Nowotwory

dziedziczne.

Zakład Genetyki Katedry Patofizjologii
Akademia Medyczna we Wrocławiu

Przygotowała: dr n.med. Agnieszka Stembalska

Rak piersi

• Corocznie w Polsce około 11 000 nowych

zachorowań.

• Najwięcej nowotworów złośliwych piersi

rozpoznaje się u kobiet w wieku 45-69 lat

• Jest to najczęstsza przyczyna zgonu

wśród kobiet w wieku 50-55 lat.

• Średni wiek zachorowania na raka piersi

w Polsce wynosi 58,3 lat [KRN 2000].

Większość przypadków raka piersi i/lub jajnika ma

nieznaną etiologię,

tylko 10% nowotworów tego typu jest dziedziczna

Geny związane z

dziedzicznym rakiem piersi

i/lub jajnika

• Gen BRCA 1

• Gen BRCA 2

Przypadek kliniczny:

Do Poradni Genetycznej zgłosiła się skierowana

przez lekarza onkologa 41 letnia pacjentka, u

której w 38 r.ż. zdiagnozowano pierwotnego raka

jajnika lewego. Obecnie u pacjentki w czasie

badań profilaktycznych stwierdzono pierwotny

nowotwór piersi lewej. Oba nowotwory zostały

potwierdzone histopatologicznie. W rodzinie

pacjentki występowały już nowotwory jajnika i

piersi.

Lekarz onkolog zasugerował rozpoznanie

dziedzicznej predyspozycji do nowotworów u

pacjentki.

Jakie cechy rodowodowo-kliniczne zadecydowały o

postawieniu rozpoznania dziedzicznego raka pierś-

jajnik?

Dane

kliniczne:

rodzaj

nowotworu,

rozpoznanie

histopatologiczne,

stopień

zaawansowania

choroby

nowotworowej,

stopień

zróżnicowania

komórek

nowotworowych

Wywiad rodzinny (rodowód):
- matka, rodzeństwo matki i ich potomstwo,
rodzice matki, ich rodzeństwo i potomstwo
ojciec, rodzeństwo ojca i ich potomstwo,
rodzice ojca, ich rodzeństwo i potomstwo
stopień pokrewieństwa między osobami, u
których wystąpił nowotwór (rodzaj, lokalizacja,
wiek zachorowania, ewentualny wiek zgonu)

III:1

I:1

I:2

II:1

II:2

III:2

III:3

IV:1

IV:2

IV:3

III:4

III:5

IV:4

IV:5

III:6

III:7

IV:6

IV:7

II:3

II:4

III:8

III:9

III:10 III:11

II:5

II:6

III:12

III:13

II:7

II:8

III:14 III:15 III:16

III:17

rak piersi w 50 r.z.
d 58

41 lat

rak jajnika w 35 r.z.

rak piersi w 40 r.z.

rak jajnika w 40 r.z.

d 50

d 70

d 82

d 69

21 lat

17 lat

35 lat

27 lat 39 lat

9 lat 8 lat 13 lat

2 lata

5 lat

Zebrany wywiad od pacjentki w Poradni Genetycznej

potwierdził wysokie ryzyko istnienia dziedzicznego

raka pierś-jajnik.

Pacjentka została zakwalifikowana do badań

genetycznych.

Postawienie podejrzenia rozpoznania

na podstawie danych rodowodowo-

klinicznych:

dziedziczny rak piersi-jajnika

(hereditary breast-ovarian cancer;

HBOC)

Badania potwierdziły obecność konstytucyjnej

mutacji w genie BRCA1.

Mutacje jakich genów odpowiadają za
powstanie dziedzicznego raka piersi i jajnika?

Jaki rodzaj badań należy zaproponować w celu
potwierdzenia rozpoznania?

Możliwości diagnostyczne:

Badania molekularne w kierunku nosicielstwa

mutacji w genie BRCA1 i BRCA2.

