzepowej

–

indukowanie procesu apoptozy komórek

śródbłonka i kardiomiocytów

–

zmniejszenie wydzielania do krążenia

cytoprotekcyjnej adenozyny

Aterogenne właściwości angiotensyny

J. O’Keefe i wsp.:Current Atherosclerosis Reports 2003;5:124-130

Angiotensyna II

endotelina

aminy

katecholowe

zakrzepica

VCAM/ICAM

cytokiny

stres

oksydacyjny

proteoliza

zapalenie

czynniki

wzrostu

endotelina

zapalenie

dysfunkcja

śródbłonka

pęknięcie

blaszki

remodeling

serca i naczyń

PAI-1

Aterogenne właściwości aldosteronu

Aldosteron

działanie

prozakrzepowe

włóknienie

serca

wzmaga działanie

amin katecholowych

retencja

sodu

komorowe

zaburzenia

rytmu

ośrodkowe działanie

hipertensyjne

dysfunkcja

śródbłonka

utrata potasu

i magnezu

STAN ZAPALNY

I USZKODZENIE NACZYŃ

CHOROBY UKŁADU

KRĄŻENIA

J. O’Keefe i wsp.:Current Atherosclerosis Reports 2003;5:124-130

Dose-Dependent Regulation of

NAD(P)H Oxidase Expression by

Angiotensin II in Human Endothelial

Cells



Ang II indukuje aterogenny stres oksydacyjny

w ludzkich komórkach śródbłonka



Blokada receptorów ATR1 może wykazywać

działanie antymiażdżycowe i

antyoksydacyjne poprzez redukcję stresu

oksydacyjnego w ścianie naczyniowej

U. Rueckschloss. Arterioscler Tromb Vasc Biol.

2002;22:1845-1851

INF



FasL

TNF



IL-1



NO, H

, ONOO

SMC

aktywacja kaspaz/dysfunkcja mitochondriów

apoptoza SMC

zmniejszona synteza białek matrix pozakomórkowego

Limfocyty

Makrofagi

Aterogenne antygeny

mediatory

prozapalne

prezentacja antygenu

wolne rodniki/

angiotensyna II

Y-J Geng. Arterioscler Thromb Vasc Biol

2002;22:1370-1380

NF-B

apoptoza

kurczliwość serca

prostglandyny

iNOS

czynniki natriuretyczne

IKK



c-Src

kaskada kinaz białkowych

cytokiny

stres oksydacyjny

uszkodzenie DNA

K. Jones: Cardiovascular Toxicology 2003;03:229-253

ROS/RNS

Mito

MPT

TNFR

caspaza-8

stres oksydacyjny

uszkodzenie DNA

P38

MAPK

PARP

P35/AngII

caspaza-3

Apoptoza

transport

elektronów

cytochrom c

apaf-1

ATP

Nekroza

Zapalenie

(TNF



)

Cukrzyca

Nadciśnienie

Hiperlipidemia

L. Cai, YJ. Kang: Cardiovascular Toxicology 2003;03:219-228

ceramidy

caspaza-9

Influence of Low High-Density

Lipoprotein Cholesterol on Left

Ventricular Hypertrophy and Diastolic

Function in Essential Hypertension



Niski poziom HDL może wpływać niekorzystnie

na strukturę lewej komory i jej funkcję

rozkurczową u pacjentów z samoistnym

nadciśnieniem tętniczym

T. Horio. Am J Hypertens

2003;16:938-944

= 5,7 miliona osób

NATPOL PLUS 2002

Zespół metaboliczny w Polsce

Zespół

metaboliczny

występuje u

20,1 %

dorosłych

Polaków

ZESPÓŁ METABOLICZNY

Hiperlipidemia

mieszana

Zaburzenia

krzepnięcia

Otyłość trzewna

Nietolerancja

glukozy

Hiperinsulinemia

Nadciśnienie

Niski HDL

Małe gęste

LDL

Hipertriglicerydemia

OTYŁOŚĆ TRZEWNA

Cukrzyca typu

Cukrzyca typu 2

•
hipertriglicerydem
ia

• niskie HDL
• podwyższone
ApoB

• małe, gęste LDL
• stan prozapalny

(inflammatory
profile)

• insulinooporność
• hiperinsulinemia
• nietolerancja
glukozy

• upośledzenie
fibrynolizy

• uszkodzenie
śródbłonka

Cechy aterogennych dyslipidemii

•Aterogenna dyslipidemia charakteryzuje się
następującymi cechami:

