Maria Cioch

POSTĘPY W DIAGNOSTYCE 

I LECZENIU CHORYCH 

NA ZESPOŁY 

MIELODYSPLASTYCZNE

Klinika Hematoonkologii i Transplantacji Szpiku 

Uniwersytetu Medycznego w Lublinie

                                                                                
                                                                                                  

ZESPOŁY 

MIELODYSPLASTYCZNE

 

Myelodysplastic Syndromes – MDS

- klonalne zaburzenia hematopoetycznej komórki

macierzystej charakteryzujące się  jedno-, dwu-, lub

trójukładową cytopenią, najczęściej 

bogatokomórkowym

szpikiem wykazującym morfologiczne cechy

dyshematopoezy (nieefektywnej hematopoezy) i 

dużym

ryzykiem transformacji w ostrą białaczkę (śr. 30%). 

NAZWY HISTORYCZNE 

MDS

• Niedokrwistość oporna na leczenie
• Idiopatyczna niedokrwistość sideroblastyczna
• Niedokrwistość dysmielopoetyczna
• Stan przedbiałaczkowy
• Oligoleukemia
• Preleukemia
• Białaczka tląca
• Białaczka podostra

EPIDEMIOLOGIA MDS

• Najczęstsza choroba rozrostowa szpiku. 
• Częstość występowania (Dűsseldorf): 4,4/100000/rok
• Wiek: 80% chorych w momencie ustalania diagnozy 

ma 

   ponad 60 lat  
• Płeć: M:K/3,5:1,4
• Czynniki epidemiologiczne: ekspozycja   na
   promieniowanie jonizujące, benzen, rozpuszczalniki
   organiczne, pestycydy, leki alkilujące, 

podofilotoksyny,

   infekcje wirusowe

DIAGNOSTYKA MDS

• Badanie fizyczne: brak znaczących zmian narządowych 
• Morfologia krwi: jedno-, dwu- lub trójukładowa cytopenia 
• Badanie cytologiczne szpiku: utkanie najczęściej 

bogatokomórkowe

   z cechami dyshematopoezy  (ocena 500 komórek) i 

ewentualnie

   pierścieniowatymi sideroblastami 
• Badanie hist-pat szpiku: hipoplazja, włóknienie, zaburzenie
   architektoniki, ALIP, nacieczenie blastami
• Badanie cytometryczne: dyssynchronia w ekspresji antygenów,
   zwiększona ekspresja CD34
• Badanie cytogenetyczne: typowe dla MDS aberracje
• Badanie molekularne

MDS: różnicowanie

• Niedobór witaminy B12
• Niedobór kwasu foliowego
• Zatrucie metalami ciężkimi
• Działanie niepożądane leków (antybiotyki, leki
  immunosupresyjne)
• Infekcje wirusowe (HIV)
• Przewlekłe choroby zapalne (wątroby)
• Choroby nowotworowe
• Niedokrwistość aplastyczna
• Zwłóknienie szpiku

DYSHEMATOPOEZA W 

MDS

Dyserytropoeza

(co najmniej 10% 

linii erytroidalnej)

Odnowa 

megaloidalna, 

nierównomierne 

wybarwienie 

cytoplazmy, 

jej 

wakuolizacja, 

nieregularne  obrysy  jąder,  ich  fragmentacja, 
erytroblasty 

wielojądrzaste, 

sideroblasty 

pierścieniowate 

Dysgranulopoez

a

(co najmniej 10% 

linii 

granulocytarnej)

Odnowa  megaloidalna,  hipo-,  hipergranulacja 
cytoplazmy,  hipo-,  hipersegmentacja  jąder, 
jądra 

dwupłatowe 

(anomalia 

pseudopelgerowska)

Dysmegakariop

oeza

(co najmniej 10% 

linii 

megakariocytarnej)

Hipogranulacja 

cytoplazmy, 

mikromegakariocyty 

(śr. 

ok. 

