GENETYCZNE 

ASPEKTY CHORÓB 

NOWOTWOROWYCH 

Katarzyna Muszyńska-Rosłan

 

 

• choroba nowotworowa jest nabytą chorobą 

genetyczną, powstałą w wyniku procesu 
karcinogenezy

• podstawą karcinogenezy są zaburzenia funkcji 

genów tzn. nowotwory powstają w wyniku serii 
germinalnych i/lub somatycznych mutacji DNA

• „produktami” tych mutacji (uszkodzeń) są 

określone związki białkowe lub ich brak

 

 

• A - pierwsza mutacja wywołana najczęściej przez 

czynnik mutagenny ( promieniowanie jonizujące, zw. 
chemiczne, wirusy)  Czynniki te mają działanie również 
drażniące i pobudzające regenerację tkanki, stąd 
zwiększenie ilości podziałów sprzyjające drugiej mutacji

• B - druga mutacja - wystąpienie dwóch mutacji 

somatycznych powoduje tak duże przyspieszenie tempa 
podziałów, że liczba komórek przekracza milion i można 
mówić już o klonie zmutowanych komórek

• C - gwałtowny wzrost prawdopodobieństwa kolejnych 

mutacji powoduje dalszą selekcję klonów i nabycie np. 
cech oporności na leki

 

 

Inaczej:

karcinogeneza prowadzi do 

transformacji

 nowotworowej, którą opisuje zespół

 następujących cech

 

 

• Zmniejszona zależność od czynników wzrostu

• zdolność do nieograniczonej liczby podziałów 

komórkowych

• utrata zdolności kontaktowego zahamowania 

wzrostu

• zdolność do proliferacji bez kontaktu z podłożem

• te cechy charakteryzują fenotyp klonu 

nowotworowego, to jednak za mało by rosnąć !! i 
 przerzutować !!

 

 

Poprzez dalszą selekcję klonów komórkowych 
zmiana fenotypu i nabycie kolejnych cech

 

(zezłośliwienie

)

• Powstanie unaczynienia - indukcja angiogenezy i 

neoangiogenezy

• wzrost aktywności  aktywności proteolitycznej 

pozwalającej na wzrost inwazyjny oraz wnikanie do 
naczyń chłonnych i krwionośnych

• ucieczka spod nadzoru immunologicznego - 

prezentacja bądź utrata określonych cząstek na 
powierzchni komórek

 

 

Udało się zidentyfikować i scharakteryzować 
„tylko” około 150 genów, o których mówi się, 
że są związane z nowotworzeniem

Są to geny kodujące białka regulujące:

- cykl komórkowy

 - różnicowanie się komórek

- ich proliferację

-  apoptozę

 

 

Przestrzeń 
zewnątrzkomórko
wa

Czynni
k 
wzrost
u

cytoplazma

Białka 
sygnałow
e

Jądro 
komórkowe

Cz. 
transkrypcyjny

mRNA

białko

Białka cyklu komórkowego

Podział komórki

Schemat przekazywania sygnałów w obrębie 
komórki

recept
or

1. Kanały jonowe

2. Metabotropowe - z wtórnym 
przekaźnikiem

3. O aktywności enzymatycznej 
kinaz białkowych

 

 

Czynnik wzrostu------receptor------białka 

przenoszące

 sygnał wewnątrz cytoplazmy do jądra------czynniki

 transkrypcyjne------mRNA------białka komórkowe

• I niezbędne do 

pełnienia przez 
komórkę określonych 
funkcji

• II regulujące cykl 

komórkowy (cykliny, 
cdk, białka 
supresorowe)

• III inne - receptorowe, 

czynniki wzrostu, 
przekaźnikowe etc.

• Czynniki transkrypcyjne 

- kolejne białka, które 
oddziałując z DNA biorą 
udział w regulacji 
produkcji wszystkich 
białek zaangażowanych 
w procesy proliferacji, 
różnicowania, 
dojrzewania oraz 
śmierci komórki

 

 

Do uszkodzeń genomu komórki inicjujących jej 

transformację nowotworową zaliczamy m.in.

1

. 