Wyniki badań molekularnych:

- Potwierdzenie obecności mutacji – badania

molekularne u innych członków rodziny

wytypowanych na podstawie rodowodu,

profilaktyka

- Brak potwierdzenia obecności mutacji –

badanie innych genów, objęcie opieka członków

rodziny wytypowanych na podstawie

rodowodu, profilaktyka

Kogo z rodziny należy objąć badaniami genetycznym

w przypadku potwierdzenia mutacji w genie

odpowiedzialnym za dziedziczną predyspozycję do

nowotworów?

Badaniami genetycznymi i poradnictwem

genetycznym objęto innych członków rodziny

wytypowanych na podstawie rodowodu. U

wszystkich osób, u których stwierdzono mutację

w genie BRCA1 wprowadzono badania

profilaktyczne.

Porada genetyczna

Określenie ryzyka powtórzenia się
choroby
(dziedziczenie predyspozycji, ryzyko
zachorowania)

Profilaktyka (badania)

 dziedziczne (dziedziczenie
Mendlowskie)

 rodzinne (najprawdopodobniej
wieloczynnikowy tor dziedziczenia)

 sporadyczne

NOWOTWORY:

30% wszystkich nowotworów powstaje w wyniku
wysokiej, genetycznie uwarunkowanej
predyspozycji

nowotwory dziedziczne powstają
najczęściej w wyniku predyspozycji

jednogenowej lub wielogenowej

ZASADY DZIEDZICZENIA PREDYSPOZYCJI
DO NOWOTWORÓW

Jednogenowa predyspozycja do nowotworów

•

mutacje somatyczne

w pojedynczym genie,

występują jedynie w tkance nowotworowej

•

mutacje konstytucyjne

(tj. obecne we

wszystkich komórkach organizmu)

Rodowodowo dziedziczenie jednogenowe
autosomalnie dominujące charakteryzuje
występowanie zachorowań:

• w każdym kolejnym pokoleniu (

pionowa

transmisja)

• zarówno u mężczyzn jak i u kobiet

• u blisko 50% krewnych

Co36

d52

Co49

d59

Co58

Rodzina z zespołem Lyncha - z rodowodowymi cechami choroby
jednogenowej autosomalnie dominującej.

Co49- rak jelita grubego rozpoznany w
49 roku życia
d52- zgon w 52 roku życia

Antycypacja - coraz młodszy
wiek pojawiania się
nowotworów w każdym
kolejnym pokoleniu

Cech charakterystycznych dla dziedziczenia jednogenowego
dominującego nie stwierdza się w sytuacjach:

• mutacji germinalnych (tj. w plemnikach lub komórkach jajowych) „de novo”
– w takich przypadkach nie występują zachorowania w pokoleniach przodków
probanta (osoby zasięgającej porady genetycznej); mutacja jest przekazywana
na następne pokolenia.

Rodowód rodziny z chorobą wywołaną mutacją
germinalną „de novo” w obrębie genu VHL.

Hb - „hemangioblastoma” siatkówki

*/+/- nosiciel mutacji konstytucyjnej

• mutacji mozaikowych, tj. obecnych tylko w niektórych tkankach. Mutacje
takie powstają zwykle „de novo” w okresie zarodkowym; w takich przypadkach
obserwuje się zachorowania u pojedynczej osoby w rodzinie, a mutacja jest
przekazywana na następne pokolenia tylko wówczas, gdy występuje w
komórkach germinalnych.

•  mutacji  o  niskiej  penetracji;  penetrację  definiujemy  jako  stosunek  liczby
osób  chorych  do  liczby  nosicieli  mutacji.  W  zespołach  predyspozycji  do
nowotworów  sięga  ona  nawet  0.8-0.9;  w  przypadkach  mutacji  o  niskiej
penetracji  jest  on  dużo  niższy  i wówczas w  rodzinie  chorują tylko  pojedyncze
osoby.

Hb18

*/+/

d60

*/+/

Rb1 3

*/+/

d45

*/+/

Rb1 3

Rodowód rodziny z niską penetracją mutacji genu Rb1.

• zwiększonej częstości występowania nosicieli mutacji w kolejnych
pokoleniach. Zjawisko to opisano u potomstwa nosicielek mutacji genu
BRCA1- wśród córek stosunek nosicielek do nie-nosicielek mutacji wyniósł
około 2:1 zamiast oczekiwanego 1:1. Zjawisko to wydaje się prawdopodobne
szczególnie dla mutacji wykazujących „

efekt założyciela

”, tj. takich, które się

szeroko rozprzestrzeniły.

