Farmakoterapia astmy oskrzelowej

Astma oskrzelowa



Jest chorobą przewlekłą



Jest chorobą o podłożu zapalnym (mastocyty,

limfocyty T, eozynofile)



Zapalenie indukuje napady duszności, kaszlu

i uczucia ciężaru w klatce piersiowej



Napadom towarzyszy skurcz oskrzeli, obrzęk

błony śluzowej



Nadreaktywność oskrzeli

Podział astmy

oskrzelowej

Ze względu na etiologię



Atopowa (alergiczna)



Nieatopowa

Ze względu na stopień zaawansowania –

podział nieaktualny od 2007 r.



Epizodyczna



Przewlekła (łagodna, umiarkowana, ciężka –

inwalidująca)

Astma alergiczna



początek zwykle przed 30 r. ż., w młodym

wieku i dzieciństwie



towarzyszą jej często pokrzywka, katar sienny,

zapalenie spojówek



przyczyną zaostrzeń jest kontakt z alergenem



występują swoiste przeciwciała IgE



często dziedziczna



częściej przebieg epizodyczny z lepszym

rokowaniem

Astma nieatopowa

(niealergiczna)



początek zwykle po 30 r.ż., najczęściej po

przebytej infekcji wirusowej lub bakteryjnej



nie towarzyszą jej inne choroby atopowe



u podstaw leżą choroby zapalne oskrzeli,

zwykle są przyczyną zaostrzeń



nie występują swoiste przeciwciała IgE



częściej charakter przewlekły i postępujący



często reakcja na stres, zimno wysiłek

Nowy podział – wytyczne GINA

2006



Kontrolowana



Częściowo kontrolowana



Niekontrolowana

Celem leczenia jest uzyskanie i utrzymanie całkowitej kontroli

choroby. Program obejmuje wypracowanie partnerskich

stosunków lekarz – pacjent, zmniejszenie ekspozycji na czynniki

ryzyka, ocena, leczenie i monitorowanie astmy, leczenie

zaostrzeń

, postępowanie w sytuacjach szczególnych. Obraz

kliniczny jest zmienny i należy modyfikować na bieżąco

leczenie.

Global Initiative for Asthma

Podział astmy

Cechy

Kontrolowan

Częściowo

kontrolowan

Niekontrolowa

Objawy w ciągu

dnia

Nie

występują

(



2/tydzień)



2 /tydzień



3 kryteria

częściowo

Ograniczona

aktywność

fizyczna

Nie

występuje

Jakiekolwiek

ograniczenie

Kontrolowanej

astmy

Objawy nocne

przebudzenia

Nie

występuje

Jakiekolwiek

ograniczenia

Obecne w

którymkolwiek

Konieczność

stos. Leków

doraźnych

Nigdy

(



2/tydzień)



2 /tydzień

tygodniu

Czynność płuc

(PEF lub FEV1)

Prawidłowa



80%

wartości

należnej

Zaostrzenie

Nie

występuje



1/rok

1 w tygodniu

Diagnostyka astmy u dzieci

Objawy:



długotrwały, męczący kaszel



świsty oddechowe



długotrwałe infekcje często kończące się zapaleniem

płuc



budzące w nocy napady duszności i kaszlu



pojawianie się duszności o określonej porze roku lub

po wysiłku



Zwłaszcza u dzieci zdarza się że kaszel jest jedynym

objawem choroby

Odrębność diagnostyki astmy u

dzieci



Dzieci nie są w stanie poprawnie wykonać testu

czynnościowego, dlatego rozpoznanie astmy jest

stawiane wyłącznie w oparciu o dane kliniczne –

świszczący oddech, kaszel i duszności.

Zwłaszcza poniżej 1 r.ż. Świsty pojawiają się

przy infekcjach wirusowych oskrzeli. Do ok. 5-6

r.ż. Świsty ustępują u 2/3 dzieci (zwiększenie

średnicy oskrzeli, dojrzałość immunologiczna).

Świsty wydechowe



Obecne u ¼-1/3 dzieci do 3 r.ż. o różnej

patogenezie



Wziewne GKS nie łagodzą tych objawów i

nie wpływają na losy odległe



U części dzieci obturacja przyinfekcyjna jest

pierwszym objawem astmy i w przypadku

częstego występowania objawów,

zwłaszcza poza infekcjami, małe dawki GKS

są rekomendowanym sposobem leczenia.