Aneuploidia - zmiana liczby 

chromosomów

-trisomia - „efekt dawki” dający wzrost 
ekspresji genów
-monosomia - ubytek materiału 
genetycznego np.inhibitory
Może być przyczyną genetycznej 
destabilizacji komórek - co sprzyja 
gromadzeniu dalszych uszkodzeń 
genomu

 

 

2. Rearanżacje (przegrupowania) - zmiany 
struktury chromosomów

- translokacje

- delecje

- inwersje

- insercje

- amplifikacje (zwielokrotnienia) genomu, 
których wskaźnikami są struktury dmin i hsr

 

 

3. Mutacje punktowe - dotyczące niewielkich ilości 
nukleotydów DNA

w zależności od efektu:
- typu missense - zmiana dotyczy pojedyńczego 
aminokwasu

- typu nonsense - stop-kodon 

- zmiana odczytu kodu genetycznego - poprzez nabycie 
lub utratę bardzo małej liczby nukleotydów - kodowanie 
innego białka

- zwielokrotnienia pojedyńczych genów

- utrata jednego allelu (LOH) - istotna wówczas gdy drugi 
allel jest nieprawidłowy

- dodatkowo DNA wykazuje naturalną zmienność 
nukleotydów- polimorfizm DNA

 

 

Protoonkogeny - geny kodujące białka, które 

funkcjonują jako:

- czynniki wzrostu, cytokiny

- powierzchniowe receptory dla czynników wzrostu

- wewnątrzkomórkowa kaskada sygnalizacyjna czyli 
czynniki cytoplazmatyczne transmitujące sygnały 
biochemiczne do jądra komórkowego

- czynniki regulujące transkrypcję i replikację DNA

- regulatory cyklu komórkowego

- regulatory procesu starzenia się i apoptozy komórki

 

 

I utrata funkcji protoonkogenu

- translokacja 15:17 - wskutek fuzji genów PML i 
RAR powstaje białko niezdolne do 

przemieszczenia się do jądra komórkowego i 
indukcji ekspresji genów odpowiedzialnych za 
różnicowanie się promielocytów

- punktowe mutacje genu RAS (którego produkty 
są ważnym ogniwem białek przekaźnikowych) 
prowadzi np.do utraty aktywności GTP-azy - 
niezdolność rozkładania GTP daje stałą 
aktywność kaskady sygnałowej

 

 

2. Nadmierna aktywność produktów 

protoonkogenów

A. deregulacja protoonkogenów 
- translokacja 8:14 - NHL Burkitt- przeniesienie CMYC w 
pobliże regionów genów immunoggobulinowych powoduje 
brak kontroli transkrypcji genów regulujących proliferację i 
różnicowanie się komórek
- translokacja 14:18 B-NHL- prowadzi do deregulacji genu 
BCL-2i wydłuża czas życia komórki przez zaburzenie 
apoptozy

- translokacja 11:14 MCL- prowadzi do nadekspresji genu 
kodującego cyklinę D1(BCL-1) - zaburzenie przejścia z 
fazy G

1

 do S

- mutacje w obrebie protoonkogenu N-Ras, K-Ras i H-Ras - 
powstanie nieprawidłowych białek RAS, które nie 
podlegają wpływom czynników wzrostu ani ich 
receptorów, reagują na niestniejące sygnały

 

 

B. fuzje genów i białka fuzyjne

- translokacja 2:5 - LCAL - dotyczy genów ALK i 
NPM - powstaje białko fuzyjne o cechach kinazy 
tyrozynowej - uważana za pomyślny wskaźnik 
rokowniczy

- translokacja 4:11 - ALL, AML - produktem 
fuzyjnym genU MLL i jego licznych genów 
partnerskich jest białko będące regulującym 
czynnikiem transkrypcyjnym

- translokacja 9:22 - CML, ALL, AML - BCR-ABL- 
również aktywność kinazy tyrozynowej

- translokacja 11:22 - mięsak Ewinga- produkt 
fuzyjny genów FLI1 EWS prawdopodobnie 
aktywującym czynnikiem transkrypcyjnym

 

 

C. zwielokrotnienie protoonkogenów na poziomie 
DNA

- geny ulegające zwielokrotnieniu należą do 
głównych rodzin protoonkogenów

- generalnie uważane za niekorzystny czynnik 
rokowniczy, połączony z dużą inwazyjnością

- ERBB1, FGFR1 - geny receptorów czynników 
wzrostu (np. rak sutka)

- CDK4, MDM2, CCND1 - geny regulatorów cyklu 
komórkowego (np. mięsaki)

- NMYC - gen jądrowego czynnika 
transkrypcyjnego (np. NB)

 

 

Geny supresorowe - pełnią funkcję negatywnych 
czynników kontrolujących wejście w cykl 
komórkowy po zadziałaniu czynników 
uszkadzających

