MECHANIZMY ODPORNOŚCI NIESWOISTEJ

SKÓRA

• Do obrony przed różnorodnymi

mikroorganizmami służą zarówno

proste mechanizmy np. bariera

naskórka, obecność potu, łoju,

stopień nawodnienia, niektóre

peptydy, prozapalne cytokiny

wytwarzane przez keratynocyty w

wyniku pobudzenia receptorów TLR

jak i wyspecjalizowana tkanka

limfatyczna skóry stanowiąca

istotną część układu odpornościowego

człowieka.

• W skład układu odpornościowego skóry

wchodzą rozmaite komórki naskórka i
skóry właściwej, które zbiorczo określa
się jako tkankę limfatyczną
związaną ze skórą (SALT).
Najważniejsze z nich to komórki
dendrytyczne, keratynocyty,
limfocyty T, komórki sródbłonka
naczyń i inne (makrofagi, granulocyty,
komórki tuczne, melanocyty)

Komórki dendrytyczne

• Są to komórki biorące udział w

prezentacji antygenu limfocytom T.

Niedojrzałe formy tych komórek (np.

niepobudzone komórki Langerhansa w

naskórku) wychwytują na drodze

endocytozy antygeny i ulegają

aktywacji, w wyniku czego powstają

dojrzałe formy komórek dendrytycznych

odpowiedzialne za pobudzenie

proliferacji limfocytów T oraz

komórek NKT.

Limfocyty T mające

TCRγδ

• Komórki te określane są jako dendrytyczne

naskórkowe limfocyty T (DETC). Funkcje

komórek DETC nie są dokładnie poznane, ale

uważa się, że mogą one brać udział w

reakcjach naturalnej cytotoksyczności.

Sugeruje się, że odgrywają one rolę również w

odporności przeciwko mikobakteriom i w

tak zwanej odpowiedzi na stres, podejrzewa

się, że mogą brać udział w zapobieganiu

reakcji autoimmunizacyjnych. Ponadto

odgrywają rolę w procesach

regeneracyjnych w skórze.

Keratynocyty

• Stanowią ok. 95% masy komórkowej
naskórka i są bardzo istotną częścią SIS.

Związane jest to ze zdolnością
pobudzonych keratynocytów do
wytwarzania wielu cytokin i czynników
wzrostowych (IL-1,-6,-7,-8,-10,-12,-15,-18,-
20, TNF i inne) oraz z ekspresją na
komórkach antygenów i cząsteczek
adhezyjnych charakterystycznych dla
komórek efektorowych odpowiedzi
immunologicznej.

Keratynocyty

• Skóra jest stale narażona na potencjalnie

patogenne mikroorganizmy. W zwiazku z
tym keratynocyty są zdolne do
wydzielania wielu czynników
przeciwmikrobowych:

• Są to: HBD-1, HBD2, HBD3, KATELINA LL-

37, PSORIAZYNA, RNaza 7 i białko SLPI.

• Wymienione czynniki działają zabójczo

na wiele bakterii.

Błony śluzowe

• Błony śluzowe, przed wszystkim układu

pokarmowego i oddechowego są wraz ze
skórą głównym miejscem kontaktu
organizmu ze środowiskiem
zewnętrznym i stanowią główną drogę
penetracji czynników zakaźnych i
potencjalnie szkodliwych. Organizm
człowieka wykształcił więc wiele
mechanizmów broniących błony śluzowe.

Bariera ochronna błony

śluzowej układu

pokarmowego

• Najbardziej efektywną barierę tworzy

mikrośrodowisko i składniki wydzielin

gruczołów związanych z układem

pokarmowym : niskie pH soku

żołądkowego, enzymy

proteolityczne, lizozym, laktoferyna,

peptydy antymikrobowe, śluz oraz

fizjologiczna flora bakteryjna.

Dopełnieniem tej bariery działającej

niewybiórczo są wydzielnicze IgA.