–Niski poziom HDL
–Podniesiony poziom TG
–Podniesiony poziom małych gęstych LDL

•Aterogenna dyslipidemia często występuje
u:

–Pacjentów z cukrzycą typu 2
–Pacjentów z zespołem metabolicznym

•Aterogenna dyslipidemia często
współistnieje ze zwiększoną krzepliwością i
stanem prozapalnym

TRIADA MIAŻDŻYCORODNA

Hiperinsulinemia

Triada

miażdżycorod

Małe

gęste LDL

 Apo B

Klasyczne

• TG

• LDL

• HDL

Choroba

wieńcowa

Czynniki ryzyka

Nowe

• Insulina

• Apo B

• Struktura
LDL

Współczesne metody leczenia

farmakologicznego miażdżycy

1.    Leczenie dyslipoproteinemii
       A.  obniżenie poziomu cholesterolu LDL
       B.  obniżenie poziomu triglicerydów
       C.  podwyższenie poziomu cholesterolu HDL
2.    Leczenie nadciśnienia tętniczego
       A.  monoterapia
       B.  terapia złożona
3.    Leczenie cukrzycy typu 2
       A. leki doustne
       B. leki doustne + insulina
4.   Leczenie przeciwzakrzepowe
       A. aspiryna
       B. tiklopidyna

Leczenie farmakologiczne

dyslipoproteinemii

10 - 20

5 - 15

Cholseter
ol
HDL

20 - 50

20 – 50

7 - 30

Triglicery
dy

Oleje rybne

(zmiana %)

Fibraty

(zmiana %)

5 -

Statyny

(zmiana %)

18 - 55

Cholester
ol
LDL

Leki

Lipidy

Leki hipolipemiczne

Objawy uboczne i przeciwskazania

5 – 40 mg

Rosuwastatyna

20 – 80 mg

Simwastatyna

20 – 80 mg

Prowastatyna

20 – 40 mg

Lowastatyna

20 – 80 mg

Fluwastatyna

Ciąża
Choroby
wątroby

Bóle brzucha,
wzdęcia biegunka
lub zaparcie, bóle
mięśni, neuropatia,
rabdomioliza z
niewydolnością
nerek

10 – 20 mg

Aterowastatyna

Przeciwwskaza
nia

Objawy uboczne

Dawki

Statyny

Leki hipolipemiczne

Objawy uboczne i przeciwwskazania

450 mg

Gemfibrozyl

400 mg

Ciprofibrat

Ciąża
uszkodzenie
wątroby i
nerek
kamica
żółciowa

Dyspepsja,
bóle
brzucha,
biegunka,
wypadanie
włosów,
osłabienie
libido

100 – 267
mg

Fenofibrat
mikronizowan
y

Przeciwwskaza
nia

Objawy
uboczne

Dawki

Fibraty

Działanie plejotropowe /dodatkowe/

leków hipolipemicznych /statyny i

fibraty/

1. Działanie na funkcję śródbłonka

naczyniowego.

A. Wzrost syntezy tlenku azotu /statyny/

B. Działanie przeciwzapalne

C. Działanie przeciwzakrzepowe /fibraty/

D. Stabilizacja płytki miażdżycowej

Niepożądane interakcje statyn

Unikać kojarzenia z sokiem grejfrutowym,

gemfibrozylem, azolami przeciwgrzybiczymi,

cyklosporyną A, nefazodonem.

CYP 2C9

Fluwastatyna

Rosuwastatyna

CYP 3A4

Lowastatyna

Simwastatyna

Atorwastatyna

Leki metabolizowane w wątrobie przy udziale

izoenzymów cytochromu P450

Document Outline

Slide 1
Slide 2
Slide 3
Slide 4
Slide 5
Slide 6
Slide 7
Slide 8
Slide 9
Slide 10
Slide 11
Slide 12
Slide 13
Slide 14
Slide 15
Slide 16
Slide 17
Slide 18
Slide 19
Slide 20
Slide 21
Slide 22
Slide 23
Slide 24
Slide 25
Slide 26
Slide 27
Slide 28
Slide 29
Slide 30
Slide 31
Slide 32
Slide 33
Slide 34
Slide 35
Slide 36
Slide 37
Slide 38
Slide 39
Slide 40
Slide 41
Slide 42
Slide 43
Slide 44
Slide 45
Slide 46
Slide 47
Slide 48
Slide 49
Slide 50
Slide 51
Slide 52
Slide 53
Slide 54
Slide 55
Slide 56