Maciej Rudziński, Robert
Dąbrowski
Maciej Rudziński, Robert
Dąbrowski
Receptory opioidowe -
Receptory opioidowe -
co to takiego?
co to takiego?
Receptory opioidowe to
Receptory opioidowe to
receptory należące do dużej
receptory należące do dużej
grupy receptorów związanych z
grupy receptorów związanych z
białkiem G, są więc receptorami
białkiem G, są więc receptorami
metabotropowymi.
metabotropowymi.
Receptor metabotropowy
Receptor metabotropowy
- rodzaj
- rodzaj
.
.
W organizmie
W organizmie
wykryto kilkaset receptorów metabotropowych,
wykryto kilkaset receptorów metabotropowych,
które różnią się strukturą i funkcją. Zbudowany jest
które różnią się strukturą i funkcją. Zbudowany jest
z:
z:
części zewnątrzkomórkowej, która jest właściwym
części zewnątrzkomórkowej, która jest właściwym
receptorem dla
receptorem dla
zewnętrznego - hormonu
części transmembranalnej, która zbudowana jest z
części transmembranalnej, która zbudowana jest z
siedmiu
części wewnątrzkomórkowej, która jest
części wewnątrzkomórkowej, która jest
aktywatorem
Po przyłączeniu ligandu zewnątrzkomórkowego
Po przyłączeniu ligandu zewnątrzkomórkowego
zmienia się
części
części
wewnątrzkomórkowej, do której może przyłączyć się
wewnątrzkomórkowej, do której może przyłączyć się
podjednostka α białka G. W efekcie białko G zostaje
podjednostka α białka G. W efekcie białko G zostaje
zaktywowane i może dalej przekazywać sygnał
zaktywowane i może dalej przekazywać sygnał
danego szlaku fizjologicznego.
danego szlaku fizjologicznego.
Receptory opioidowe-
Receptory opioidowe-
podstawowe informacje
podstawowe informacje
Występują z różną gęstością zarówno pre-
Występują z różną gęstością zarówno pre-
jak i post- synaptycznie w ośrodkowym
jak i post- synaptycznie w ośrodkowym
i obwodowym układzie nerwowym.
i obwodowym układzie nerwowym.
Ich naturalnymi ligandami są endogenne
Ich naturalnymi ligandami są endogenne
peptydy:
peptydy:
-
-
endorfiny, enkefaliny i dynorfiny.
endorfiny, enkefaliny i dynorfiny.
Receptory opioidowe pełnią ważną funkcję
Receptory opioidowe pełnią ważną funkcję
w regulacji odczuwania bólu- analgezja
w regulacji odczuwania bólu- analgezja
i przystosowaniu do zmian
i przystosowaniu do zmian
środowiska.
środowiska.
Pobudzane są poza endogennymi opioidami
Pobudzane są poza endogennymi opioidami
także przez morfinę- alkaloid występujący w
także przez morfinę- alkaloid występujący w
soku maku lekarskiego (opium). Syntetyczne
soku maku lekarskiego (opium). Syntetyczne
substancje łączące się z receptorami
substancje łączące się z receptorami
opioidowymi podzielić można na agonistów,
opioidowymi podzielić można na agonistów,
antagonistów oraz związki agonistyczno-
antagonistów oraz związki agonistyczno-
antagonistyczne:
antagonistyczne:
Do
Do
należą:
, fentanyl i jego analogi, metadon
, fentanyl i jego analogi, metadon
Do antagonistów należą:
Do antagonistów należą:
nalokson, naltrekson
nalokson, naltrekson
Do substancji agonistyczno-antagonistycznych
Do substancji agonistyczno-antagonistycznych
należą:
należą:
buprenorfina, pentazocyna
buprenorfina, pentazocyna
Agonista
Agonista
- czynnik współdziałający, o podobnym działaniu do czegoś.
- czynnik współdziałający, o podobnym działaniu do czegoś.