WARTOŚĆ PEF

OCENA

80% wartości

prawidłowej

prawidłowa kontrola,

można pomyśleć o

zmniejszeniu dawek

50% - 80% wartości

prawidłowej

rozważamy okresowy

wzrost częstotliwości

lub wielkości dawek

50% wartości

prawidłowej

zaleca się wzrost

częstotliwości lub

wielkości dawki, należy

zgłosić się do lekarza,

rozważa się podanie

uderzeniowej dawki

prednizonu

Profilaktyka



unikanie kontaktu z alergenem, leczenie

alergii



unikanie zimna, wilgoci, stresu, dymu

tytoniowego



gimnastykę



ostrożność w stosunku do niektórych leków



kontrola w warunkach domowych PEF

Sposób przyjmowania



Preferuje się wziewną drogę podania: nie ma

zależności pomiędzy stężeniem w osoczu a

efektem terapeutycznym, gdyż

leki

inhalowane działają miejscowo a za

objawy niepożądane jest odpowiedzialna

ich absorpcja układowa (do krążenia

ogólnego).

DB – 10-20%



Redukcja działań niepożądanych (sterydy,

beta2mimetyki)

Podanie wziewne - zalety



głównym działaniem jest działanie

miejscowe i układowe efekty niepożądane

są minimalizowane



szybkie wystąpienie działania



sposób podania jest względnie



- bezpieczny



- dogodny



- prosty



- ekonomiczny

Podanie wziewne -

niedogodności



niedokładność (różna jest ilość leku osiągającego

płuca)



łatwa dostępność stwarza wysokie ryzyko

przedawkowania



konieczność edukacji i ścisłej współpracy

pacjenta (który musi wykazywać się zdolnościami

koordynacyjnymi) z personelem medycznym



w niektórych przypadkach (nebulizacja) -

kosztowna aparatura i specjalnie wyszkolony

personel.



Nieskuteczność leczenia astmy u dzieci może

wynikać z nieodpowiedniego sposobu podania

leków wziewnych. W każdym przypadku należy

uzgodnić z lekarzem prowadzącym optymalny

sposób podania leku. Zbyt niska dawka

docierająca preparatu sterydowego nie

zapewnia osłony przeciwzapalnej i jest

przyczyną nagłych zaostrzeń i częstych infekcji

Spejsery



Przystawki objętościowe do inhalatorów pod ciśnieniem.

Eliminują konieczność koordynacji momentu wyzwolenia

dawki z początkiem głębokiego wdechu. Najczęściej

popełniane błędy:



Wyzwalanie jednorazowo dwóch dawek do spejsera



Zbyt płytkie wdechy

Należy pamiętać, iż spejsery nie eliminują konieczności

wykonania dwóch – trzech głębokich wdechów z

zatrzymaniem powietrza w płucach

Nebulizatory



Są przeznaczone dla małych dzieci oraz

pacjentów ze skłonnością do częstych,

ciężkich zaostrzeń. Nie wymagają

koordynacji momentu wyzwolenia dawki

z początkiem spokojnego, głębokiego

wdechu. Lek przyjmowany jest w postaci

swobodnego wdychania aerozolu.

Inhalatory proszkowe



Nie wymagają synchronizacji, dawka

wyzwalana jest pod wpływem wdechu. Z

reguły nadają się dla dzieci powyżej 5-6

r.ż., pod warunkiem że dziecko może

wykonać szybki silny wdech. Każdy

inhalator charakteryzuje się wymaganym

przepływem wdechowym, który jest

najmniejszy dla dysku.

Zapobieganie napadom

astmy oskrzelowej



Regularne, prawidłowe przyjmowanie

preparatów działających przeciwzapalnie i

przeciwalergicznie ma na celu

zapobieganie atakom astmy. Zbyt częsta

konieczność stosowania leków doraźnie

rozkurczających świadczy o tym, iż astma

jest źle kontrolowana, należy dołączyć

teofilinę, lub długodziałający

beta2mimetyk.

Zapobieganie napadom

astmy oskrzelowej



Przy prawidłowej kontroli choroby nie powinno

dochodzić do zaostrzeń



Jeżeli podawane leki nie skutkują, należy

zastosować doustny glikokrtykosteryd, przez

okres jednego – dwóch tygodni. Z reguły

wystarcza przyjmowanie sterydu przez 5 dni.

Krótkotrwała terapia stanowi małe ryzyko

działań niepożądanych, a skutecznie zapobiega

atakom astmy.

