Skojarzenia ACEI
Skojarzenie
Nazwa handlowa
1. Benazepril (5,10,20) + HCT
(6.25,12.5,2.5)
Lotensin HCT
2. Cilazapril (5) + HCT (12.5)
Inhibace Plus
3. Enalapril (5,10) + HCT (12.5, 25) Enap H, Enap HL
4. Perindopril (2,4) + indapamid
(0.625,1.25)
Noliprel, Noliprel
forte
5. Trandolopril (2) + werapamil
(180)
Terka
Antagoniści receptora AT
1
("sartany")
Lek
Zakres dawek
(mg)
Doba
Losartan
25 - 100
( 1 - 2 )
Eprosartan
400 - 800
( 1 )
Irbesartan
75 - 300
( 1 )
Kandesartan
2 - 8
( 1 )
Walsartan
80 - 320
( 1 )
Receptory AT
• u ludzi dwa typy receptora dla angiotensyny:
AT
1
i AT
2
• lokalizacja genu receptora AT
1
– chromosom 3
• lokalizacja genu receptora AT
2
– chromosom X
• pobudzenie receptora AT
1
stymulowane
angiotensyną II i III aktywuje fosfolipazę C
i uwolnienie wapnia z siateczki
sarkoplazmatycznej oraz otwarcie kanałów
wapniowych w błonie komórkowej
Receptory AT cd.
• pobudzenie AT
1
regulacja ciśnienia krwi
regulacja gospodarki wodno-elektrolitowej
regulacja wydzielania aldosteronu,
wazopresyny, cytokinin i endoteliny
efekt mitogenny - przebudowa ściany serca i
naczyń
• pobudzenie AT
2
zwiększenie syntezy NO
zwiększenie syntezy prostaglandyn
zmniejszenie aktywności kanałów wapniowych
typu T
otwarcie kanałów potasowych
receptory AT
2
odgrywają większą rolę w życiu
płodowym
Sartany + HCT
Skojarzenie
(ilości w mg)
Dobowo
(tabl.)
Losartan (50) + HCT (12.5)
1 - 2
Irbesartan (150, 300) + HCT
(12.5)
1 - 2
Walsartan (160) + HCT
(12.5)
1 - 2
Leki beta-adrenolityczne
Mechanizm działania:
• zwolnienie pracy serca i zmniejszenie
zapotrzebowania mięśnia sercowego na tlen
• zmniejszenie pojemności minutowej serca
• hamowanie wydzielania reniny
• zwiększenie wytwarzania przedsionkowych
peptydów natriuretycznych
• zwiększenie wytwarzania prostacykliny
• hamowanie uwalniania noradrenaliny
• przestrojenie baroreceptorów w OUN
Leki beta-adrenolityczne cd.
Niejednorodna farmakologicznie grupa różniąca
się:
• stopniem kardioselektywności
• aktywnością agonistyczną
• rozpuszczalnością w tłuszczach – dostępnością
biologiczną
• innymi działaniami (właściwości
antyoksydacyjne, cytoprotekcyjne,
bezpośrednie działanie naczyniorozszerzające)
Działania niepożądane
• bradykardia zatokowa - zwolnienie pracy serca
• nagłe odstawienie – zespół abstynencji z
tachykardią, zaburzeniami rytmu, wzrostem
ciśnienia krwi, niepokojem, drżeniem
• pogłębienie niewydolności mięśnia sercowego
• hypotonia ortostatyczna
• zaburzenia metaboliczne: podwyższenie
poziomu glukozy we krwi, nasilenie oporności
na insulinę, zaburzenie gospodarki lipidowej
• OUN – zawroty i bóle głowy, senność, nudności
• zmiany skórne
• zaburzenia potencji
Leki beta-adrenolityczne (A)
Leki "nieselektywne„ Grupa
pozbawiona ISA
Zakres dawek (mg)
Nadolol
*
80 - 160
Propranolol
40 - 320 (p.o.)
Timolol
20 - 60 (p.o.)
Tertelol
*
*- nierejestrowany (również postać)
o
- w jaskrze (krople)
Leki beta-adrenolityczne (A)
Leki "nieselektywne„ Grupa
obdarzona ISA
Zakres dawek (mg)
Alprenol
Karteolol
2.5 - 10 (p.o.)