• mutacji skutkujących zachorowaniem tylko u jednej płci. Na przykład
nosicielami mutacji BRCA1 są zarówno mężczyźni jak i kobiety, na raka jajnika
chorują jednak tylko kobiety z tą zmianą

Rb1 3- siatkówczak rozpoznany w 3 r.ż.
*/+/- nosiciel mutacji konstytucyjnej
*/-/- osobnik nie będący nosicielem mutacji konstytucyjnej

Fenokopia - rak piersi nie związany
z mutacją konstytucyjną w rodzinie
z mutacją BRCA1.

fenokopie - pojawienie się przypadkowych, nie związanych z
nosicielstwem mutacji zachorowań na nowotwory w rodzinie,
wywołanych np. czynnikami środowiskowymi

*/-/

*/+/

Br,Ov

*/+/

Br,Ov

*/+/

Br,Ov

*/+/

d45

d60

d39

d60- zgon w 60 roku życia
Br - rak piersi
Ov - rak jajnika
Pr - rak prostaty
*/+/- nosiciel mutacji konstytucyjnej
*/-/- osobnik nie będący nosicielem mutacji
konstytucyjnej

Wielogenowa predyspozycja do nowotworów.

Choruje zwykle tylko pojedyncza osoba w rodzinie.
Ryzyko powtórzenia się choroby wśród krewnych probanta

nie przekracza na ogół 10%.

Czynniki środowiskowe mają duży wpływ na pojawianie się

choroby u osoby

mającej wielogenowe predyspozycje

genetyczne.

Na obecnym etapie rozwoju genetyki nie są znane markery

molekularne,

których rozpoznanie umożliwiałoby

zdiagnozowanie wielogenowej predyspozycji do nowotworów.

Dziedziczny rak piersi i jajnika

- w ok. 30% raków piersi i jajnika - wysoka genetyczna
predyspozycja

Klinicznie predyspozycja ujawnia się najczęściej jako
zespoły tzw.:

• dziedzicznego raka piersi specyficznego narządowo
(hereditary breast cancer – site specific; HBC-ss),

• dziedzicznego raka piersi-jajnika (hereditary breast-
ovarian cancer; HBOC),

• dziedzicznego raka jajnika specyficznego narządowo
(hereditary ovarian cancer; HOC).

1. zespoły HBC-ss, HBOC, HOC - heterogenność kliniczna i

molekularna

2. najczęstsza

przyczyna

powstawania

mutacje

konstytucyjne w genach BRCA1 i BRCA2

Wskazania do wykonania badań

genetycznych.

• Wywiad rodzinny (rodowód)
• Dane rodowodowo-kliniczne

KRYTERIA

RODOWODOWO-KLINICZNE

ROZPOZNAWANIA

ZESPOŁÓW

HBC-SS, HBOC I HOC.

Liczba przypadków raka piersi lub jajnika w rodzinie:

A – trzy (diagnoza definitywna)

1. Przynajmniej 3 krewnych dotkniętych rakiem piersi/jajnika

rozpoznanym w dowolnym

wieku;

B – dwa (diagnoza z dużym prawdopodobieństwem)

1. 2 raki piersi lub jajnika wśród krewnych I

(lub II

przez

mężczyznę);

2. 1 rak piersi i 1 rak jajnika rozpoznane w dowolnym wieku wśród

krewnych I

(lub II

przez mężczyznę);

C – jeden (diagnoza z dużym prawdopodobieństwem)

1. Wystąpienie raka piersi poniżej 40 roku życia;
2. Wystąpienie raka piersi obustronnego; jeden z nich rozpoznany

przed 50 rokiem życia;

3.    Wystąpienie raka piersi rdzeniastego lub atypowego rdzeniastego;
4.    Wystąpienie raka piersi i jajnika u tej samej osoby;
5.    Wystąpienie raka piersi u mężczyzny;
6.  Wystąpienie raka jajnika w wieku 46-50 lat, o stopniu morfologicznej

złośliwości

komórek G3, i/lub w III lub IV stopniu

zaawansowania klinicznego;