Rozumiany również jako substancja łącząca się z receptorem,
Rozumiany również jako substancja łącząca się z receptorem,
wywołując reakcję w komórce. Jest przeciwieństwem antagonisty,
wywołując reakcję w komórce. Jest przeciwieństwem antagonisty,
który łącząc się z receptorem, blokuje go, nie wywołując reakcji.
który łącząc się z receptorem, blokuje go, nie wywołując reakcji.
Antagonista blokuje także receptor przed aktywowaniem go przez
Antagonista blokuje także receptor przed aktywowaniem go przez
agonistę.
agonistę.
Antagonista
Antagonista
(z gr. antagōnisma 'opozycja') – w biologii substancja
(z gr. antagōnisma 'opozycja') – w biologii substancja
blokująca normalną pracę receptora.
blokująca normalną pracę receptora.
Antagonistą jest lek, który ma powinowactwo do receptora, ale nie
Antagonistą jest lek, który ma powinowactwo do receptora, ale nie
ma aktywności wewnętrznej. Może osłabić albo znosić działanie
ma aktywności wewnętrznej. Może osłabić albo znosić działanie
agonisty.
agonisty.
Typy antagonistów: niekonkurencyjny, czynnościowy
Typy antagonistów: niekonkurencyjny, czynnościowy
ANTAGONIZM KONKURENCYJNY - ma miejsce wtedy, gdy
ANTAGONIZM KONKURENCYJNY - ma miejsce wtedy, gdy
antagonista konkurencyjny współzawodniczy w sposób odwracalny
antagonista konkurencyjny współzawodniczy w sposób odwracalny
z agonistą o ten sam receptor, np. konkurencja noradrenaliny i
z agonistą o ten sam receptor, np. konkurencja noradrenaliny i
propranolu o receptor adrenergiczny.
propranolu o receptor adrenergiczny.
ANTAGONIZM NIEKONKURENCYJNY - (niekompetycyjny) ma
ANTAGONIZM NIEKONKURENCYJNY - (niekompetycyjny) ma
miejsce wtedy, gdy antagonista wiąże się nieodwracalnie z
miejsce wtedy, gdy antagonista wiąże się nieodwracalnie z
receptorem hamując działanie agonisty. W tym wypadku nawet
receptorem hamując działanie agonisty. W tym wypadku nawet
największe stężenie agonisty nie przełamie działania
największe stężenie agonisty nie przełamie działania
antagonistycznego.
antagonistycznego.
Typy i podtypy receptorów
Typy i podtypy receptorów
opioidowych
opioidowych
Obecnie wyróżnia się 3 typy w/w
Obecnie wyróżnia się 3 typy w/w
receptorów:
receptorów:
„
„
mi”
mi”
„
„
sigma”
sigma”
„
„
kappa”
kappa”
Przy obecnym stanie wiedzy znanych
Przy obecnym stanie wiedzy znanych
jest kilka podtypów receptorów
jest kilka podtypów receptorów
opioidowych:
opioidowych:
1,
1,
2,
2,
3,
3,
1,
1,
2,
2,
1,
1,
2,
2,
3.
3.
Typy receptorów opioidowych
Typy receptorów opioidowych
pośredniczą w specyficznych
pośredniczą w specyficznych
reakcjach behawioralnych (
reakcjach behawioralnych (
i
i
pośredniczą we wzmocnieniu
pośredniczą we wzmocnieniu
pozytywnym, a
pozytywnym, a
w awersji). Ponadto
w awersji). Ponadto
wykryto, że zwierzęta poddane testowi
wykryto, że zwierzęta poddane testowi
dyskryminacji potrafią rozróżniać
dyskryminacji potrafią rozróżniać
efekty aktywacji poszczególnych
efekty aktywacji poszczególnych
receptorów. Możliwość uzyskania
receptorów. Możliwość uzyskania
selektywnej tolerancji zarówno in vivo,
selektywnej tolerancji zarówno in vivo,
jak i in vitro, stanowi istotny dowód na
jak i in vitro, stanowi istotny dowód na
istnienie powyższych receptorów.
istnienie powyższych receptorów.