Bariera ochronna błony

śluzowej układu

pokarmowego

• Kolejną barierę stanowi nabłonek

cylindryczny. Szczególna rola
obronna przypada komórkom
Panetha; zawierają one w ziarnach
przeciwbakteryjnie działające białka:

– lizozym
– fosfolipazę A2
– defensyny α

Bariera ochronna błony

śluzowej układu

pokarmowego

• Bariera nabłonkowa w układzie

pokarmowym jest bardzo skuteczna.
W częściach szczytowych komórek
znajdują się połączenia o typie
obwódek zamykających które w
znacznym stopniu ograniczają
penetrację szkodliwych czynników
w głąb błony śluzowej.

Bariera ochronna błony

śluzowej układu

pokarmowego

• Blaszka właściwa błony śluzowej stanowi

kolejną barierę chroniącą przed
rozprzestrzenianiem się
mikroorganizmów. Oprócz licznych
limfocytów występują w niej makrofagi,
komórki tuczne i nieliczne granulocyty.
Komórki o właściwościach żernych
degradują duże cząsteczki i
fragmenty martwych komórek, a
także fagocytują bakterie.

Bariera ochronna błony

śluzowej układu

oddechowego

• W obronie nabłonka górnych dróg oddechowych,

który jest szczególnie narażony na kontakt z

mikroorganizmami patogennymi, uczestniczą

trzy podstawowe mechanizmy

odporności nieswoistej

– mechaniczne usuwanie mikroorganizmów, związane z

narzucanym przez rzęski ciągłym ruchem wydzieliny

pokrywającej nabłonek. Wraz z uwięzionymi patogenami

jest ona stale połykana lub odkrztuszana

– zabijanie mikroorganizmów przez białka o szerokim

zakresie działania bakteriobójczego

– mobilizacja nieswoiście działających komórek

odpornościowych: makrofagów i neutrofilów.

Bariera ochronna błony

śluzowej układu

oddechowego

• Wydzielina pokrywająca nabłonek dróg

oddechowych na dwie warstwy:

– górną (lepką, zawierającą śluz)

– dolną (surowiczą), w której poruszają się rzęski

• Śluz spełnia dwojaką rolę:

– zlepia większe cząstki o charakterze pyłów oraz

blokuje receptory mikroorganizmów

– stanowi fizyczną barierę o charakterze sieci o

okach około 100nm

• Warstwa dolna zawiera białka bakteriobójcze:

lizozym, laktoferynę, SLPI, wydzielniczą

fosfolipazę A2, defensyny β i inne.

Bariera ochronna błony

śluzowej układu

oddechowego

• Obrona w pęcherzykach płucnych ma nieco

inny charakter niż odporność w wyższych
partiach układu oddechowego. Uznaje się, że
do najniższych pięter docierają cząstki o
średnicy poniżej 5μm.

• Dosyć istotną rolę w pęcherzykach płucnych

odgrywają kolektyny – ułatwiają one
niszczenie bakterii przez bardzo liczne
makrofagi pęcherzyków płucnych, które
stanowią najefektywniejszy element obrony
płuc.

ROZPOZNAWANIE DROBNOUSTROJÓW

PRZEZ NIESWOISTE MECHANIZMY

ODPORNOŚCIOWE

• Najbardziej charakterystyczne

cząsteczki drobnoustrojów, selektywnie

rozpoznawane przez komórki odpowiedzi

nieswoistej, określane są jako wzorce

molekularne związane z patogenami

zwane cząsteczkami PAMP. Są one

typowe dla całych grup drobnoustrojów.

Receptory dla cząsteczek PAMP

określane są jako receptory

rozpoznające wzorce - PRR

Wydzielane PRR

Są to najczęściej opsoniny, które po

przyłączeniu do powierzchni drobnoustroju

ułatwiają fagocytozę. Najlepiej poznane

przykłady tych receptorów to:

• kolektyny (białko wiążace mannozę,

białka A i D surfaktantu)

• pentraksyny (białko C-reaktywne,

surowicze białko amyloidu, pentraksyna 3)

Efektywnymi opsoninami są również

przeciwciała i składniki dopełniacza.

