Hormony podwzgórza i przysadki mózgowej
• Hormony podwzgórza mają budowę polipeptydową.
• Działają pobudzająco lub hamująco na wytwarzanie i uwalnianie
hormonów przez przysadkę mózgową (tzw. hormony tropowe).
• Hormony pobudzające – liberyny (RH, releasing hormone)
• Hormony hamujące – statyny (RIH, release inhibiting hormone)
• Hormony te regulują wzrost i funkcjonowanie innych gruczołów
wydzielania wewnętrznego.
Hormony
podwzgórza
Hormony
przysadki
mózgowej
/tropowe/
Hormon wydzielany
przez gruczoł
docelowy
Kortykoliberyn
a
Kortykotropi
na
Hydroksykortykoster
on
Tyreoliberyna
Tyreotropina
Trijodotyronina
Tetrajodotyronina
Gonadoliberyn
a
Lutropina
Folitropina
Androgeny
Estrogeny
Gestageny
Somatoliberyn
a
Somatostytyn
a
Somatotropi
na
IGF-1
Prolaktolibery
na
Prolaktostaty
na
Prolaktyna
Hormon uwalniający
Hormon
tropowy
Hormon narządu
docelowego
PODWZGÓR
ZE
PRZEDNI PŁAT
PRZYSADKI MÓZGOWEJ
NARZĄD DOCELOWY
krótka pętla
długa pętla
Schemat układu kontrolnego
na zasadzie ujemnego sprzężenia zwrotnego
Na zasadzie ujemnego sprzężenia zwrotnego odbywa się
kontrola: nadnerczy, tarczycy, jajników i gonady męskiej
Na zasadzie dodatniego sprzężenia zwrotnego odbywa się kontrola
estrogenów i progesteronu.
Zwiększają one wydzielanie lutropiny, która indukuje owulację i wytwarzanie
ciałka żółtego.
Kortykoliberyna (CRH)
Kortykotropina (ACTH)
Kortykotropina
zbudowana jest z pojedynczego łańcucha polipepty-
dowego, zawierającego 39 aminokwasów o określonej sekwencji.
Dla działania biologicznego istotna jest sekwencja 1-24 aminokwasów.
Sekwencja 25-33 aminokwasów różnicuje poszczególne gatunki.
Oś
kortykoliberyna
–
kortykotropina
- kortyzol
odgrywa podstawową rolę w odpowiedzi ustroju na
stres.
Kortyzol, m.in. podnosi stężenie glukozy we krwi, co
pozwala ustrojowi przetrwać sytuację zagrożenia
homeostazy.
Kortykoliberyna
jest zbudowana z 41 aminokwasów o odpowiedniej
sekwencji.
Preparaty kortykotropiny
• wyciągi z przysadek zwierzęcych
- ACTH
- ACTH prolongatum (preparat zawiera sól cynku, która tworzy
z hormonem odpowiednie kompleksy)
• syntetyczne analogi kortykotropiny
-
TETRAKOZAKTYD (Tetracosactide, Synacthen) – preparat zawiera
sekwencję 1-24 aminokwasów
- tosaktid zbudowany z 1 – 28 aminokwasów
- Cortrosyn Depot, Synacthem Depot – preparaty o przedłużonym
działaniu
•
syntetyczne analogi
kortykotropiny
posiadające poniżej
18 aminokwasów w swojej strukturze wykazują małą aktywność
biologiczną
• Kortykotropiny są stosowane głównie w testach oceniających zdolność
wydzielania kory nadnerczy.
• Kortykotropina rzadziej stosowana jest w terapii chorób reumatoi-
dalnych, astmie oskrzelowej czy wirusowym zapaleniu wątroby.
Tyreoliberyna
tripeptyd, (Pro-His-Pro-NH
2
)
Amid 5-okso-L-prolilo-L-histydylo-L-proliny
Stosowany w diagnostyce funkcji tarczycy i
przysadki metodą
radioimmunologiczną.
Tyreoliberyna
(TRH)
Tyreotropina, hormon
tyreotropowy (TSH)
Tyreoliberyna (TRH)
Tyreotropina, hormon tyreotropowy (TSH)
Tyreotropina
jest hormonem glikoproteinowym o masie
cząsteczkowej 28 000 D.
Zawiera 201 aminokwasów o strukturze dimerycznej α, β.