Oksprenolol
40 - 160 (p.o.)
Penbutolol
*
10 - 20 (p.o.)
Pindolol
10 - 60 (p.o.)
*- nierejestrowany (również postać)
o
- w jaskrze (krople)
Leki beta-adrenolityczne (B)
Leki "selektywne"
Grupa pozbawiona ISA
Zakres dawek (mg)
Atenolol
25 - 100
Betaksolol
5 - 20
Bewendolol
*
Bisoprolol
2.5 - 10
Esmolol
zgodnie z potrzebą,
50 - 200 mcg/kg/min.
Metoprolol
100 - 200
*- nierejestrowany (również postać)
o
- jaskra, miejscowo
Leki beta-adrenolityczne (B)
Leki "selektywne"
Grupa obdarzona
ISA
Zakres dawek
(mg)
Acebutolol
200 - 800
Celiprolol
**
200 - 400
**- też bezpośrednie działanie spazmolityczne
Leki adrenolityczne (C)
Grupa obdarzona właściwościami alfa-
adrenolitycznymi
Lek
Dawka dobowa (mg)
Bucindolol
*
Karwedilol
12.5 - 50
Labetolol
O
100 - 800
* - nierejestrowany
O
- doustnie
Antagoniści wapnia
• kanały wapniowe
L – zależne od potencjału o długim okresie
otwarcia
T – związane z receptorem o średnio długim
okresie
otwarcia
• blokada kanału wapniowego typu L wymaga
niższych stężeń leków niż blokada kanału
wapniowego typu T
• antagoniści wapnia hamują uwalnianie Ca
2+
z retikulum sarkoplazmatycznego i hamują
napływ Ca
2+
do wnętrza komórki
Wpływ na układ sercowo-naczyniowy
antagonistów kanału wapniowego
• zmniejszenie siły skurczu mięśnia sercowego
• zwolnienie przewodnictwa w węźle
przedsionkowo-komorowym
• działanie rozkurczające na mięśniówkę gładką
naczyń wieńcowych i obwodowych –
zmniejszenie obciążenia następczego serca
• wzrost napięcia układu współczulnego (po
krótko-
i szybkodziałających)
• zwiększenie aktywności układu renina-
angiotensyna-aldosteron
• poprawa przepływu nerkowego
Antagoniści wapnia z grupy
pochodnych DHP
Lek
Zakres dawek
dobowych (mg)
Nifedipina
o
o
30 - 120
Barnidipin
a
oo
10 - 20
Nikardipin
a
60 - 360
Nimodipin
a
60 - 120
Nisoldipina
20 - 40
oo
- postacie o modyfikowanym uwalnianiu
Antagoniści wapnia z grupy
pochodnych DHP
c.d.
Lek
Zakres dawek
dobowych (mg)
Felodipina
5 - 20
Isradipina
2.5 - 10
Amlodipina
2.5 - 10
Lacidipina
2 - 6
Lerkanidipina
10
Nitrendipina
10 - 40
Antagoniści wapnia
Lek
Zakres dawek
dobowych
(mg)
Pochodne difenyloalkiloaminy
Anipamil
*
40 - 80
Gallopamil
*
150 - 200
Werapamil
oo
90 - 480
Pochodne dibenzo tiazepiny
Diltiazem
o
o
90 - 360
Inne
Bepridil
*
200 - 400
* - nierejestrowany
oo
- liczne postacie o modyfikowanym uwalnianiu
Leki adrenolityczne
Ośrodkowo działające leki
sympatykolityczne
(z wyjątkiem rezerpiny)
Lek
Dawka dobowa (mg)
Klonidyna
0.1 - 1.2
*
Guanfacina*
1 - 3
Metyldopa
250 - 2000
Moksonidyna
0.2 - 0.4
Rilmenidyna
1 - 2
*- nierejestrowane
- antagoniści rec.I
1
Agonista receptora
2
Klonidyna – pochodna imidazolu, lek o
złożonym mechanizmie działania
• OUN – pobudza presynaptyczne
2
receptory w obrębie jądra pasma
samotnego struktury przełączającej dla
odruchów z baroreceptorów
• obwód – stymulacja obwodowych
presynaptycznych receptorów
2
adrenergicznych obniżenie ciśnienia
krwi
• receptory imidazolowe – pobudzenie w
części brzuszno-bocznej rdzenia