Kolektyny

• mają właściwości lektyn zależnych od Ca2+,

a więc białek wiążących wybiórczo

węglowodany i glikoproteiny powierzchniowe

wielu komórek.

• rozpoznają oligosacharydy występujące na

powierzchni mikroorganizmu, a następnie

kompleks taki indukuje fagocytozę poprzez

receptory wspólne dla kolektyn i dla składnika

C1q dopełniacza.

• mogą również powodować aglutynację

drobnoustrojów, hamując przy tym ich

inwazyjnosc oraz ułatwiając eliminację.

Pentraksyny

• Białko C-reaktywne:

– Wzmożone wydzielanie obserwuje się w

następstwie uszkodzenia tkanek, reakcji

zapalnej, nowotworach

– Należy do białek ostrej fazy
– Precypituje wielocukry C dwoinki

zapalenia płuc

– Pełni rolę opsonin i białek aktywujących

dopełniacz

POWIERZCHNIOWE PRR

Można podzielić je na dwie grupy:

– receptory uczestniczące głównie w

fagocytozie

– receptory, których główną funkcją

jest aktywacja komórek

Powierzchniowe PRR

uczestniczące w

fagocytozie

Przykłady tego typu receptorów to:

– Receptory zmiatacze
– Receptory lektynowe
– Niektóre integryny
– Cząsteczki Ig-podobne

Receptory zmiatacze

• Występują na monocytach i

makrofagach

• Uczestniczą w usuwaniu

mikroorganizmów, ich toksycznych
produktów oraz komórek
apoptotycznych.

• Biorą także udział w odkładaniu się

cholesterolu w ogniskach miażdżycowych

Lektyny

• Ich najważniejszą rolą jest wiązanie

oligo- i polisacharydów

znajdujących się na powierzchni

wielu drobnoustrojów

• Niektóre pełnią rolę receptorów dla

niektórych wirusów np. HIV

• Mogą również wiązać cząsteczki

Ig-podobne uczestnicząc w adhezji i

migracji komórek

AKTYWUJĄCE RECEPTORY Z

GRUPY PRR

• Należy do nich większość receptorów

Toll-podobnych (TLR- Toll-like
receptors)

• Nie uczestniczą one w
   fagocytozie,
   a ich głównym zadaniem jest
   aktywacja komórek

Ogólny schemat budowy receptorów
TLR

RECEPTORY TLR -

znaczenie

Poprzez receptory Toll podobne (TLR)

komórki odporności nieswoistej rozpoznają

PAMP (molekularne wzorce związane z

patogenami). W wyniku tego rozpoznania

następuje cały łańcuch reakcji,

prowadzących do powstania szeregu

czynników indukujących proces zapalny oraz

odpowiedzialnych za rozwój pełnej

odpowiedzi immunologicznej.

Nieprawidłowe funkcjonowanie tych

procesów (zarówno ich brak jak i nadmierna

aktywność) są źródłem szeregu zaburzeń.

Wewnątrzkomórkowe

PRR

• znajdują się w cytoplazmie lub w połączeniu z

błonami np. siateczki śródplazmatycznej

• służą do wykrywania zakażeń

drobnoustrojami wewnątrzkomórkowymi

• należą do nich:

– Receptory NOD-podobne (NLR)
– Niektóre TLR
– Helikazy
– Białka indukowane przez interferony

NLR

Są największą grupą

wewnątrzkomórkowych receptorów PRR

Mają złożoną budowę i zawierają:

– Domenę LRR służącą do rozpoznawania

cząsteczek PAMP

– Domenę NAD odpowiedzialną za wiązanie

nukleotydów oraz oligomeryzację

– Domenę efektorową
  odpowiedzialną za
  przekazywanie sygnałów
  aktywujących komórkę.

Makrofagi

są to komórki pochodzenia

szpikowego, które po

przejściu stadium monocytu

we krwi wędrują przez

śródbłonek naczyń do

tkanek. Ich cechą

charakterystyczną jest

ruchliwość i zdolność do

fagocytozy. Występują jako

makrofagi wolne, migrujące,

osiadłe. Dzięki temu, że

posiadają zdolność do

przeprowadzania fagocytozy

usuwają z organizmu

komórki zużyte czy martwe.