Receptor opioidowy
Receptor opioidowy
Badania farmakologiczne wskazują na istnienie
Badania farmakologiczne wskazują na istnienie
jego 2 podtypów-
jego 2 podtypów-
1 i
1 i
2. Uważa się, że
2. Uważa się, że
selektywni agoniści tego receptora mają
selektywni agoniści tego receptora mają
korzystniejszy profil terapeutyczny niż klasyczne
korzystniejszy profil terapeutyczny niż klasyczne
analgetyki będące agonistami receptora
analgetyki będące agonistami receptora
.
.
Agonistów receptora
Agonistów receptora
cechuje bowiem mniejsze
cechuje bowiem mniejsze
ryzyko wywołania zależności, brak wpływu
ryzyko wywołania zależności, brak wpływu
depresyjnego na ośrodek oddechowy oraz brak
depresyjnego na ośrodek oddechowy oraz brak
istotnego wpływu na funkcje układu
istotnego wpływu na funkcje układu
pokarmowego. Obydwa podtypy receptora
pokarmowego. Obydwa podtypy receptora
są
są
aktywowane przez endogenne opioidy, np.
aktywowane przez endogenne opioidy, np.
n-kefalina i
n-kefalina i
-endorfina.
-endorfina.
Agonista
Agonista
Antagonista
Antagonista
Funkcja
Funkcja
1
1
2
2
BW 373U86,
BW 373U86,
SNC80,
SNC80,
DSBULET, TAN-
DSBULET, TAN-
67
67
DPDPE
DPDPE
[D-Ala2] deltorfina
[D-Ala2] deltorfina
II
II
DSLET
DSLET
(Tyr-D-Ser-
(Tyr-D-Ser-
Gly-Phe-Leu-
Gly-Phe-Leu-
Thr)
Thr)
Naltrindol, NTB, ICI
Naltrindol, NTB, ICI
174, 864
174, 864
BNTX, DALCE
BNTX, DALCE
5 NTII, NTB
5 NTII, NTB
(naltriben)
(naltriben)
pobieranie pokarmu
pobieranie pokarmu
hormon wzrostu
hormon wzrostu
wydzielanie DA↓
wydzielanie DA↓
modulacja funkcji
modulacja funkcji
limfocytów
limfocytów
działanie
działanie
przeciwbólowe
przeciwbólowe
działanie
działanie
przeciwbólowe
przeciwbólowe
modulacja funkcji
modulacja funkcji
monocytów i
monocytów i
granulocytów oraz
granulocytów oraz
śródbłonka naczyń
śródbłonka naczyń
Proponowane podtypy receptora opiodowego , ich
ligandy i funkcja
Receptor opioidowy
Receptor opioidowy
Na podstawie badań farmakologicznych u świnki
Na podstawie badań farmakologicznych u świnki
morskiej i szczura w warunkach zablokowania
morskiej i szczura w warunkach zablokowania
receptorów
receptorów
i
i
, wykazano obecność 2 podtypów:
, wykazano obecność 2 podtypów:
1
1
i
i
2. Uważa się, że związki o budowie
2. Uważa się, że związki o budowie
aryloacetamidowej (U69, 593) wiążą się do receptora
aryloacetamidowej (U69, 593) wiążą się do receptora
1, a pochodne benzomorfanu (bremazocyna) do
1, a pochodne benzomorfanu (bremazocyna) do
receptora
receptora
2. Bardziej szczegółowe badania wskazują
2. Bardziej szczegółowe badania wskazują
na istnienie 2 podtypów receptora
na istnienie 2 podtypów receptora
1:
1:
1a i
1a i
1b.
1b.
Pierwszy z nich wykazuje duże powinowactwo do
Pierwszy z nich wykazuje duże powinowactwo do
fedotozyny i oksymorfindolu, natomiast
fedotozyny i oksymorfindolu, natomiast
drugi ma duże powinowactwo do bremazocyny i alfa-
drugi ma duże powinowactwo do bremazocyny i alfa-
neoendorfiny, a małe do fedotozyny i
neoendorfiny, a małe do fedotozyny i
oksymorfindolu. Związki U69, 593 i CI977 wiążą się
oksymorfindolu. Związki U69, 593 i CI977 wiążą się
z jednakowym powinowactwem do obu miejsc.
z jednakowym powinowactwem do obu miejsc.
