Diagnostyczny i terapeutyczny kontekst sprawcy zabójstwa



PTSD – najczęstsze zaburzenie

psychiatryczne po ekspozycji na uraz



Zdarzenie urazowe przyspiesza:

- zaburzenia nastroju

- inne zaburzenia lękowe

- nadużywanie substancji

- zaburzenia jedzenia

- zaburzenia dysocjacyjne

- zaburzenia osobowości



Zmiany biologiczne po urazie powinny

przypominać te w badaniach nad

stresem u zwierząt

Podstawy neuroendokrynologii

urazu i PTSD

Oś PPN – najważniejszy system biologiczny

koordynujący ostrą i chroniczną reakcję na stres

Uraz

Stres

serotonina

inne neurotransmitery

noradrenalina

podwzgórze

CRF

Przysadka

Receptory glikokortykodowe

ACTH

Nadnercza

Kortyzol

PODWZGÓRZE

Wejście neuronalne

CRF

AVP

PRZYSADKA

SRIF

ACTH

B-endorfiny

PODWZGÓRZE

PRZYSADKA

CR
F

ACT
H

Rdzeń

nadnerczy

Pobudzenie
Sympatyczne

Kora nadnerczy

Adrenalina

Noradrenal
ina

Natychmiastowa

aktywacja SUN

Tętno

· Perfuzja glukozy do mięśni i organów

· Wzrost energii w mięśniach

szkieletowych

Rola PPN w stresie



Aktywacja SUN



Aktywacja PPN



Korelacja kortyzolu i katecholamin

katecholaminy – dostęp do energii

kortyzol – wyłączenie sympatycznej aktywacji

kortyzol – inicjowanie zakończenia reakcji obron

neuronalnych



Kortyzol – supresja osi PPN, negatywne

hamowanie, oddziaływanie kortyzolu na

przysadkę, podwzgórze itp.



Odtwarzanie prawidłowych poziomów hormonów

Rola osi PPN w stresie

Kortyzol hormon przeciw stresowy

Negatywny, chroniczny stres –

toksyczność kortyzolu

Im większy stres – tym więcej

kortyzolu

(Selye, 1956)

Zmiany w osi HPA

PTSD

Chroniczny stres

- Obniżony poziom

kortyzolu

- Podwyższona

wrażliwość receptorów
GRs

- Silniejsze

hamowanie
negatywnego odzewu

- System PPN staje się

progresywnie czuły

- Podwyższony poziom

kortyzolu

- Obniżony odzew

receptorów GRs

- Ograniczenie

negatywnego odzewu

- System PPN staje się

progresywnie bardziej
znieczulony

Stres przewlekły a PTSD -

różnicowanie

przewlekła

hiper

kortyzolemia

Stres przewlekły

aktywacja osi PPN

obniżenie nastroju

PTSD:

- uraz psychiczny
- brak

bezpośredniego
działania stresora

- hipo

kortyzolemia

- utrwalone objawy

Stres przewlekły w wymiarze diagnostycznym

nie jest tożsamy z PTSD

Stres przewlekły w wymiarze diagnostycznym

nie jest tożsamy z PTSD

Przewlekły stres



Ryzyko zagrożenia życia

ch. układu krążenia

cukrzyca

depresja



Mechanizm biologiczny – aktywacja PPN



Zaburzone układy neuroprzekaźnikowe



Zaburzona regulacja immunologiczna



Depresja

predyspozycja – stres



Sprzężenie zwrotne ujemne –

regulatorem osi PPN



Wzrost ekspresji GRs - szybsze

hamowanie PPN

Zaburzenia w funkcjonowaniu osi

PPN w depresji

Nadmierna aktywacja osi PPN

CRF w p.m-r

Na w p.m-r

ekspresji CRF i CRF mRNA w

podwzgórzu

podstawowych stężeń kortyzolu w

surowicy

ACTH CRF

ACTH Deksametazon

(hamowanie wydz.

kortyzolu)

Aktywność GRs w limfocytach

Neurotoksyczny efekt

przewlekłego stresu

Kortyzol

Uszkodzenie neuronów hipokampa

(aboryzacja i degeneracja dendrytów )



Kompleks steryd – receptor

(Łączenie się z promotorami genów)