- produkty genów supresorowych hamują cykl 
komórkowy przez interakcję z układem cyklin lub 
(gdy uszkodzenie jest nieodwracalne) przez 
indukcję apoptozy

 

 

Gen P53 - koduje fosfoproteinę (białko p53), 
pełniące funkcję czynnika transkrypcyjnego, 
pozytywnie lub negatywnie zmieniającego 
ekspresję innych genów regulatorowych - 
„strażnik genomu”

•  

naprawa uszkodzeń materiału genetycznego

• zahamowanie cyklu komórkowego w fazach G

1

 

i G

2

• apoptoza

 

 

Gen RB1 - koduje pRb które hamując aktywność 
czynników transkrypcyjnych rodziny E2F jest  
składnikiem oceny gotowości komórki do 
replikacji swego materiału genetycznego

• Uważa się, że białko pRb jest jedynym znanym 

supresorem wszystkich polimeraz RNA - stąd 
ma możliwość równoczesnej kontroli nad 
zarówno nad replikacją DNA jak i biosyntezą 
białka w czasie cyklu komórkowego

•  Uszkodzenia innych genów supresorowych - 

BRCA1, APC - być może odgrywają rolę w 
powstawaniu fenotypu opornego na apoptozę

 

 

Gen WT1 - koduje białko będące czynnikiem 
transkrypcyjnym, aktywującym różne geny m.in. 
gen BCL2 - przypuszcza się, że zmutowane białko 
pWT1 nie aktywuje tego genu

• Częste mutacje germinalne tego genu oraz 

współwystępowanie delecji obejmujących 
sąsiednie geny - pozwalają rozpoznać zespoły 
genetyczne, którym może towarzyszyć guz 
Wilmsa

 

 

 

Geny mutatorowe - geny, których produkty 
(białka MMR) biorą udział w procesach 
naprawczych DNA - hMLH1, hMSH2, HPMS1 i 2

- nie prowadzą bezpośrenio do karcinogenezy

- przez upośledzenie mechanizmów kontroli wierności 
replikacji DNA oraz zaburzenia naprawy uszkodzeń 
przyczyniają się do braku równowagi  genetycznej i 
niestabilności chromosomów

-są podłożem silnych predyspozycji do rozwoju 
nowotworów

- odpowiadają za zaburzenia procesów normalnej 
rekombinacji genetycznej (układ odpornościowy i 
różnicowanie się komórek immunologicznie 
kompetentnych) 

 

 

Geny modyfikujące metabolizm 
karcynogenów egzogennych oraz powstawanie 
endogennych (pochodne katecholaminowe 
sterydów)-  podłożem predyspozycji do choroby 
nowotworowej może być polimorfizm ich alleli.

•  

rodzina genów CYP - odpowiedzialna za procesy 

oksydacji i hydroksylacji ksenobiotyków

• rodzina genów transferazy glutationowej - procesy 

detoksykacji

•  rodzina genów N-acetylotransferazy - jw.

• istotne w narażeniach zawodowych
• może tłumaczyć indywidualne różnice w tolerancji 

leczenia przeciwnowotworowego

 

 

Wnioski?? Aspekty??  Wykorzystanie 
praktyczne??

1. Diagnostyka - możliwość różnicowania 
rozrostów nowotworowych na podstawie 
cech genetycznych

2. Leczenie - 3 strategie terapii genowej

- naprawa genetyczna

- chemioterapia molekularna - podaż genów 
„samobójczych”

- wzmocnienie immunologiczne 
(immunomodulacja)

 

 

Naprawa genetyczna:

- antysensy - skonstruowane na zasadzie 

komplementarności do fragmentu docelowego - 
DNA, RNA, białka

- pobudzenie ekspresji genów 

proapoptycznych - część genów ulega supresji 
przez metylację DNA - leki demetylujące 
(decytabina)

- ingerencja w procesy apoptozy - próby z 

ligandami receptorów

- hamowanie dróg sygnalizacyjnych - 

inhibitory kinaz białkowych

- blokowanie przekaźnictwa białkowego - 

inhibitor tranferazy farnezylowej (potranlacyjna 
modyfikacja białek RAS)

- modulatory aktywności kinaz 

cyklinozależnych - flavopirydol

- hamowanie angiogenezy - inhibiotory 

receptorów, ew. antysensy

 

 

GENETYCZNE 

ASPEKTY CHORÓB 

NOWOTWOROWYCH