Slajd 1

Szybkość i natężenie proliferacji i eliminacji

komórek w organizmie zmienia się

ją

proliferacja

eliminacja

całkowita

liczba komórek

Co to znaczy „optymalne

warunki”?

• Zapotrzebowanie

na nowe komórki

• Wzrost organizmu (do okresu dojrzałości)

• Reakcja na stymulację

• Wysiłek fizyczny

• Praca umysłowa

• Odpowiedź immunologiczna

• Obecność odpowiednich

czynników wzrostowych

• Zdolność komórek do reakcji na cz.w.

• Prawidłowa transdukcja sygnałów

• Właściwości

środowiska

• Podłoże (białka macierzy międzyklomórkowej)

• Substancje odżywcze

• Tlen

• Brak błędów w samych komórkach (DNA)

Tylko nieliczne komórki w tkankach dzielą

się stale; większość ulega różnicowaniu

Prawidłowe różnicowanie wymaga: odpowiednich czynników wzrostu
(np. interleukiny!), kontaktu z innymi komórkami, białkami podłoża

KOMÓRKA PNIA

Niepotrzebne, uszkodzone lub zużyte

komórki ulegają eliminacji i są

zastępowane przez nowe:

…bez zmiany wielkości/objętości tkanki lub

narządu.

PROLIFERACJA = APOPTOZA + NEKROZA

Przewaga śmierci komórek nad proliferacją

prowadzi do zaniku i reorganizacji tkanki….

PROLIFERACJA < APOPTOZA + NEKROZA

Przyczyny:

czynniki toksyczne
endogenne czynniki hamujące proliferację, np. IL-10,

TGFβ

nadmierna indukcja apoptozy
niedobór substancji pokarmowych
niedobór czynników wzrostowych
obniżona/zniesiona reaktywność na cz.w.

Konsekwencje niedoborów proliferacji

komórek:

• Zaburzenia wzrostu narządu/tkanki np. :

• Karłowatość
• Niedorozwój (hipo- lub aplazja) narządu

• Utrudnione gojenie się ran i innych

ubytków tkankowych

• Zaburzenia czynności „ze zużycia” (niezależnie od

wieku osobniczego)

• Marskość wątroby, nerki
• Wtórne niedobory endokrynologiczne
• Niedobory immunologiczne

• Starzenie się (także przedwczesne)

Przewaga proliferacji komórek nad ich

eliminacją prowadzi do rozwoju

nowotworów

Przyczyny:

nadmierna, niekontrolowana proliferacja
brak lub obniżenie apoptozy

PROLIFERACJA >> APOPTOZA + NEKROZA

Uwaga:

• szybki wzrost nowotworów nie wynika

ze skrócenia cyklu komórkowego,

• tylko z większej liczby (PROPORCJI)

proliferujących komórek [

WYSOKI

• INDEKS MITOTYCZNY

]

• i (względnej)

przewagi proliferacji

nad apoptozą

NOWOTWORY - Pojęcia

podstawowe:

• Nowotwór to NIEKONTROLOWANY rozplem (namnażanie,

proliferacja) populacji komórek PRZEKRACZAJĄCY
ZAPOTRZEBOWANIE tkanki/organizmu

• Nowotwór składa się z komórek o:

• zaburzonej dynamice proliferacji

• niewłaściwym stopniu zróżnicowania (np. raki)

• niewłaściwej lokalizacji (przerzuty nowotworowe)

• niewłaściwej organizacji tkankowej (np. potworniaki)

• Nowotwór może powstać z każdego typu komórek zdolnych

do podziału

• Nowotwory łagodne a złośliwe

Przyczyny nowotworów

• MUTACJE, MUTACJE, MUTACJE…..

• Czynniki środowiskowe – 85% mutacji

kancerogennych

• Czynniki genetyczne – pozostałe 15 %

• Zróżnicowane rozmieszczenie czynników

środowiskowych i/lub różnice genetyczne

między populacjami zamieszkującymi różne

regiony  geograficzne zróżnicowanie

częstości występowania nowotworów

Protoonkogeny

• DEFINICJA: geny kodujące białka biorące

udział w przebiegu procesów prowadzących

do podziału komórki

• Grupy protoonkogenów:

– Geny receptorów powierzchniowych

(hormonów – np. estrogenów), czynników wzrostu

(np. EGF), cytokin

– Geny czynników wzrostu, hormonów,

cytokin…

– Geny czynników transdukcji sygnału i

transkrypcyjnych, np. : H-ras, Ki-ras, c-myc, c-

fos, c-jun, src…

– Geny cyklin i kinaz zależnych od cyklin

HORMON

Schemat działania hormonów

peptydowych

RECEPTOR

BŁONOWY

Gen każdegi z nich jest protoonkogenem !