Aktywacja ekspresji genów

Aktywacja j. migdałowatych

w PTSD





aktywności jąder migdałowatych

(Liberzon i inn,

1999 )



weterani wojenni



badania SPECT





aktywności j. migdałowatych

(Rauch,

2001)



fMRI przy teście maskowanych twarzy

Aktywacja jądra migdałowatego w

PTSD

Trauma

sensytyzacja

jadro migdałowate

podwzgórze – PPN, sun

m. sinawe - Na

j. parabrachialne – hiperwentylacja

twór siatkowaty – reakcja zaskoczenia

Zmiany anatomiczne w PTSD i

depresji



U osób predysponowanych genetycznie



Hipokamp (zmniejszenie), kora przedczołowa

(zanik)



Zmniejszenie hipokampa w PTSD jest genetycznie

uwarunkowanym wskaźnikiem podatności na PTSD



Objawy PTSD – u tych, którzy genetycznie mają

zmniejszoną objętość hipokampa



Mniejsza objętość hipokampa w depresji – historia

traumy w przeszło

ci (22%)



Mniejsza objętość hipokampa w PTSD ok. 0,8%

objętości (MRI)

(Bremner, 1997)

Skutki zmniejszenia objętości

hipokampa

w PTSD



Większe uwarunkowanie lękowe



Szybsze przyswojenie reakcji unikania



Nadwrażliwość lękowa na bodźce akustyczne



Obniżona zdolność do neuroendokrynnej

regulacji osi PPN



Predyspozycja do silnych i przewlekłych

reakcji emocjonalnych



Predyspozycja do silnych reakcji

hormonalnych na wtórny uraz (predyspozycja

do PTSD)

Rola prawej półkuli w rozwoju

PTSD



objawy PTSD odpowiadają zaburzeniu funkcji prawej półkuli

( van der Kolk, 1996 )



PTSD: dysfunkcja prawej półkuli ( kory przedczołowej

nadoczodołowej ) (Koenen i inn., 2001 )



reakcja dysocjacyjna związana z dysfunkcją półkuli prawej

( Weinberg, 2000; Schore, 2001)



główny rozwój półkuli prawej do 2 rż



relacje z osobami znaczącymi ( attachment experiences )

do 2 rż :



istotny wpływ na rozwój mózgu (de Bellis i inn., 1999)



poczucie bezpieczeństwa, poczucie ja, samoregulacja

emocjonalna, spójność reakcji emocjonalnych, w tym

neurohormonalnej (Shore, 2002 )



distres



zaburzenie regulacji odpowiedzi stresowej

półkuli prawej (Brake i inn., 2000 )

Zmiany neurobiologiczne w

PTSD

Psychofizjologia

tętno

wzmożona reaktywność na bodźce akustyczne (test

na mrugnięcia)

Dysfunkcja nadnerczy

nadczynność SUN (+ - )

Sen w PTSD

zaburzenie (objaw operacyjny)

dysfunkcja REM (?)

Pamięć

krótkoterminowa

dysfunkcja werbalna

Oś PPN w PTSD



niski kortyzol w osoczu



niski kortyzol w moczu (24h)



większa supresja kortyzolu na

małe dawki deksametazonu

PTSD

oś katecholaminegiczna // oś

PPN



współdziałanie (tandem) - bliskie

sąsiedztwo receptorów katecholamin i

glikokortykoidów (w LC)



stymulacja receptorów α 2

adrenergicznych hamuje funkcje osi PPN



noradrenalina hamuje oś PPN

PTSD

Oś katecholaminergiczna // oś

PPN



Stan hiperadrenergiczny - Na



Podwyższona aktywność LC



LC – główne źródło unerwienia noradrenergicznego, u.

limbicznego, kory mózgowej, móżdżku. Podwzgórza



LC – szczególne znaczenie w reakcji stresowej



Wzajemne oddziaływanie glikokortykoidów i LC



Glikokortykoidy centralna sympatyczna i

rdzeniowo-nadnerczowa transmisja noradrenergiczna



U. noradrenergiczny – regulacja PPN



wpływ na wydzielanie CRF



sympatyczne unerwienie nadnerczy

Niski poziom kortyzolu w

PTSD

Nie jest zależny od:



wcześniejszego spełnienia kryterium

uzależnienia



aktualnej dużej depresji



płci



rodzaju urazu



wieku traumatyzacji



czasu trwania objawów



wieku w jakim jest badanie



lat trwania objawów

Korytyzol w PTSD



Jest potwierdzony w moczu, osoczu i w ślinie

(eliminacja rzeczywistego i przewidywanego

stresu ukłucia)



Jest wynikiem permanentnego podwyższenia

regulowania GRs przed czynniki

przedstresowe (nie u wszystkich naraż

nych).

Wczesna ekspozycja

predysponuje czy uodparnia ?