7. Wystąpienie raka jajnika w wieku 51-60 lat o stopniu morfologicznej

złośliwości

komórek G1/2, i/lub I lub II stopniu zaawansowania

klinicznego.

d42

1958*/+/

1938

d55

1934

1960

1961

d38

1956

1969*/+/

d80

d48

d45

d80

Ov47

Ov45

Ov55

Ov37

Ov40

Rodzina z zespołem HOC oraz stwierdzoną mutacją
konstytucyjną genu BRCA1 4153delA

1940

d72

1907

d42

d70

1917

Br57

Br56

Rodzina spełniająca kryteria rodowodowo-kliniczne dla
„podejrzenia HBC-ss” w związku ze stwierdzeniem raka
piersi u probantki i jej matki. Mutacji BRCA1 nie
wykryto.

1930*/+/

d76

1895

d86

1901

1925

1933

1943

d19

1923

1935

Ov69

Osoba z rakiem jajnika i ze stwierdzoną mutacją konstytucyjną genu BRCA1 -
5382insC z rodziny bez innych uchwytnych cech rodowodowo-klinicznych
charakterystycznych dla rodzin z dziedzicznym rakiem piersi/jajnika.

•Możliwości diagnostyczne (badania
molekularne).

Interpretacja wyników badań

molekularnych

(pewne

potwierdzenie).

Czy można ostatecznie wykluczyć dziedziczną
predyspozycję do wystąpienia nowotworów?

Aspekty etyczne i prawne badań

DNA (badania u pełnoletnich, świadoma
zgoda na badanie)

Zespół BRCA1

- konstytucyjna mutacja genu BRCA1 (u nosicielek
obserwuje się około 50-80% ryzyko rozwoju raka
piersi i około 40% ryzyko rozwoju raka jajnika)

Niepełna penetracja BRCA 1 sugeruje, że inne genetyczne i pozagenetyczne
czynniki mają znaczenie w karcinogenezie u nosicieli mutacji. Opisano np.,
że ryzyko rozwoju raka jajnika jest modyfikowane przez VNTR lokus dla
HRAS 1 - ryzyko raka jajnika jest 2-krotnie większe dla nosicieli mutacji
BRCA 1 posiadających jeden lub dwa rzadkie allele HRAS 1.

Charakterystyczne dla raków jajnika u nosicielek mutacji BRCA1 jest
również zwiększone ryzyko raków jajowodu i otrzewnej szacowane na
około 10%.

Raki piersi i jajnika zależne od BRCA1 wykazują szereg

cech klinicznych .

• Średni wiek diagnozowania raków piersi tego typu

wynosi około 42-45 lat a raków jajnika około 54 lat.

• Obustronność stwierdza się w około 32% raków piersi

BRCA1 zależnych.

• Bardzo charakterystyczną cechą jest szybkie tempo

rozrastania się raków piersi – w ponad 90%
przypadków raki BRCA1 zależne wykazują G3 – trzeci
stopień morfologicznej złośliwości już w chwili
rozpoznania. Niemal wszystkie raki jajnika u
nosicielek mutacji BRCA1 diagnozowane są też w
III/IV stopniu zaawansowania klinicznego wg FIGO.

• Raki piersi często są rdzeniaste, atypowe rdzeniaste

lub przewodowe bez wykrywalnej obecności
receptorów estrogenowych (ER-). Raki piersi zależne
od BRCA1 stanowią około 10-15% wszystkich raków
ER-

Zespół BRCA2

- konstytucyjna mutacja genu BRCA2 (w rodzinach z
definitywnym HBC-ss i HBOC u nosicielki mutacji BRCA2
ryzyko raka piersi sięga 31-56% a raka jajnika 11-27%)

Raki piersi i jajnika w rodzinach z mutacjami BRCA2 wykazują szereg cech
charakterystycznych.