Farmakoterapia ostrego ataku

astmy oskrzelowej

Pierwsza pomoc w warunkach domowych:



Beta2mimetyki wziewne krótkodziałające, działają

rozkurczająco, ułatwiają oczyszczanie oskrzeli:

selektywne: salbutamol (Salbutamol, Ventolin),

fenoterol (Berotec, Berodual), terbutalina

Nieselektywne: izoprenalina, orcyprenalina

(Astmopent, Alupent)



Teofilina



Wezwanie pomocy lekarskiej, nie podajemy leków

uspokajających

Beta2mimetyki –

działania niepożądane



zaburzenia rytmu serca - większe zagrożenie leki

nieselektywne oraz podanie doustne, podskórne i

dożylnie (w połączeniu z teofliną wzrost ryzyka

arytmii i migotania komór)



drżenia mięśniowe



retencja moczu i pobudzenie OUN (wiek podeszły)



Zaburzenia metaboliczne i elektrolitowe (spadek

stężenia K

, niewielki wzrost stężenia glukozy)

Teofilina i aminofilina



Zwykle podaje się dawkę nasycającą teofiliny 5

mg/kg m.c. a aminofiliny 6 mg/kg w powolnym

podaniu dożylnym 15-30 min. Jeżeli pacjent

otrzymywał wcześniej jeden z leków dawkę należy

zmniejszyć o połowę.



Następnie stosujemy leczenie podtrzymujące przez

24 h 0.5 mg/kg/h teofiliny lub 0.6 mg/kg/h

aminofiliny. TM – pobranie krwi przed infuzją, po 30

min oraz 4-8 i 12-24 godz. Można korzystać z danych

populacyjnych

Glikokortykosterydy



są skuteczne w zapobieganiu nagłym

pogorszeniom. Gdy kontrola astmy pogarsza się

pomimo prawidłowego stosowania leków, można

wdrożyć doustną terapię prednizolonem 20-40

mg w porannej dawce przez 7-14 dni. Dawkę

zmniejszamy stopniowo, nie odstawiamy leków

nagle, chyba, że terapia trwała bardzo krótko.

Glikokortykosterydy



W postaci iniekcji do zwalczania ciężkich napadów



Podajemy 4 mg/kg wstępnie, a następnie 3-4 mg/kg

co 6 h. Po 24 h terapii, jeśli jest skuteczna,

przechodzimy na terapię doustną. Zazwyczaj jest to

prednizolon w dawce 30 mg nie krócej niż tydzień.



Podanie wziewne jest nieskuteczne, może jedynie

poprawić ogólne rokowanie



W ostateczności tlenoterapia i oddech kontrolowany



Leczenie zaburzeń elektrolitowych

Glikokortykosterydy



Są najsilniejszymi z poznanych dotychczas

leków przeciwzapalnych



Mechanizm działania polega na hamowaniu

kaskady kwasu arachidonowego Zapobiegają

syntezie prostaglandyn, leukotrienów, hamują

układ dopełniacza, stabilizują komórki tuczne,

skracają czas przeżycia eozynofili

Glikokortykosterydy –

działania niepożądane



Zaburzenia metaboliczne



Osteoporoza



Retencja płynów



Nadciśnienie



Choroba wrzodowa



Zaburzenia psychiczne



Działanie immunosupresyjne

Podanie doustne



Preparatem z wyboru powinien być

prednizolon (Encortolon). Podanie

prednizonu nie jest błędem, lecz dla

biologicznego działania niezbędna

jest jego konwersja do prednizolonu,

co jest utrudnione w ciężkim

uszkodzeniu miąższu wątroby.



Astmę oskrzelową można leczyć skutecznie jedynie

stosując początkowo dużą dawkę KS. Przy

przewlekłym stosowaniu dążymy do tego aby

dawka dobowa nie przekraczała 10 mg w

przeliczeniu na prednizolon. Rzadko udaje się

utrzymać chorych na dawce co drugi dzień



Należy go podawać z dobowym rytmie sekrecji

kortyzolu, a więc albo na szczycie wydzielania całą

dawkę, albo 2/3 dawki rano, a 1/3 wieczorem (po

jedzeniu).

Podanie dożylne



hydrocortizonum hemisuccinatum

25, 100, 500 mg



Fenicort (Natrium prednizolonum

tetrahydrophtalicum

) 25 mg



Hydrokortyzon ma właściwości

mineralokortykoidowe (retencja Na+, utrata K+),

należ go unikać przy stosowaniu masywnych

dawek, zwłaszcza u starszych (Fenicort).