PRZEKAŹNIKI

KASKADA KINAZ

CZYNNIKI

TRANSKRYPCYJNE

SYNTEZA

BIAŁEK

ZMIANY

METABOLICZNE

REPLIKACJA DNA

I PODZIAŁ

NOWY SYGNAŁ

(UWALNIANIE

HORMONU,

MEDIATORA)

Prawidłowa kontrola nad

proliferacją komórek zależy:

• W komórkach

przygotowujących się

do podziału (faza G0)

od:

– wykrywania błędów w

DNA i ich reperacji

– inicjacji apoptozy w

przypadku niemożności

naprawienia mutacji

– oceny długości telomerów

• W trakcie cyklu

podziałowego od:

– Decyzji o kontynuacji lub

zatrzymaniu cyklu w

„punktach kontrolnych”

– Prawidłowego rytmu

syntezy i degradacji

protoonkogenów, a

zwłaszcza cyklin

Punkty kontrolne

Ścieżiki transdukcji sygnałów

wewnątrzkomórkowych zapewniające

zakończenie poprzedzającej fazy

cyklu kmórkowego przed

rozpoczęciem nastepnej.

Odpowiedź na stres genotoksyczny

prowadząca do

zahamowania

progresji cyklu komórkowego

celu dania czasu na

reperację

lub

inicjacji

apoptozy

Telomery

Powtarzalne sekwencje nukleotydów

na końcach chromosomów TTAGGG

Chronia chromosomy przed

degeneracją, rearanżacją, fuzją

„koniec do końca”

Mechanizm replikacji DNA powouje

skrócenie telomerów z każdym

podziałem  starzenie komórkowe

Telomeraza: enzym który zapobiega

starzeniu się komórek …

 Budowa:2 podjednostki:

matrycowy

kompleksRNA (hTERC) i

katalityczna podjednostka

odwrotnej transkryptazy

(hTERT)

 Odtwarza powtarzalne

sekwencje DNA telomerów

 Przy braku aktywności

telomery ulegają skróceniu –

ewentualnie komórka przestaje

się dzielić i/lub umiera

 …reaktywacja telomerazy

może prowadzić do

unieśmiertelnienia komórek-
NOWOTWÓR

Antyonkogeny

• Geny kodujące

białka

hamujące

podział

komórki, np.:

• p53, Rb

• Białka kontrolujące

apoptozę (np.

FasL, kaspazy,

Bid…)

• Inhibitory kinaz

zależnych od

cyklin (cdk) – np.

p21

waf/cip

, p16

INK4

p27…

p53 i „kontrola genomu”

• Aktywacja w odpowiedzi

na defekt DNA

• Czynnik transkrypcyjny

dla genów p21

WAF/CIP

, c-

myc i mutatorów.

• Mutacje p53:

• gromadzenie p53

mut

• brak zatrzymania

proliferacji

• brak apoptozy

• proliferacja komórek

z uszkodzonym DNA

Uszkodzenie

DNA

Aktywacja

p53

Synteza p21…

Zatrzymanie

cyklu

Naprawa

DNA

PROLIFERACJA

APOPTOZA

Cykliny były jednymi z pierwszych

odkrytych (proto)onkogenów

• Pojawianie się i

zanikanie cyklin (A-F)
decyduje o rozpoczęciu
i kontynuacji cyklu
komórkowego

• Trwała aktywność

kompleksu cyklina/cdk
 nadmierna

proliferacja (np.
gruczolak przytarczyc –
mutacja cykliny D1)

ONKOGENY

• Zmutowane protoonkogeny…

• Analogi protoonkogenów pochodzące

z wirusów onkogennych, np.:

• V-ras,
• V-myc…

…których aktywność warunkuje

niekontrolowaną proliferację

komórek nowotworowych

Przykłady mutacji onkogennych

• Punktowe:

• H-ras (rak pęcherza, okrężnicy, trzustki)

• Geny enzymów reperujących DNA (mutatorów)

• Translokacje:

• Chromosom Filadelfia („krótki 22”; t9,22) hybrydowe białko

kinazowe BCR/Abl (białaczka szpikowa)

• Chłoniak Burkitta (t8,14 w limfocytach B) – c-myc

• Amplifikacje

– wzrost liczby kopii (onko)genu

• N-myc w neuroblastoma

• Erb-2 (homolog receptora EGF) w raku okrężnicy, sutka,

jajników i in.