• Średni wiek zachorowania na raki zależne od BRCA2 wynosi dla raków
piersi 52 lata u kobiet i 53 lata u mężczyzn oraz dla raków jajnika 62 lata

W odróżnieniu od genu BRCA1, jak dotąd nie opisano dla naszej populacji

”efektu założyciela” dla mutacji genu BRCA2. W związku z powyższym w
Polsce diagnostykę BRCA2 należy najprawdopodobniej wykonywać jedynie w
rodzinach z:

a) rakiem piersi u mężczyzny
b) co najmniej jednym rakiem jajnika i jednym rakiem żołądka, jelita

grubego

lub

trzustki wśród krewnych I lub II stopnia niezależnie od płci osób chorych.

Zespół BRCA X

W Polsce w około 30% rodzin z rozpoznanymi definitywnie

zespołami HBC-ss i HBOC oraz w około 40% rodzin z zespołem HOC
nie  są  wykrywane  mutacje  BRCA1  lub  BRCA2.  W  pojedynczych
przypadkach  tych  rodzin  można  rozpoznać  jeden  z  rzadkich
zespołów  zestawionych  w  tabeli  poniżej,  w  przebiegu  których
występują ze zwiększoną częstością raki piersi/jajnika.

Regulacja

transkrypcji

Punkt kontrolny

G2/M

CDC25

CHK1

CHK2

MMR

MLH1

BLM

BRCA 1

Rad51

BRC A2

FANCD2

SWI/SNF

Naprawa

DNA

p53

WRN

Regulacja

transkrypcji

Punkty kontrolne

cyklu kom rkowego

Rb-E2F

Obr bka potranskrypcyjna

RNA

Modelowanie

chromatyny

RAD 50

MRE 11

NBS1

cABL

J NK

Ubikwitynacja

BASC

BRAF 35

Inne

geny

Wybrane rzadkie zespoły genetyczne ze zwiększonym ryzykiem

występowania raka piersi i/lub jajnika

---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
Schorzenie

Obraz kliniczny

Mutacje genu/Dziedziczenie

---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
Zespół

Raki piersi, mięsaki, guzy

p53,

Li-Fraumeni

mózgu, białaczka, raki nad-

wysoka penetracja;

nercza

--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
Choroba

Wieloogniskowe zaburzenia

PTEN

Cowdena

śluzowoskórne, łagodne

choroby proliferacyjne
różnych organów, raki
tarczycy, raki piersi/jajnika

---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
HNPCC

Raki jelita grubego, trzonu macicy MSH 2, MLH 1;
i innych organów włączając

raka piersi/jajnika

---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
Zespół

śluzowoskórna pigmentacja

STK11;

Peutz-Jeghers

melaninowa, polipy jelitowe,

raki

kolorektalne

jelita

cien-

kiego, guzy gonadalne, rak
piersi

------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
Zespół

Makrocefalia, polipy jelitowe,

PTEN

Ruvalcaba-

plamy „cafe-au lait” na prąciu,

-Myhre-Smith

tłuszczaki, raki tarczycy

(Z. Bannayan-Riley-

i piersi

Ruvalcaba)
------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
Zespół dziedziczne-

dyfuzyjne raki żołądka, gastritis,

E-kadheryna

go raka żołądka dysplazja żołądkowa, metaplazja

jelitowa, raki jajnika i piersi

------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
Zespół znamion prognatyzm, hyperteloryzm,

PTC

podstawnokomór-

wrodzone torbiele płucne, polipy

kowych

hamartomatyczne żołądka, raki
i włókniaki jajnika, raki i znamiona
podstawnokomórkowe skóry

------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
Heterozygotyczne

Ataksja

móżdżkowa,

telan-

ATM

nosicielstwo mutacji

giektazje oczne i skórne, nad-

genu dla „ataxia wrażliwość na promieniowa-
telangiectasia”

nie radiacyjne, różne

nowotwory włączając raka
piersi/jajnika

------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
Nosiciele mutacji Zwiększone ryzyko rozwoju

niska penetracja

genu ATH

raka piersi u kobiet

20-40%; AD

------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
Zespół

gynecomatia, cryptorchidism,

47, XXY; niska penetracja

Klinefeltera

guzy z ekstragonadalnych

< 10%

komórek germinalnych germ
cell tumors, rak piersi
u mężczyzn

------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
Mutacja genu

Rodzinne raki piersi u Receptor

receptora

mężczyzn

androgenowy; ?