20 

m), 

megakariocyty 

olbrzymie, 

jądra 

niesegmentowane,  dwupłatowe  lub  nadmiernie 
segmentowane, megakariocyty wielojądrzaste

CECHY DYSHEMATOPOEZY W MDS

CECHY DYHEMATOPOEZY W MDS

CECHY DYHEMATOPOEZY W MDS

ZMIANY 

CYTOGENETYCZNE W 

MDS

 

Częstość występowania: 50% pierwotnych MDS, 

                        80% wtórnych 

I. ROKOWANIE KORZYSTNE 

Kariotyp prawidłowy, 5q-, 20q-, -Y 

II. ROKOWANIE POŚREDNIE

+8, pojedyncze aberracje inne niż w 1 i 3, dwie 

aberracje 

III. ROKOWANIE NIEKORZYSTNE 

Złożone aberracje (3), różne aberracje 

chromosomu 7 

KLASYFIKACJA FAB MDS 

(1982)

Typ MDS

k.bl. w 

szpiku

p.sb. w 

szpiku

k.bl. we 

krwi

mn. we 

krwi

RA

 5 %

 15 %

 1 %

 

RARS

 5 %

 15 %

 1 %

 

RAEB

5-20 %

 

 5 %

 

CMML

 20 %

 

 5 %

 1x10^9/l

RAEBt

 20 – 30 %

 

 5 %

 

k.bl. – komórki blastyczne; p.sb. – pierścieniowate sideroblasty; mn. – monocyty

RA – Refractory Anemia (niedokrwistość oporna na leczenie)

RARS  -  Refractory  Anemia  with  Ringed  Sideroblasts    (niedokrwistość  oporna  na  leczenie  z 
pierścieniowatymi sideroblastami)

RAEB  -  Refractory  Anemia  with  Excess  of  Blasts  (niedokrwistość  oporna  na  leczenie  z 
nadmiarem blastów)

CMML – Chronic Myelomonocytic Leukemia (przewlekła białaczka mielomonocytowa)

RAEBt - Refractory Anemia with Excess of Blasts in transformation (niedokrwistość oporna na 
leczenie z nadmiarem blastów

 w stadium transformacji) 

KLASYFIKACJA WHO 

MDS (2001)

1. RA (Refractory anemia)
2. RARS (Refractory anemia with ring sideroblasts)
3. RCMD (Refractory cytopenia with multilineage 

dysplasia)

4. RCMD-RS (Refractory cytopenia with multilinege 

dysplasia with ring sideroblasts)

5. 5q- syndrome
6. RAEB (Refractory anemia with excess of blasts)
          I (blasty 5-9%)
          II (blasty 10-19%)
7. MDSu (Myelodysplastic syndrome unclassifiable )

ZMIANY W 

KLASYFIKACJI MDS - 

WHO 2008

RCUD (Refractory Cytopenia with 

Unilineage Dysplasia)

- RA (Refractory Anemia)
- RN (Refractory Neutropenia)
- RT (Refractory Thrombocytopenia)

ZESPÓŁ 5q-

• Głównie starsze kobiety
• Niedokrwistość makrocytarna
• Prawidłowa lub nieco zmniejszona liczba 

granulocytów

• Prawidłowa lub nieco zwiększona liczba trombocytów
• W szpiku: duże „jednopłatowe” megakariocyty z 

ekscentrycznie

   położonym jądrem
• Liczba blastów < 5%
• Izolowana delecja 5q
• Rzadka transformacja w ostrą białaczkę (10%)
• Dość długie przeżycie (śr. 107 mies.)

Nowotwory 

mielodysplastyczno/mieloprolifer

acyjne (MDS/MPN)

1. Przewlekła białaczka mielomonocytowa (Chronic myelomonocytic
leukemia – CMML)

- monocytoza,  <20 blastów monocytoidalnych w szpiku

2. Atypowa przewlekła białaczka szpikowa (Atypical
chronic myeloid leukemia – aCML)

- leukocytoza, neutrofilia, <20% blastów w szpiku, BCR/ABL (–)

3. Młodzieńcza białaczka mielomonoctowa (Juvenile
myelomonocytic leukemia – JMML)
4. MDS/MPN niesklasyfikowana (unclassifiable – MDS/MPNu)
5. Niedokrwistość oporna na leczenie z pierścieniowatymi
sideroblastami  i trombocytozą (Refractory Anemia with Ringed
Sideroblasts Associated with Marked Thrombocytosis – RARS-T)