Hydrokortyzon najlepiej przenika do tkanki płucnej

(2 razy więcej leku i 2 razy dłuższy T0,5)

Czynniki wpływające na

powikłania w terapii

sterydowej



rodzaj preparatu



dawka dobowa

dla uniknięcia objawów

ubocznych dobowa dawka nie powinna

przekroczyć u osoby dorosłej 10 mg

prednizolonu lub innego KS w dawce

równoważnej (u dzieci dawka powyżej 5

mg /m2 powierzchni ciała -

zahamowanie wzrostu)



wiek chorego



czynniki predysponujące lub choroby

współistniejące



postępowanie chorego i lekarza

ukierunkowanie na zapobieganie

powikłaniom:

dieta (regularne posłki,

unikanie ostrych przypraw, spożywanie potraw

mlecznych), tryb życia, unikanie NSLP

Cechy dobrego

glikokortykosterydu



silne działanie przeciwzapalne



krótki T0,5



wysoki klirens



wysoka zdolność wiązania z

receptorem



brak działania minerlokortykoidowego

Farmakoterapia astmy

przewlekłej



Według najnowszych doniesień leczeniem

pierwszego rzutu w farmakoterapii

przewlekłej astmy jest podawanie leków

sterydowych w postaci wziewnej. Niestety

u wielu pacjentów dawka docierająca jest

zbyt niska, stąd konieczność edukacji

chorego. Wg GINA wzrosło znaczenie

leków antyleukotrienowych, które mogą

stanowić alternatywę dla GKS.

Farmakoterapia astmy

przewlekłej



Podkreśla się konieczność

wprowadzenia nowych strategii

terapeutycznych, opracowywanych

aktualnie w oparciu o najnowszą

wiedzę z dziedziny farmakologii i

immunologii, mającą na celu

bardziej specyficzną terapię.



Stosowane obecnie preparaty, takie jak

budesonid, czy flutikazon ulegają bardzo

niskiej

absorpcji

przewodu

niskiej

absorpcji

przewodu

pokarmowego

poddają

się

pokarmowego

poddają

się

intensywnym przemianom w efekcie

pierwszego przejścia, lecz niestety mogą

ulegać wchłonięciu z dróg oddechowych.

Leki antyleukotrienowe



blokujące receptory leuktrienów cysteinylowych

(receptor dla leukotrienu D4) tj. montelukast (Singulair) i

zafirlukast (Accolate) Leukotrieny cysteinylowe to

eikozanoidy uwalniane m.in. z komórek tucznych i eozynofili.

Łączą się z cysteinylowymi receptorami leukotrienów

występującymi w drogach oddechowych wywołując m.in.

skurcz oskrzeli, wzrost wydzielania śluzu, wzrost

przepuszczalności naczyń.

Są skuteczne w słabej

umiarkowanej astmie przewlekłej, hamują

obturację wywołaną zimnem, alergiami,

wysiłkiem.

Leki antyleukotrienowe

Inhibitory 5 - LOX – zileuton



Jest dobrze wchłaniany, może być przyjmowany z

pożywieniem lub bez



W wysokim stopniu wiąże się z albuminami

surowicy (93%)



jest metabolizowany w wątrobie, a metabolity te

są wydalane głównie z moczem



Podczas terapii zileutonem zaleca się

monitorowanie poziomu transaminazy wątrobowej

Metyloksantyny



Działają rozkurczająco i przeciwzapalnie



Hamują aktywność PDE



Są antagonistami receptorów

adenozynowych



Preferuje się preparaty bezwodnej teofiliny



Teofilina ma wąski zakres terapeutyczny

Terapia monitorowana

Teofilinę monitorujemy ze względu na:



wąski indeks terapeutyczny i objawy

niepożądane zagrażające życiu



duże różnice osobnicze w eliminacji



istnieje wyraźna korelacja między

stężeniem w surowicy a działaniem

niepożądanym, toksycznym i

terapeutycznym

Teofilina – działania

niepożądane



niepokój, bóle i zawroty głowy,

bezsenność



wymioty, zaburzenia ze strony przewodu

pokarmowego pochodzenia centralnego



tachykardia, spadek ciśnienia krwi



hipokalemia, hiperglikemia, wzrost

stężenia WKT we krwi

Teofilina – objawy

przedawkowania



arytmia komorowa, migotanie

komór, nagłe zatrzymanie krążenia.

Zdarzają się wypadki śmiertelne,

które są przypisywane chorobie

podstawowej. Objawy groźne dla

życia u dorosłych występują przy

przekroczeniu dawki 30 -40



g/ml.