androgenowego
------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
Konstytucjonalna Zwiększone ryzyko rozwoju

translokacja zrównoważona

translokacja

raka piersi

t(11q;22q)

t(11q;22q)
------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Rodowodowo dziedziczenie:
AD - autosomalne dominujące
AR - autosomalne recesywne

Zalecenia postępowania w rodzinach z wysokim ryzykiem

dziedzicznego raka piersi/jajnika

Specjalne zasady postępowania należy zastosować u:
1. nosicieli mutacji genów predysponujących do dziedzicznego raka

piersi/jajnika jeśli takie mutacje zostały wykryte w rodzinie,

2. wszystkich członków rodzin z rozpoznaniem definitywnym lub

podejrzeniem dziedzicznego raka piersi/jajnika według kryteriów
rodowodowo-klinicznych,

jeśli

konstytucyjne

mutacje

predysponujące do rozwoju raków nie zostały wykryte.

Specjalne postępowanie dotyczy:
A.  Profilaktyki
B.   Schematu badań kontrolnych
C.  Leczenia

SCHEMAT BADAŃ KONTROLNYCH W RODZINACH Z ZESPOŁAMI

DZIEDZICZNEGO

RAKA SUTKA/JAJNIKA.

-------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Narząd

Badanie

Wiek

rozpoczęcia

(lata)

Częstość

-------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Pierś

samokontrola 20

co miesiąc

palpacyjne badanie

20-25

co 6 miesięcy

lekarskie
USG

co 12 miesięcy

(6 miesięcy po mammografii)

mammografia 35

co 12 miesięcy

-------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Narząd

USG

dopochwowe

30-35

miesięcy

rodny

CA 125

30-35

co 12 miesięcy
(6 miesięcy po USG)

-------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Profilaktyka i zalecenia

Doustna hormonalna antykoncepcja
Przeciwwskazania  -  nosicielki  mutacji  BRCA1  do  25  roku  życia.
Wykazano, że środki te stosowane w młodszym wieku przez 5 lat
zwiększają  ryzyko  raka  piersi  nawet  o  35%.  Wydaje  się
konieczne  wykonywanie  testu  BRCA1  u  każdej  młodej  kobiety,
która decyduje się na doustną antykoncepcję.
Środki antykoncepcyjne zmniejszają u nosicielek mutacji BRCA1
o  około  50%  ryzyko  raka  jajnika.  Uzasadnione  wskazanie  do
stosowania w późniejszym wieku.
Hormonalna  terapia  zastępcza,  szczególnie  długotrwała
powinna być stosowana ze szczególną ostrożnością.
Długotrwałe karmienie piersią
Wczesne urodzenie dziecka (przed 20 r.ż.)
Chemoprewencja
Tamoxifen
Selen
Adnexektomia
Mastektomia profilaktyczna

Document Outline

Slide 1
Rak piersi
Większość przypadków raka piersi i/lub jajnika ma nieznaną etiologię, tylko 10% nowotworów tego typu jest dziedziczna
Geny związane z dziedzicznym rakiem piersi i/lub jajnika
Slide 5
Slide 6
Slide 7
Slide 8
Slide 9
Slide 10
Slide 11
Slide 12
Slide 13
Slide 14
Slide 15
Slide 16
Slide 17
Slide 18
Slide 19
Slide 20
Wskazania do wykonania badań genetycznych.
Slide 22
Slide 23
Slide 24
Slide 25
Możliwości diagnostyczne (badania molekularne). * Interpretacja wyników badań molekularnych (pewne potwierdzenie). Czy można ostatecznie wykluczyć dziedziczną predyspozycję do wystąpienia nowotworów? * Aspekty etyczne i prawne badań DNA (badania u pełnoletnich, świadoma zgoda na badanie)
Slide 27
Slide 28
Slide 29
Slide 30
Slide 31
Slide 32
Slide 33
Slide 34
Slide 35
Slide 36