Agonista
Agonista
Antagonista
Antagonista
Funkcja
Funkcja
1
1
2
2
3
3
U50, 488H,
U50, 488H,
PD117302,
PD117302,
tifluadom
tifluadom
U69, 593, CI-977
U69, 593, CI-977
bremazocyna
bremazocyna
nalorfina,
nalorfina,
benzoilohydraz
benzoilohydraz
on naloksonu
on naloksonu
nor-BNI, Mr-2266
nor-BNI, Mr-2266
(-)-UPHIT
(-)-UPHIT
(izotiocyjanian)
(izotiocyjanian)
WIN
WIN
44,441
44,441
(kwadazocyna
(kwadazocyna
)
)
Motoryka przewodu
Motoryka przewodu
pokarmowego
pokarmowego
Działanie
Działanie
psychozomimetycz
psychozomimetycz
ne
ne
Pobieranie pokarmu
Pobieranie pokarmu
sedacja
sedacja
Diureza
Diureza
rdzeniowe działanie
rdzeniowe działanie
przeciwbólowe
przeciwbólowe
ośrodkowe działanie
ośrodkowe działanie
przeciwbólowe
przeciwbólowe
Proponowane podtypy receptora opioidowego , ich
ligandy i funkcja
1a
1a
1b
1b
fedotozyna,
fedotozyna,
oksymorfindol
oksymorfindol
bremazocyna,
bremazocyna,
-neoendorfina
-neoendorfina
bremazocyna,
bremazocyna,
-neoendorfina
-neoendorfina
fedotozyna,
fedotozyna,
oksymorfindol
oksymorfindol
2a
2a
2b
2b
no
no
r
r
-BNI
-BNI
- norbinaltorfimina
- norbinaltorfimina
enadolina (CI 977)
enadolina (CI 977)
DAMGO
DAMGO
[D-Ala,MePhe,Gly-
[D-Ala,MePhe,Gly-
ol]enkefalina
ol]enkefalina
-neoendorfina
-neoendorfina
Proponowana charakterystyka wiązania do
dwóch form receptora 1 i 2
Receptor opioidowy
Receptor opioidowy
Badania przeprowadzone w latach 80. przez Pasternaka
Badania przeprowadzone w latach 80. przez Pasternaka
wykazały obecność w mózgu 2 podtypów tego receptora:
wykazały obecność w mózgu 2 podtypów tego receptora:
1 i
1 i
2. Miejsca wiążące oba podtypy występują
2. Miejsca wiążące oba podtypy występują
oddzielnie w strukturach mózgu myszy i szczura- w gałce
oddzielnie w strukturach mózgu myszy i szczura- w gałce
bladej i jądrze pasma samotnego- podtyp
bladej i jądrze pasma samotnego- podtyp
2, a w korze
2, a w korze
czołowej i rdzeniu kręgowym- podtyp
czołowej i rdzeniu kręgowym- podtyp
1. Receptory
1. Receptory
1
1
wiążą z dużym powinowactwem morfinę, enkefaliny
wiążą z dużym powinowactwem morfinę, enkefaliny
i endomorfinę-2. Podtyp
i endomorfinę-2. Podtyp
2 wiąże z małym
2 wiąże z małym
powinowactwem klasycznych agonistów receptora
powinowactwem klasycznych agonistów receptora
, czyli
, czyli
morfinę i endomorfinę-1. Wykazano, że podtyp
morfinę i endomorfinę-1. Wykazano, że podtyp
1
1
zaangażowany jest we wzmocnienie pozytywne-
zaangażowany jest we wzmocnienie pozytywne-
pośredniczy w naturalnym zachowaniu motywacyjnym.
pośredniczy w naturalnym zachowaniu motywacyjnym.