• Cykliny D (raki sutka, przełyku, okrężnicy, wątroby; białaczki)

• Kinaza CDK4 (czerniak, mięsaki, glioblastoma)

• P-glikoproteina (mdr1) – nowotwory lekooporne

Wielolekowa oporność

nowotworów?

• Zmniejszenie lub zanik wrażliwości

niektórych komórek nowotworowych na

cytostatyki poprzez:

– Gwałtowną eliminację leku

• Z cytoplazmy
• Z jądra komórkowego

– Nadmierna ekspresja enzymów i białek

chroniącyh DNA, w tym topoisomerazy II

– Szybki metabolizm (detoksykacja)

cytostatyku

REPLIKACJA DNA

I ZDOLNOŚC DO PODZIAŁU

ZNIESIONE

CYTOSTATYK

KOMÓRKA

NOWOTWOROWA

KOMÓRKA NOWOTWOROWA WRAŻLIWA

NA CYTOSTATYKI

AKTYWNA ELIMINACJA CYTOSTATYKÓW -

LEKOOPORNOŚĆ

NP: P-GLIKOPROTEINA (MDR)

REPLIKACJA DNA

I PODZIAŁ KOMÓRKI

ZACHOWANE

CYTOSTATYK

MDR

AKTYWNA ELIMINACJA CYTOSTATYKÓW –

lekooporność wielolekowa

MDR: P-GLIKOPROTEINA, MRP, LRP

REPLIKACJA DNA

I ZDOLNOŚC DO PODZIAŁU

ZACHOWANE

CYTOSTATYK 1

MDR

CYTOSTATYK 3

CYTOSTATYK 2

Kancerogeny 1

• Chemiczne, m.in.:

• Aflatoksyny (Aspergillus flavus)
• Benzo(a)piren [1300 ton/rok

uwalniane do atmosfery w wyniku

spalania węgla, ropy, grillowania…]

• Węglowodory policykliczne [np.

epoksydy w wędzonym mięsie]

• Aminy aromatyczne i barwniki

azowe [środki spożywcze]

• Nitrozaminy [peklowane mięso]
• Jony Ni

, Pb

, Cd2+, Co

Aspergillus flavus
na orzeszku ziemnym

Konidiofory Aspergillus

• Fizyczne, np. :

– Promieniowanie cieplne:

• pęknięcia DNA spowodowane ruchami Browna –

/komórkę /dobę

• rak wargi u palaczy fajki

– Promieniowanie jonizujące:

• UV (rak podstawnokomórkowy naskórka – około 10

przypadków rocznie; czerniak złośliwy,

• gamma, X – białaczki, osteosarcoma

– Azbest: nowotwory płuc (mesothelioma

malignum)

• kopalnie,
• izolacja termiczna budynków

Kancerogeny 2

• Biologiczne, np. :

– DNA-wirusy – bezpośrednia integracja do genomu:

• Brodawczaki (herpeswirus HPV typ 1,2,4,7) i raki (wirus

HPV typ 16, 18, 31, 33, 51) – białka wirusa blokują p53, pRb

• Wirus Epsteina-Barra (EBV) – chłoniak Burkitta (mutacja v-

myc w limfocytach B) i inne; około 70% populacji

eksponowane na wirusa [przeciwciała]

• Wirus zapalenia watroby B (HBV)
• Herpesvirus mięsaka Kaposi’ego (KSHV)

– RNA-wirusy – integracja po odwrotnej transkrypcji:

• Wirus zapalenia wątroby C (HCV) – przyczyna 50% ostrych

zapaleń wątroby  marskość  hepatoma

• HTLV-1 – białaczki i chłoniaki z limfocytów T, powinowactwo

do CD4+

– Bakterie?

• Helicobacter pylori – raki żołądka, chłoniaki jelit?