Zwiększona czułość GRs w

PTSD



Efekt kortyzolu – zdolność wiązania GRs w

cytoplazmie komórki



Kompleks steryd – receptor przenika do

jądra



Inicjacja transkrypcji mRNA



Inicjacja syntezy protein ( zmiana

struktury i funkcji komórek)

„

Opór glikokortykoidów”



Obniżona czułość GRs



Osłabiony efekt behawioralny sterydów



Depresja (Kortyzol)

brak zaburzeń endokrynologicznych (z.

Cushinga)

brak toksycznego uszkodzenia hipokampa

Kortyzol w zaburzeniach

psychicznych

90
80
70
60
50
40
30
20
10

Kortyzol w
moczu
g/dobę

PTSD

Depresja

Mania Psychoza Zaburzenia

paniczne

Kortyzol w zaburzeniach

psychicznych

Receptory glikokortykoidowe
(Limfocyty)

8000
7000
6000
5000
4000
3000
2000
1000

9000

PTSD

Depresja

Mania Psychoza Zaburzenia

paniczne

Wyższa czułość GRs w

PTSD



Większa liczba receptorów w limfocytach



Prowokacja deksametazonowa (test DST)

obniżenie liczby GRs w limfocytach



GRs w PTSD

większa reakcja na deksametazon



Im większa liczba GRs w przysadce i

innych tkankach PPN – tym bardziej

zwiększa się negatywny odzew osi PPN

Deksametazon

Standard

Tłumienie wydzielania kortyzolu

(poprzez stymulację GRs,

naśladujących jego efekt)

- Diagnostyka obniżonej reakcji

negatywnej na poziomie podwzgórza

lub przysadki

PTSD – zwiększona supresja kortyzolu

Zwiększona wrażliwość

negatywnego hamowania PPN

w PTSD



Test DST (syntetyczny steryd

imitujący skutki kortyzolu)



Wyższy kortyzol – mniejsze

hamowanie



PTSD – zwiększona supresja (a

nie klasyczny brak supresji)

Rola CRF



Synteza w jądrze przykomorowym podwzgórza



„

neurotransmiter stresu”



przedni płat przysadki – jako CRH wpływa na

część osi LPPN



wzmaga skutki stresopodobne



efekty lękopodobne



lękogeniczne efekty awersyjne

(prokonfliktowe)



mediowanie agresji i zadań obronnych

Receptory CRF

Typ : CRF 1

Typ : CRF 2

R CRF 1

– kodowanie protein 415

aminokwasów

(odwrotne powinowactwo do wiązania CRF)

R CRF 2 α

– kodowanie protein 411

aminokwasów

R CRF 2 β

– kodowanie protein 431

aminokwasów

Regulacyjna rola CRF w

PTSD



Podwyższony odzew negatywny



Nadsupresja kortyzolu (DST)



Koncentracja CRF ( )w p. m-r podwzgórza



Reakcja ACTH ( ) na CRF - stępiona

Przyczyny (hipoteza)

„

downregulacja” - zmniejszenie reaktywności

receptora CRF przysadki przez wzrost

wychwytu CRF

w podwzgórzu

Test stymulacji

metyraponem



Metyrapon – okresowa blokada

syntezy kortyzolu z jego

bezpośredniego prekursora (11-

dezoksykortyzolu)



Usuwa wpływ negatywnego odzewu na

przysadkę



Natychmiastowy wzrost ACTH i 11-

dezoksykortyzolu w PTSD



W PTSD (klasycznie) CRF

zwiększony odzew negatywny ACTH

Neurobiologia PTSD - kierunki

badań

Podwzgórze

CRF

Przysadk

+ AVP

+ ACTH

Nadnercz

NP Y

allopregnanolon

Kortyzol

DHEA

DHEA i PTSD



Niski kortyzol w PTSD – badania w populacji męskiej



DHEA i DHEAS



Im wyższy poziom tym wyższy wskaźnik objawów PTSD



Aktywność antyglikokortykosteroidowa ( w mózgu mechanizm

różny od klasycznego antagonizmu GRs)



Leczenie mifepristonem (RU 486) daje wzrost odpowiedzi ACTH i

kortyzolu na podawanie CRF



Antagonizm negatywnego sprzężenia zwrotnego glikokortykoidow

w mózgu i przysadce (przez (RU 486) daje efekt poprzez ACTH



Moduluje NMDA i antagonizuje funkcję R GABA (A)



Wzmożenie reaktywności w PTSD (wzrost ACTH po metyraponie)