Pobudza syntezę hormonów tarczycy: tyroksyny (T4)
i trijodotyroniny (T3)
Stosowana
• w diagnostyce, w różnicowaniu chorób tarczycy
• w leczeniu przerzutów raka gruczołu tarczowego
Preparaty tyreotropiny
• naturalne preparaty uzyskiwane z przysadki wołów
(Ambinon)
• preparaty uzyskiwane metodą inżynierii
genetycznej
Gonadoliberyna (GnRH)
Gonadoliberyna jest dekapeptydem o następującej
sekwencji
aminokwasów:
Glu-His-Trp-Ser-Tyr-Gly-Leu-Arg-Pro-Gly-NH
2
• syntetyczne analogi gonadoliberyny mają większą trwałość meta-
boliczną i działają silniej niż gonadorelina
• pochodne gonadoliberyny początkowo pobudzają uwalnianie
hormonu luteinizującego, później go hamują (tzw. desensytyzacja
przysadki). Proces ten prowadzi do stłumienia czynności
hormonów płciowych
• syntetyczne analogii gonadoliberyny stosowane są w leczeniu
- raka gruczołu krokowego
- raka sutka
- w endometriozie
Gonadotropiny
- Folitropina
(FSH)
- Lutropina (LH)
Syntetyczne analogi
gonadoliberyny
Pyr-His-Trp-Ser-Tyr-
Gly
-Leu-Arg-Pro-Gly-NH
2
Pyr-His-Trp-Ser-Tyr-
D-Ser
-Leu-Arg-Pro-
NH-C
2
H
5
6
tert - Butyl
Pyr-His-Trp-Ser-Tyr-
D-Leu
-Leu-Arg-Pro-
NH-C
2
H
5
Pyr-His-Trp-Ser-Tyr-
D-Trp
-Leu-Arg-Pro-Gly-NH
2
Pyr-His-Trp-Ser-Tyr-
D-Ser
-Leu-Arg-Pro-
NH-NH-CO-NH
2
tert - Butyl
Buserelina
Goserelina
Leuprorelina
Tryptorelina
Gonadoliberyna (GnRH)
Gonadotropiny
- Folitropina
(FSH)
- Lutropina (LH)
Folitropina (FSH)
•
u mężczyzn pobudza nabłonek plemnikotwórczy i
syntezę
testosteronu
• u kobiet pobudza dojrzewanie pęcherzyków
jajnikowych oraz
syntezę estrogenów
• wydzielanie FSH jest zależne od wieku i płciu
• u kobiet dodatkowo wpływ na stężenie FSH we krwi
ma faza cyklu
miesiączkowego
Lutropina (LH), hormon luteinizujący
• u mężczyzn pobudza syntezę testosteronu przez komórki Leydiga
• u kobiet stymuluje owulację
Gonadotropiny
są hormonami glikopeptydowymi,
wydzielanymi przez przysadkę mózgową.
Pobudzają czynność gruczołów płciowych męskich i
żeńskich.
Preparaty gonadotropin
• pochodzenia naturalnego, zawierające hormon pochodzący z
kosmówki łożyska (human chorionic gonadotropin, HCG),
stosowane w celu podtrzymania ciąży
- Pregnesin
- Biogonadyl
• preparaty otrzymywane metodami inżynierii genetycznej
- folitropina rekombinowana (Follitropin recombinant)
• gonadotropiny stosuje się
- u kobiet (niedorozwój jajników, zaburzenia miesiączkowania)
- u mężczyzn w opóźnionym dojrzewaniu
Jest polipeptydem złożonym z 44 aminokwasów.
O aktywności fizjologicznej somatoliberyny decyduje
pierwsze 29
aminokwasów.
Hormony wzrostu wytwarzane przez
podwzgórze
Syntetyczne analogi somatoliberyny wykazują dłuższy
czas działania
Sermorelina (Sermoreline, GEREF)
-
pierwsze 29 aminokwasów jest identyczne jak w
somatoliberynie
- stosowana w diagnostyce wydzielania hormonu
wzrostu
- stosowana w leczeniu niedoboru hormonu wzrostu
Somatorelina (Somatoreline, GHRH)
- zbudowana z 40 lub 44 aminokwasów
- zwiększa wydzielanie hormonu wzrostu u osób
zdrowych
i z akromegalią
- nie zwiększa wydzielanie hormonu wzrostu u osób
z niedoczynnością przysadki
1.
Somatoliberyna (GH-RH)
somatotropina (SG-STH)
somatotropina (SG-STH)
-
proteid łańcuchowy zbudowany ze 191 aminokwasów
- posiada 2 wiązania disulfidowe pomiędzy aminokwasami
w pozycji 53 i 165 oraz 182 i 189
- w obecności czynnika wzrostu IGF-I wpływa na wzrost
- jest niezbędna w prawidłowym działaniu gospodarki węglowodanowej,
lipidowej, azotowej i mineralnej
- zwiększa syntezę białek
- pobudza wzrost kości długich i rozwój tkanki chrzęstnej u dzieci
- stosuje się w zespole Turnera (kobiety) i w zespole Noonan (mężczyźni)
Somatotropin,
GENOTROPIN, HUMATROPE
Preparat otrzymany na drodze rekombinacji genowej
2.
Somatostatyna (GH-RIH)
Somatostatyna
(MODUSTATINE, STILAMIN
) hamuje
wydzielanie:
- somatotropiny, insuliny, glukagonu,
- sekretyny, pepsyny
T
1/2
= 1- 3 min.