Kancerogeny 3

Rak

miejscowo

naciekający

Rozwój nowotworów: jedna mutacja nie

wystarcza

…

Inicjacja
(pierwotne, nieodwracalne

uszkodzenie DNA

protoonkogenu)

 Stan przednowotworowy

 Promocja (selekcja,

proliferacja, obniżenie

kontroli immunologicznej

 Nowotwór łagodny

 Progresja (dodatkowe

mutacje)  Nowotwór

złośliwy

Prawidłowa

śluzówka

Mały

gruczolak

Duży

gruczolak

Rak

inwazyjny

(przerzuty)

Nadmierna

proliferacja

(rodzinna

polipowatość)

Mutacje:

APC
MCC
del 5q
C-myc

Ki-ras

p53
del 17p
del 18q

LICZNE

Mutacja APC

Przykład:

gruczolakorak

jelita grubego

Wielość mutacji potrzebnych do

powstania nowotworu złośliwego

to:

• Zwykle długi czas rozwoju do wykrycia

• Zależny od rodzaju pierwotnej mutacji

» Mutacje p53, genów mutatorów i aparatu naprawy

DNA  szybka progresja

• Małe prawdopodobieństwo tego samego

„zestawu” mutacji w zaawansowanych
nowotworach tego samego typu

• Różny przebieg
• Różna wrażliwość na chemioterapię

Propagacja nowotworów złośliwych

następuje poprzez

• Naciekanie

(inwazję) otaczających tkanek

• Przerzutowanie

drogą naczyń limfatycznych

(limfogenne) do węzłów chłonnych (RAKI)

• Przerzutowanie

drogą naczyń krwionośnych

(hematogenne) do kompatybilnych

tkanek/narządów (RAKI i MIĘSAKI)

• Rozsiew

w obrębie jam ciała (np. w jamie

otrzewnej – rak jajnika, w opłucnej – mesothelioma)

Warunki propagacji nowotworów

złośliwych

• Słabe połączenia międzykomórkowe
• Luźne podścielisko

• Mały stopień włóknienia
• Sekrecja enzymów proteolitycznych

– Kolagenazy
– Proteazy (np. MMP)
– Hialuronidazy

• Rozbudowane unaczynienie krwionośne

i limfatyczne

• Sekrecja czynników angiogenetycznych

UWAGA: komórki nowotworowe mogą być obecne w naczyniach
już w stadium przedklinicznym nowotworów!

Angiogeneza

Reakcja odpornościowa

wobec komórek

nowotworowych

CD8

CD4

APC

CD8

IL-

2,4,

IL-
2

CD4

Dopełniac
z
(MAC)

IL-

Komórka
nowotworowa

Tolerancja immunologiczna wobec

nowotworu – warunek rozrostu

• Przyczyny:

• Zaburzenia antygenowości komórek nowotworowych

– utrata HLA
– antygeny rakowo-płodowe (karcynoembrionalne, CEA),
– α-fetoproteina

• Sekrecja cytokin supresorowych (TGF-β)
• Sekrecja hormonów immunosupresyjnych (sterydy,

ACTH)

• Przeciwciała blokujące antygeny nowotworowe

(„maskujące”)

• AIDS
• Podeszły wiek (zmniejszona czynność układu

odpornościowego).

Konsekwencje nowotworów – dlaczego

giniemy?

• Efekt masy guza – ucisk na życiowo ważny narząd:

• drogi pokarmowe - zagłodzenie

• nerwy – niedowład, porażenie (OUN – wgłobienie)

• naczynia – zawał, niedokrwienie

• Lokalne zniszczenie tkanki – inwazja lub liza powierzchni

nabłonkowych lub naczyń:

• proces zapalny

• krwawienia i krwotoki

• infekcje

• Wypieranie tkanki prawidłowej (białaczki, szpiczaki)

• Niedokrwistość

• Niedobory odpornościowe

• Zaburzenia krzepliwości krwi

• Wyniszczenie:

• obniżony pobór kalorii

• zużycie zasobów metabolicznych przez nowotwór

• zmiana metabolizmu (TNF)

• zatrucie produktami rozpadu guza

Aktywność hormonalna

nowotworów

• Nowotwory narządów dokrewnych

• Gigantyzm, akromegalia (guz komórek kwasochłonnych PPPM)
• Mlekotok (prolactinoma)
• Hiperinsulinemia/szoki insulinowe (wyspiak)
• Kryzysy nadciśnieniowe (pheochromocytoma)
• Hiperkalcemia, kalcynoza (gruczolak przytarczyc)

• Raki produkujące hormony:

• ACTH – rak owsianokomórkowy
• Erytropoetyna – rak jasnokomórkowy nerki
• Analogi PTH – raki płaskonabłonkowe

• Hiperkalcemia jako objaw towarzyszący

nowotworom:

• Nasilona osteoliza – przerzuty do kości
• działanie PTH i jego analogów

Document Outline