Naloksazyna znosi wzmocnienie pozytywne wywołane
Naloksazyna znosi wzmocnienie pozytywne wywołane
morfiną; nie znosi go natomiast spec. antagonista
morfiną; nie znosi go natomiast spec. antagonista
receptora
receptora
- naltrindol (świadczy to o braku udziału tego
- naltrindol (świadczy to o braku udziału tego
receptora w nagradzającym efekcie morfiny). Opisano
receptora w nagradzającym efekcie morfiny). Opisano
również receptor
również receptor
3- występujący w kom. ukł.
3- występujący w kom. ukł.
odpornościowego i kom. śródbłonka naczyń. Jest
odpornościowego i kom. śródbłonka naczyń. Jest
niewrażliwy na opioidy i reaguje wyłącznie na alkaloidy.
niewrażliwy na opioidy i reaguje wyłącznie na alkaloidy.
Agonista
Antagonista
Funkcja
1
2
3
morfina, DAMGO,
sufentanyl
morfina,
endomorfina-2
6- glukuronid
morfiny, heroina,
6-
acetylomorfina,
endomorfina-1
wrażliwy na
alkaloidy
niewrażliwy na
peptydy
opioidowe
Beta-FNA, CTOP, TCTAP
naloksonazyna
3- metyksynaltrekson
pobieranie pokarmu
sedacja
oddychanie
działanie
przeciwbólowe
prolaktyna
acetylocholina
oddychanie
działanie
przeciwbólowe
działanie
psychozomimetyczn
e
hormon wzrostu
dopamina
CRF, GRF , uwalnianie
dopaminy i
noradrenaliny
Proponowane podtypy receptora
opioidowego , ich ligandy i funkcja
Molekularne efekty
Molekularne efekty
działania opioidów
działania opioidów
- pobudzenie receptorów opioidowych powoduje zahamowanie
- pobudzenie receptorów opioidowych powoduje zahamowanie
czynności komórki (uczestnictwo białek G-G1 i G0)
czynności komórki (uczestnictwo białek G-G1 i G0)
- GTP i Na
- GTP i Na
+
+
osłabiają wiązanie agonistów (jony Na
osłabiają wiązanie agonistów (jony Na
+
+
nasilają
nasilają
efekty GTP)
efekty GTP)
- białka G umożliwiają opioidom regulację aktywności cyklazy
- białka G umożliwiają opioidom regulację aktywności cyklazy
adenylanowej- hamowanie i w efekcie zmniejszenie
adenylanowej- hamowanie i w efekcie zmniejszenie
powstawania cAMP w komórce
powstawania cAMP w komórce
-taki sam hamujący wpływ na cyklazę adenyl. wykazują
-taki sam hamujący wpływ na cyklazę adenyl. wykazują
selektywni agoniści receptora
selektywni agoniści receptora
oraz receptora
oraz receptora
- opioidy za pośrednictwem białek G wpływają na
- opioidy za pośrednictwem białek G wpływają na
przewodnictwo jonowe
przewodnictwo jonowe
- hamowanie pobudliwości kom. nerwowych przez opioidy
- hamowanie pobudliwości kom. nerwowych przez opioidy
opiera się na dwóch mechanizmach: hamowanie
opiera się na dwóch mechanizmach: hamowanie
przewodnictwa Ca
przewodnictwa Ca
2+
2+
oraz nasilanie przewodnictwa K
oraz nasilanie przewodnictwa K
+
+
-agoniści receptora
-agoniści receptora
mogą zarówno hamować jak i aktywować
mogą zarówno hamować jak i aktywować
kanały Ca
kanały Ca
2+
2+
i kanały K
i kanały K
+
+
- endogenne opioidy mogą oddziaływać
- endogenne opioidy mogą oddziaływać
na transmisję wewnątrzkom. w sposób wielokomórkowy
na transmisję wewnątrzkom. w sposób wielokomórkowy
Dziękuje
Dziękuje
my za
my za
uwagę
uwagę