przedłużonego obniżenie ciśnienia krwi
Rodzaj receptora imidazolowego
oraz obszar jego występowania
I
1
w błonie
komórkowej
rdzeń przedłużony, nerki,
komórki chromochłonne rdzenia
nadnerczy, kłębki szyjne, jądro
boczne tworu siatkowatego
I
2
w
mitochondri
ach
kresomózgowie, kanaliki
nerkowe kręte bliższe
I
3
w błonie
komórkowej
żyły, aorta, komórki trzustki
Agonista receptora
2
Efekty farmakologiczne:
• zwolnienie czynności serca
• zmniejszenie pojemności wyrzutowej
• rozszerzenie naczyń
• brak wpływu na filtrację nerkową
• brak wpływu na profil lipidowy
• działanie przeciwbólowe
• działanie sedatywne
Działania niepożądane klonidyny
• senność
• upośledzenie i spowolnienie
procesów myślowych
• depresyjne obniżenie nastroju
• bradykardia
• hipotonia
• suchość w jamie ustnej
• zaparcia
• przełomy nadciśnieniowe po
nagłym odstawieniu leku
Wpływ leków na zmniejszenie masy
lewej komory
11%
- blokery kanału Ca
12%
- inhibitory konwertazy
8%
- leki moczopędne
5%
- blokery
16%
- rilmenidyna
Leki alfa
1
adrenolityczne
ŁRS dawka
1. Alfuzosyna
*
+
5-10 mg/24 h
2. Doksazosyna
o
+
1-16 mg/24 h
3. Prazosyna
(+) 1-20 mg/24 h
4. Tamsulosyna
++ 1-20 mg/24 h
5. Terazosyna
?
0.4 mg/24 h
6. Trimazosyna
*
?
100-900 mg/24 h
* też bezpośrednie działanie spazmolityczne
o
najdłuższy okres półtrwania, stosowana wyłącznie w jednorazowej
dawce dobowej
oo
z uwagi na okres półtrwania ( 18 h) może być stosowana w
jednorazowej dawce
dobowej, częściej jednak jest podawana
Bezpośrednie spazmolityki naczyniowe
Nazwa
Dawki (dobowe w mg)
Hydralazyna
(dihydralazyna
*
)
50 - 100
Minoksydyl
**
5 - 50
Diazoksyd
w przełomie i.v. bolus
50 - 150
Nitroprusydek sodu
w przełomie i.v.
wlew 0.5 – 8
mcg/kg/min
* - i.v. w przełomie 5 – 10 mg co 20-30 min. lub wlew początkowo 200-300
mcg/min następnie
50-150 mcg/min.
** - miejscowo stosowany dla zwiększenia porostu włosów
Nowe leki hipotensyjne
Antagoniści aldosteronu
Spironolakton – nieselektywny antagonista
receptora mineralokortykosteroidowego.
Kanrenon – aktywny metabolit, działa
hipotensyjnie, zmniejsza przerost mięśnia
sercowego i ściany naczyń.
Wyniki badań (RALES) opublikowane w 1999 r.
(195 ośrodków w 15 krajach) wykazały
zmniejszenie ryzyka zgonu i powikłań o 30%
u pacjentów z niewydolnością serca.
Działania niepożądane : zaburzenia erekcji,
ginekomastia (mężczyźni), mlekotok
(kobiety), agranulocytoza, hiperkaliemia,
wzrost stężenia kreatyniny.
Antagoniści aldosteronu cd.
Eplerenon – selektywny antagonista receptora
mineralokortykosteroidowego głównie
rekomendowany dla osób po zawale mięśnia
sercowego z cechami niewydolności lewej
komory.
Porównanie skuteczności:
• ze spironolaktonem – porównywalne,
• z Enalaprilem – bardziej skuteczny w obniżaniu
ciśnienia skurczowego, w obniżaniu ciśnienia
rozkurczowego skuteczność porównywalna.
• z Losartanem – porównywalne
• z Amlodypiną – bardziej skuteczny w obniżaniu
ciśnienia rozkurczowego i bardziej skuteczny
w obniżaniu mikroalbuminurii (52%) niż
amlodypina (10%).
Antagoniści aldosteronu cd.