Leczenie zatrucia

teofiliną



podawanie węgla aktywnego (20 mg co 2 h do

spadku stężenia)



badania: stężenie teofiliny, potas



bilans płynów



nawadnianie, bilans gospodarki kwasowo

zasadowej i elektrolitowej



zapobieganie drgawkom: ewentualnie

phenobarbial 10 mg/kg przez 30 min, gdy

stężenie powyżej 40



g/ml

Leczenie zatrucia

teofiliną



drgawki - diazepam, tiopentaal, intubacja,

wentylacja, unikać halotanu (uwrażliwia m. serca

na katecholaminy)



ewentualnie hemoperfuzja (stężenie powyżej 100



g/ml w zatruciu ostrym lub powyżej 60



g/ml w

zatruciu przewlekłym, lub przy stężeniu powyżej



g/ml i istnieniu czynników ryzyka: poważna

choroba wątroby lub serca, t0,5 teofiliny 24h,

objawy CUN, nie można podać kolejnych dawek)

Farmakokinetyka

teofiliny



wchłania się łatwo i szybko, dostępność biologiczna

wynosi 96 - 100 %,



tmax 3,8 - 4,6 h (krótkodziałające ok. 1-2h,

długodziałające ok. 4-5 h);



t0,5: 6,1 - 12,8 h



wiązanie z białkami: 40 -60 %



Vd (l/kg): 0,3 - 0,7



eliminacja: w 90 % N - demetylacja w wątrobie 10%

wydalane jest w postaci niezmienionej



łatwo przechodzi przez łożysko, płyn mózgowo -

rdzeniowy, do mleka

Czynniki wpływające na

farmakokinetykę teofiliny

WIEK

- noworodki : eliminacja

zmniejszona (t0,5 = 14 - 57h)



1- 9 lat: eliminacja zwiększona (to,5 = 3 -

4 h)



dorośli: t0,5 = 6,1 - 12,8 h



wiek podeszły: eliminacja zwolniona

POŻYWIENIE

- jego obecność powoduje

zwolnione wchłanianie



SKŁADNIKI POŻYWIENIA

dieta

wysokobiałkowa i niskowęglowodanowa

przyspiesza biotransformację teofiliny



PORA DNIA

-zwolnione wchłanianie w nocy



CIĄŻA

- bez istotnego wpływu



FAZA CYKLU MIESIĄCZKOWEGO

wzrost stężenia w połowie cyklu



PALENIE TYTONIU

- przyspieszenie

metabolizmu, spadek stężenia



ALKOHOL

- wzrost stężenia



CHOROBY WĄTROBY, ZABURZENIA

KRĄŻENIA (NIEWYDOLNOŚĆ),

CHOROBY WIRUSOWE, ZAPALENIE

PŁUC

- zwolniony metabolizm

Leki zmniejszające stężenie

teofiliny w surowicy



barbiturany,



karbamazepina,



fenytoina



izoprenalina



ryfampicyna

DIPROPHYLLINUM



nie dysocjuje do teofiliny. p.o. wchłania

się nieregularnie w 88% i szybko

wydala się z moczem w postaci

niezmienionej. T0,5 wynosi ok. 2h,

wydłużają go choroby nerek. Jest ok. 5

razy słabsza niż teofilina, praktycznie

nie wywołuje działania terapeutycznego.

Aminophyllinum



Odchodzimy od stosowania aminofiliny, gdyż

etylenodiamina może uczulać a ponadto po

zastosowaniu p.o. w przewodzie pokarmowym

uwalnia się teofilina i dalsza kinetyka jest taka

jak w przypadku samej teofiliny.



Po podaniu doodbytniczym aminofilina

wchłania się wolno, nierównomiernie i

niecałkowicie.

Aminophyllinum



Niedocenianą postacią leku są

wlewki

doodbytnicze

(2 - 10 ml ampułka aminofiliny +

2 ampułki soli), z których wchłanianie zachodzi

bardzo szybko (Cmax po5 - 10 min, co

przypomina podanie i.v.).



Nie stosujemy podań domięśniowych, gdyż

maksymalna rozpuszczalność w temp. i pH

fizjologicznym wynosi 8



g/ml - dochodzi więc do

wytrącania, powolnego wchłaniania, co jest

bolesne i drażniące.

Wyznaczanie dawek

teofiliny



D = C



Vd lub D = C



WK /F

po jednorazowej dawce



D = C Vd WK



/F 1,44 t0,5

po dawkowaniu wielokrotnym > 5

t0,5



Dn = Ds



Cn / Cs

Zasady terapii

monitorowanej



Pierwsze badanie kontrolne wykonuje się po 3 - 4

dniach podawania, a następnie powtarza się po

ustanowieniu stężenia optymalnego.



Pobieranie krwi powinno odbywać się w warunkach

stanu stacjonarnego bez żadnych zmian w

postępowaniu terapeutycznym co najmniej w ciągu

ostatnich 48 h.



Największe znaczenie dla wnioskowania ma

minimalne stężenie w stanie stacjonarnym, tuż

przed podaniem kolejnej dawki.

Document Outline