- RARS z trombocytozą

      

Uszkodzenie 

komórki 

macierzystej

Apoptoza

Różnicowani

e

Angiogenez

a

Czynniki 

immunologiczne

Mikrośrodowis

ko

Zmiany 

genetyczne

MDS

PATOGENEZA MDS

ZMIANY GENETYCZNE 

W MDS

 

I. Aberracje chromosomowe
II. Mutacje w pojedynczych genach
III. Zmiany epigenetyczne - 

„wyciszenie”

       (silencing) genów, głównie
       supresorowych przez 

hipermetylację

       lub deacetylację DNA

ZMIANY MOLEKULARNE

 W MDS

 

„WYCISZENIE” GENÓW

Hipermetylacja

Wzrost aktywności metyltransferaz DNA 

(DNMTs)

Osłabienie acetylacji histonowej 

Wzrost aktywności deacetylaz histonowych
(HDACs)

APOPTOZA W MDS

Nasilenie apoptozy w typach z małą blastozą 

w szpiku

(RA, RARS, RCMD), jej osłabienie w miarę 

progresji

MDS i transformacji w AML

· Szlak mitochondrialny
· Szlak zewnątrzmitochondrialny

TYPY EWOLUCJI MDS

1. Stałość obrazu hematologicznego połączona ze stabilną
    morfologią szpiku i kariotypem
2. Spontaniczna kliniczna i cytogenetyczna remisja
3. Zniknięcie nieprawidłowości genetycznych bez 

równoczesnej

    poprawy obrazu hematologicznego
4. Pojawienie się niezależnych od wyjściowych, wtórnych 

zmian        

    w kariotypie, z równoczesnym wzrostem odsetka blastów 

w szpiku

5. Stabilny przebieg do momentu nagłej transformacji w 

ostrą

    białaczkę
6. Stopniowy, wolny wzrost odsetka blastów w szpiku, przy 

stabilnym

    kariotypie, aż do osiągnięcia 20% 

TYPY TRANSFORMACJI 

BIAŁACZKOWEJ MDS

AML t. M1 i M2 - 54% MDS
AML t. M4 – 25% 
AML t. M5 – 7% 
AML t. M6 – 5% 
Pojedyncze przypadki transformacji w ostrą 

białaczkę

bifenotypową, biklonalną lub limfoblastyczną

Beris i wsp.

PRZYCZYNY ZGONÓW 

CHORYCH NA MDS

• Infekcje 24% - 45%

• Transformacja w ostrą białaczkę 12% - 

33%

• Masywne krwawienie 8% - 25%

• Inne: uszkodzenie serca, wątroby 

(hemochromatoza)

MIEDZYNARODOWY WSKAŹNIK 

PROGNOSTYCZNY W MDS 

(International Prognostic Scoring 

System - IPSS)

Wskaźnik

0

0,5

1

1,5

2

Blasty w 

szpiku (%)

 5 

5 - 10

-

11 - 20

21 - 30

Kariotyp

 

korzystny

pośredni

niekorzyst

ny

 

 

Cytopenia

brak/jedn

o

liniowa

dwu/trzy
liniowa

 

 

 

 

Rokowanie oraz czas przeżycia w zależności 

od IPSS 

Grupa ryzyka

Punkty „score”

Czas przeż./Rozwój AL  

(lata)

Małe ryzyko (LR)

0

5,7/9,4

Pośrednie I (IR-I)

0,5 – 1

3,5/3,3

Pośrednie II (IR-II)

1,5 – 2

1,2/1,1

Duże (HR)

 2

0,4/0,2

WSKAŹNIK PROGNOSTYCZNY ZWIĄZANY 

Z KLASYFIKACJĄ WHO 

(WHO Classification-Based Prognostic Scoring 

System - WPSS)

0

1

2

3

Typ WHO

RA, RARS, 

5q-

RCMD, 

RCMD-RS

RAEB-1

RAEB-2

Kariotyp

Korzystny

Pośredni

Niekorzystny

-

Zależność od 

transfuzji

Nie

 Tak*

-

-

* Zależność od transfuzji: co najmniej jedna transfuzja co 8 tyg. w ciągu 4 mies.