Badanie na szczurach i psach z zawałem mięśnia
sercowego wykazało, że Eplerenon nie upośledza
gojenia blizny pozawałowej i nie zmienia markerów
zawału, zmniejsza istotnie aktywność enzymów
metaloproteinaz zmniejszenie zwłóknienia
mięśnia sercowego poprawa funkcji komór.
Działania niepożądane : mniej niż po spironolaktonie,
hiperkaliemia, hiponatremia, kwasica metaboliczna
Leki otwierające kanały potasowe
Kromakalin, pinacydyl, nikorandil – skuteczne
w łagodnym i umiarkowanym nadciśnieniu
tętniczym
Diazoksyd, minoksydyl – skuteczne w ciężkim
nadciśnieniu tętniczym
Działania niepożądane : bóle głowy, kołatanie
serca, zaczerwienienie skóry twarzy, obrzeki,
zwiększenie masy ciała, nadmierne owłosienie,
zmiany w EKG – spłaszczenie lub odwrócenie
załamka T
Antagoniści obojętnej
endopeptydazy (NEP)
Kandoksatryl
–
hamuje
aktywność
NEP
odpowiedzialnej
za
unieczynnienie
przedsionkowego peptydu natriuretycznego,
wywiera również działanie natriuretyczne i
diuretyczne,
przewlekłe podawanie hamuje rozwój zmian
miażdżycowych i powoduje regresję przerostu
lewej komory u szczurów.
Omapatrylat, sampatrylat – hamują aktywność
równocześnie NEP i ACE, w porównaniu
z
enalaprylem
wykazano
korzystniejsze
działanie omapatrylatu, wykazano również
znamiennie częstsze występowanie objawu
niepożądanego, obrzęku angioneurotycznego.
ALISKIREN
Antagonista reniny przeznaczony do
stosowania doustnego. W dawce 300 mg
skutecznie obniża ciśnienie tętnicze,
stężenie reniny (PRC) oraz aktywność
reninową osocza (PRA).
Okres półtrwania eliminacji wynosi 30-
40 h. Nie wpływa na gospodarkę
węglowodanową, może być stosowany u
osób z cukrzycą bez konieczności zmiany
leczenia hipo-glikemicznego. Wykazuje
synergizm zarówno z tiazydami jak i
ACEI (mniejsze dawki).
Antagoniści receptorów endoteliny (ET-A, ET-
B)
Bosenta
n
Darusent
an
- antagonista obu receptorów endoteliny 1 (ET
A
i
ET
B
, ale posiada 20-krotnie większe powinowactwo
do ET
A
, pobudzenie ET
A
wywołuje silny skurcz
naczyń, zwłaszcza płucnych). Stosowany doustnie,
początkowo w dawce 62.5 mg 2 x dz.
(4 tyg.) zwiększanej stopniowo do max 250 mg 2 x
dz..
Biodostępność
ca
50%,
C
max
3
h,
metabolizowany
przez
CYP2C9
i
CYP3A4
(interakcje, ketokonazol podwyższa poziomy 2 x,
bosentan
obniża
poziomy
cyklosporyny,
glibenklamidu, warfaryny, betahydroksy kwasu
simwastatyny).
ADR – za najpoważniejsze uchodzą uszkodzenia
wątroby (8%, poziomy aminotransferaz 5 x norma
i bilirubiny ≥ 2 x norma wymagają odstawienia).
Poza tym: bóle głowy (22%), zapalenia nosogardzieli
(11%), uderzenia gorąca (9%). Ciąża kategoria X.
Nadciśnienie płucne
Iloprost - pochodna prostacykliny, rozszerza
naczynia, hamuje agregację, wymiata
wolne rodniki. Stosowany wziewnie
(nebulizacja) w dawkach
2.5-5 mcg 6-9 x dz. w nadciśnieniu
płucnym.
ADR – kaszel ( 10%), bóle i zawroty
głowy, omdlenia (podciśnienie
postawne 1-10%), szczękościsk. Ciąża
kategoria X.
Nadciśnienie płucne
Sildenafi
l
- inhibitor PDE
5
. W nadciśnieniu płucnym
stosowany w mniejszych dawkach tj. 20
mg 3 x dz.