W swoistej odpowiedzi

immunologicznej prezentują

antygen limfocytom T.

Uczestniczą także w

odpowiedzi typu

komórkowego.

Neutrofile

wędrujące ze szpiku

kostnego do krwi neutrofile

opuszczają ją po 6 - 24

godzinach, aby przejść przez

śródbłonek naczyniowy do

tkanek gdzie giną w ciągu 1

- 3 dni. Neutrofile stanowią

około 60 % wszystkich

leukocytów. Są pierwsza

linią obrony organizmu

gdyż jako pierwsze docierają

do miejsca uszkodzenia

tkanek wywołanego inwazja

drobnoustrojów bądź innymi

czynnikami. Giną zazwyczaj

w kilka godzin po

przeprowadzonej

fagocytozie. Duże

nagromadzenie się neutrofili

i produktów ich rozpadu

powoduje powstanie ropy.

Eozynofile

po wywędrowaniu ze szpiku

docierają do krwi, w której

przebywają około 30 - 60 minut

a następnie migrują do tkanek,

w których giną po kilku dniach.

Eozynofile stanowią około 1 - 3

% leukocytów krwi. Ich liczba

znacznie wzrasta w

przewlekłych zapaleniach i w

zmianach wczesno

alergicznych. Zasadniczą

funkcją eozynofili jest

neutralizacja mediatorów, które

wytworzyły bazofile i komórki

tuczne oraz ochrona organizmu

przed infekcjami głównie przed

robaczycami (tasiemcami,

włośniem krętym), chorobami

bakteryjnymi (szkarlatyna) czy

chorobami wirusowymi

(żółtaczka).

Bazofile

Stanowią ok. 0,5%

wszystkich krwinek białych,
Są to komórki wielkości 8-10

mikrometrów.
Cytoplazma jest lekko kwaśna,

cała komórka wypełniona

grubymi, okrągłymi

zasadochłonnymi ziarenkami

barwiącymi się na

ciemnofioletowo.

Wykazują zdolności do

fagocytozy. Spełniają także

ważną funkcję obronną.

Magazynują histaminę, którą

wydzielają, kiedy zostają

pobudzone do reakcji (co ma

znaczenie w reakcji

alergicznej). Produkują również

interleukinę 4 (IL-4), która

pobudza limfocyty B oraz

heparynę i serotoninę

Komórki NK

– Głównymi zadaniami komórek

NK jest uczestnictwo we

wczesnych fazach odpowiedzi

nieswoistej oraz nadzorze

immunologicznym. Dzieje się

tak ze względu na to, że

komórki NK te podlegają

aktywacji, gdy sprawdzana

przez nie komórka organizmu

nie posiada na swojej

powierzchni białek MHC klasy

I, bądź gdy ich stężenie jest

obniżone. Taka sytuacja jest

powszechna przy zakażeniach

wirusowych oraz w przypadku

komórek nowotworowych.

– Cytotoksyczność komórek NK

wynika głównie z wyrzucenia

zawartości ziaren

cytoplazmatycznych,

zawierających substancje

wywołujące śmierć komórki

docelowej.

Komórki dendrytyczne

Do komórek dendrytycznych

zaliczane są dwa typy

komórek o podobnej

morfologii, lecz o innym

pochodzeniu. Pierwszym

rodzajem komórek są

komórki pochodzenia

szpikowego znajdujące się w

skórze oraz w strefach T-

zależnych węzłów chłonnych i

śledziony. Należą do tej

samej linii, co makrofagi i są

szczególnie skuteczne w

prezentowaniu antygenów

limfocytom T. Drugim typem

są pęcherzykowate komórki

dendrytyczne zlokalizowane

w grudkach rozrodczych

tkanek limfatycznych.

Komórki te są zdolne do

długotrwałego utrzymywania

na swojej powierzchni

antygenów w kompleksie z

przeciwciałami.

Document Outline