GRUPY RYZYKA
Bardzo małe (VL: score 0)
Małe (L: score 1)
Pośrednie (I: score 2)
Duże (H: score 3-4)
Bardzo duże: (VH: score 5-6) 

LECZENIE MDS

• W grupie chorych młodszych ( do 55 - 65 r.ż.)
   leczeniem z wyboru jest AlloHSCT 
   (z mieloablacyjnym kondycjonowaniem 
   lub kondycjonowaniem o zredukowanej 

intensywności)

•  W przypadku braku dawcy lub braku zgody na
   ten typ leczenia:
    - próba AutoHSCT
    - leczenie zachowawcze

ALLO HSCT W MDS

Zasada: Transplantacja jak najszybciej,

bez poprzedzającego leczenia 

cytostatycznego

• Wyniki zależne od IPSS

• 5-letnie DFS:

   LR i IR-1: 60%
   IR-2: 36%
   HR: 28%

LECZENIE MDS

Pacjenci starsi/w złym stanie biologicznym 

z małym IPSS (LR, IR-I)

•  Leczenie  objawowe: 

KKCZ  (leki  chelatujące  żelazo),  KKP, 

małe dawki

                                          kortykosteroidów, steroidy anaboliczne 

(Danazol),

                                          profilaktyka i leczenie infekcji

• Retynoidy:

 

Tretynoina (ATRA, Vesanoid)

• Cytokiny:

 rhuEPO

, G-CSF

• Amifostyna (Ethyol) 
• Talidomid, lenalidomid 
• Surowica antylimfocytarna, antytymocytarna
• Inhibitory HDAC (kwas walproinowy, worinostat)

WSKAZANIA DO LECZENIA 

CHELATUJĄCEGO ŻELAZO W 

MDS

• IPSS: LR, IR-1 i czas przeżycia ≥ 5 lat 
  i

• ferrytyna ≥ 2000 ug/L 
  lub
• liczba przetoczonych jednostek KKCZ ≥ 20 
  lub
• kliniczne i/lub bioptyczne dowody na
  spichrzanie żelaza

LEKI: 

• deferoksamina (Desferal) 20-40 mg/kg sc co 12 godz, 5-7

                  dni w tyg. do osiągnięcia poziomu ferrytyny < 1000 ug/L

                • deferasiroks (Exjade) 20 mg/kg/dobę 1x dz po
                  tabl 125, 250 i 500 mg

LECZENIE MDS

Pacjenci starsi z dużym IPSS (IR-II, 

HR)

•  Małe dawki cytarabiny
           + ATRA, + etopozyd, + mitoksantron

•  Trójtlenek arsenu

•  Analogi pirymidynowe o działaniu hipometylującym DNA
           5-azacytydyna
           5-aza-2’-deoksycytydyna 

LEKI 

HIPOMETYLUJĄCE

Analogi pirymidynowe – inhibitory metyltransferazy 

DNA 

5 azacytydyna (Vidaza)

Schemat CALGB
75 mg/m

2

/dobę sc  1 – 7,  co 28 dni; TR (CR+PR+HI) 60%

5-aza-2’-deoksycytydyna (Decitabine, Dacogen)

Schemat Wijermansa i wsp.
45 mg/m

2

/dobę, w ciągłej  infuzji iv, 1 – 3, TR 49% 

Badane dawki: 5-120mg/ m

2

/dobę przez 3-15 dni

 

GŁÓWNE ZASADY 

DIAGNOSTYKI I LECZENIA 

MDS: podsumowanie

• Wykonanie trepanobiopsji i ocena histologiczna szpiku 
  (czynniki prognostyczne)
• Określenie stopnia dyshematopoezy (sideroblasty) 
   i liczby blastów (500 komórek)
• Badanie cytogenetyczne
• Rozpoznanie typu MDS wg WHO
• Określenie IPSS/WPSS
• Poszukiwanie dawcy szpiku dla młodszego pacjenta
• Wybór optymalnego sposobu leczenia w przypadku braku
   zgody/dawcy oraz dla pacjenta starszego z 

uwzględnieniem

   IPSS/WPSS
• Niwelowanie ubocznych skutków leczenia (preparaty 

chelatujące

   żelazo)