ADR – nudności, wymioty, bóle głowy
(też migrena), uderzenia gorąca, bóle i
drżenia mięśniowe (m. nóg i grzbietu),
zaburzenia widzenia (czerwone oczy,
widzenie w kolorze niebieskim, wzrost
ciśnienia śródgałkowego, opisywana
ślepota), kaszel, bezsenność, zatkanie
lub krwawienie z nosa, przyrost m.c.,
zatrzymanie wody – obrzęki, stany
lękowe, ginekomastia, anemia,
wyłysienie, priapizm.
Wybrane interakcje lekowe w farmakoterapii nadciśnienia tętniczego
grupa leków
nasilenie działania
osłabienie działania
wpływ na inne leki
diuretyki
diuretyki działajace w
różnych miejscach
nefronów
(np. furosemid +
tiazydy)
żywice wiążące leki
w przewodzie
pokarmowym
diuretyki zwiększają stężenie soli
litu
w surowicy
niesteroidowe leki
przeciwzapalne
steroidy
diuretyki oszczędzające potas mogą
nasilać hiperkaliemię wywołaną
przez inhibitory konwertazy
leki blokujące
receptory
-adrenergiczne
cymetydyna (leki
blokujące receptory -
adrenergiczne
metabolizowane w
wątrobie)
niesteroidowe leki
przeciwzapalne
propranolol indukuje enzymy
wątrobowe, przez co zwiększa
eliminację metabolizowanych przez
nie leków
chinidyna (leki blokujące
receptory -
adrenergiczne
metabolizowane w
wątrobie)
odstawienie klonidyny
-adrenolityki mogą maskować
i wydłużać hipoglikemię
poinsulinową
pokarmy (leki blokujące
receptory -
adrenergiczne
metabolizowane w
wątrobie)
leki indukujące enzymy
wątrobowe, w tym
ryfampicyna
i fenobarbital
antagoniści wapnia z grupy
pochodnych niedihydropirydowych
mogą upośledzać przewodzenie w
sercu
sympatykomimetyki wywołują skurcz
naczyń poprzez niezrównoważone
pobudzenie receptorów -
adrenergicznych
leki blokujące receptory -
adrenergiczne mogą nasilać
działanie kokainy, wywołujące
dławicę piersiową
inhibitory
konwertazy
chlorpromazyna lub
klozapina
niesteroidowe leki
przeciwzapalne
inhibitory konwertazy mogą
zwiększać stężenie soli litu w
surowicy
leki zoobojętniajace sok
żołądkowy
inhibitory konwertazy mogą nasilać
hiperkaliemię wywołaną przez
diuretyki oszczędzające potas
pokarmy zmniejszające
wchłanianie (moeksypryl)
Wybrane interakcje lekowe w farmakoterapii nadciśnienia tętniczego
antagoniści
wapnia
sok grejpfrutowy
(niektóre pochodne
dihydropirydynowe)
leki indukujace enzymy
wątrobowe, w tym
ryfampicyna
i fenobarbital
diltiazem, werapamil, mibefradil
i nikardypina (ale nie felodypina,
isradypina i nifedypina) zwiększają
stężenie cyklosporyny w osoczu
cymetydyna lub
ranitydyna (leki z
grupy antagonistów
wapnia
metabolizowane w
wątrobie)
pochodne niedihydropirydynowe
zwiększają stężenia innych leków
metabolizowanych przez ten sam
układ enzymatyczny w wątrobie, w
tym digoksyny, chinidyny,
pochodnych sulfonylomocznika i
teofiliny
werapamil może zmniejszać stężenie
litu w surowicy
leki blokujące
receptory alfa-
adrenergiczne
prazosyna może zmniejszać
eliminację werapamilu
2
-agoniści o
działaniu
ośrodkowym oraz
leki hamujące
obwodowo układ
współczulny
trójpierścieniowe leki
przeciwdepresyjne
(prawdopodobnie również
fenotiazyny)
metyldopa może zwiększać stężenie
soli litu w surowicy
inhibitory
monoaminooksydazy
-adrenolityki mogą zwiększać
ciężkość reakcji odstawienia
klonidyny
sympatykomimetyki i
fenotiazyny działają
antagonistycznie wobec
guanetydyny i guanadrelu
klonidyna nasila działanie wielu
środków stosowanych w anestezji
sole żelaza mogą osłabiać
działanie metyldopy