Metyrapon podwyższa nadnerczowe androgeny (DHEA) –

steroidowe prekursory kortyzolu są włączone w szlak androgenów

DHEA i PTSD



Wzrost DHEA - wzrost ACTH (antagonizm ujemnego

sprzężenia zwrotnego kortyzolu). Wzmocnienie transmisji

noradrenergicznej (stymulacja rec. N-metylo D – aspartatyny

– antagonizacja inhibicji GABA- ergicznej neuronów

przysadki)



DHEA (S) – mogą wpływać na adaptację osi PPN na stres jak i

na objawy PTSD



Konwersja DHEA do DHEAS jest (?) inhibowana przez

estrogeny i stymulowana przez testosteron



DHEAS – brak właściwości antyglikokortykoidowych



Tępa odpowiedź DHEA na stres urazowy ogranicza stopień

do jakiego PPN może zareagować w odpowiedzi na stres



DHEA – właściwości protekcyjne wobec uszkodzeń

aminokwasowych i oksydacyjnych wywołanych przez stres

emocjonalny, stymuluje neurogenezę w hipokampie

DHEA i PTSD



Różnice w wydzielaniu DHEA podczas stresu mogą wpływać

na objętość hipokampa w PTSD



Mniejsza obj. hipokampa jest stymulowana genetycznie i

predysponuje do PTSD bardziej niż sam uraz



Niski poziom DHEA jest związany z redukcją rozmiaru i

funkcją hipokampa (Morgan, 2001)



Istnieje korelacja miedzy podstawowym poziomem DHEA w

surowicy a liczbą wcześniejszych doświadczeń urazowych



DHEA(S) stymuluje aktywność monoaminpodczas stresu i

przyczynia się do nadreaktywności noradrenergicznej w

PTSD



DHEA(S) w PTSD może przyczyniać się do zaburzeń snu,

niepokoju, agresji, zaburzeń pamięci



Istnieje negatywny (ujemny) związek pomiędzy

odpowiedzią DHEA na aktywację nadnerczy a objawami

klinicznymi PTSD

Neurobiologia – Neuropsychologia

PTSD - szczególny stanem świadomości
       obrazy urazu pozostają w mózgu
       nie znikają
       najwyżej ulegają przekształceniu.

uraz stresor distres

 Brak możliwości natychmiastowego

przywrócenie przedurazowej równowagi,

 Pozostawanie w świadomości w jako odbicie w

strukturach neuronalnych: widzianego obrazu,

odczuwanego bólu, słyszalnych dźwięków,

specyficznego zapachu, fizycznej słabości itp.

 Pozostawanie śladu moralnego napiętnowania,

zniszczonego wizerunku poczucia własnej

tożsamości

Neurobiologia – Neuropsychologia



Procesy przetwarzania przez mózg

informacji związanych z urazem
wykorzystują procesy pamięciowe i
związane z uwagą, nie zawsze w sposób
świadomy

· Zmieniona pod wpływem urazu

świadomość powoduje, że uraz staje się
zjawiskiem nie zewnętrznym, ale
umiejscowionym wewnątrz mózgu
symbolem.

· Zdolność mózgu człowieka do habituacji

bodźców powoduje, że powtarzające się
bodźce zaskakujące i będące źródłem
stresu, są zapamiętane i zaadaptowane

Wnioski

Badania biologiczne



Stany niskiego ale i wysokiego wyrzutu kortyzolu są

związane z grupami osób spełniającymi kryteria PTSD



Nie ma prostej zależności pomiędzy wyrzutem kortyzolu a

PTSD



DHEA wpływa na rozumienie heterogeniczności w PTSD



Podtypy lub objawy PTSD korelują z różnymi schematami osi

PPN



U kobiet z PTSD w okresie okołomenopauzalnym i

pokwitaniowym obserwuje się wzrost kortyzolu



PTSD (heterogenny kompleks objawów) – jest regulowany

przez kortyzol zmieniający substraty neuronalne na wielu

poziomach i reagujący z dużą liczba neurotransmiterów



Nie tyko kortyzol ale i DHEA kształtują oś PPN, adaptację,

zachowanie i poznanie w ekstremalnym stresie



Na aktywność PPN w stresie ma wpływ nikotyna, kofeina,

alkohol, kokaina i leki

Wnioski

Badania biologiczne



Obalają mit kontrowersyjności diagnozy

PTSD



Pomagają wyjaśnić, że PTSD jest

szczególnym rodzajem reakcji stresowej

związanej z progresywnym uczuleniem

systemu biologicznego



Diagnoza PTSD wykracza poza społeczną i

polityczną konceptualizację traumy

Document Outline