Chemiczne modyfikacje somatostatyny:
• zamieniono niektóre aminokwasy (Phe, Trp) o formie L na formy D
• zmniejszono liczbę aminokwasów
• modyfikacje te wydłużają czas działania oraz zwiększają trwałość
cząsteczki pepetydu
somatotropina (SG-STH)
Somatostatyna
Oktreolid
D-Phe-Cy-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr
2
7
S
S
3
6
T
1/2
= 1 – 3 min.
T
1/2
= 1,5 h
Oktreolid, w porównaniu do somatostatyny
• 45 razy silniej hamuje uwalnianie somatotropiny
• 11 krotniej silniej zapobiega uwalnianiu glukagonu
• 1-3 krotniej silniej zapobiega uwalnianiu insuliny
Oktreotyd (Octreotide,
SANDOSTATIN)
Lanreotyd (Lanreotide)
Zastosowanie somatostatyny i jej syntetycznych pochodnych
• w terapii czynnej akromegalii (gigantyzm)
• w krwotokach spowodowanych różnymi owrzodzeniami
• w terapii żylaków
• w terapii nowotworów przewodu pokarmowego
T
1/2
= 1,5 h
T
1/2
= 5 dni
po podaniu domięśniowym
D-Phe-Cy-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr
2
7
S
S
3
6
Oktreolid
D-Phe-Cy-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr
2
7
S
S
3
6
NH
2
C=
O
NH
CH
2
OH
CH
3
OH
Oktreotyd
Prolaktyna i jej inhibitory
Prolaktyna
• hormon wydzielany przez przysadkę mózgową
• hormon proteinowy o budowie łańcuchowej,
zbudowany ze
199 aminokwasów, posiada mostek disiarczkowy
między
182 a 189 aminokwasem
• w czasie ciąży pobudza rozwój piersi i wydzielanie
mleka
Prolaktoliberyna (P-RH)
Laktotropina (prolaktyna)
Prolaktostatyna (PR-IH) Laktotropina (prolaktyna)
Podwzgórze
Przysadka
Prolaktyna
Prolaktoliberyna
P-RH
Prolaktostatyna
PR-IH
Leki
dopaminergiczne
T
3,
,
T
4
Glikokortykosteroi
dy
Serotonina
Estrogeny
Progesteron
Enkefaliny
Inhibitory prolaktyny:
•
leki o działaniu dopaminergicznym
• stosowane są
- w celu zahamowania naturalnej laktacji
- w zaburzeniach endokrynologicznych związanych
z nadmiernym wydzielaniem prolaktyny
- w celu normalizacji czynności jajników
Bromokryptyna
Metergolina
Pergolid
Lizuryd
Kabergolina
Kwinagolid
pochodne
ergoliny
Kwinagolid, Quinagolide
NORPROLEX
Metergolina, Metergolin
LISERDOL
Kwinagolid hamuje wydzielanie prolaktyny
100 – krotnie silniej niż bromokryptyna
Bromokryptyna
PARLODEL
Hormony tylnego płata przysadki mózgowej
Tyr
Cys
S
S
Cys
Asn
Gln
Ile
1
2
3
4
5
6
7
8
9
Pr
Leu
Gly
NH
2
Tyr
Cys
S
S
Cys
Asn
Gln
Phe
1
2
3
4
5
6
7
8
9
Pr
Arg
Gly
NH
2
Oksytocyna ,Oxytocin
OXITOCIN
Wazopresyna, Pitressin
Działa wybiórczo na mięsień macicy;
pobudza skurcze macicy
Hormon antydiuretyczny (ADH)
- kurczy mięśnie gładkie, zwłaszcza naczyń
krwionośnych (działanie na receptor V
1
)
- wzmaga wchłanianie zwrotne
w kanalikach
nerkowych (działanie na receptor V
2
)
Tyr
Cys
S
S
Cys
Asn
Gln
Ile
1
2
3
4
5
6
7
8
9
Pr
Leu
Gly
NH
2
Tyr
Cys
S
S
Cys
Asn
Gln
Phe
1
2
3
4
5
6
7
8
9
Pr
Arg
Gly
NH
2
Oksytocyna ,Oxytocin,
OXITOCIN
Wazopresyna, Pitressin
Nonapeptydy – 6 aminokwasów tworzy układ
cykliczny, z wbudowanym mostkiem disiarczkowym
Syntetyczne analogi
wazopresyny
1. Pobudzające receptory V
1
• terlipresyna (Terlipressin, 1-triglicylo-8-lizyno-wazopresyna;
REMESTYP
)
- hamowanie krwawienia z żylaków przełyku, żołądka, dwunastnicy
- marskość wątroby
• felipresyna (Felypressin, 2-fenyloalanino-8-lizyno-wazopresyna;
CITANEST_DENTAL
)
- stosowana w stomatologii, razem ze środkami znieczulającymi
• ornipresyna (Ornipressin, 8-ornityno-wazopresyna)
- stosowana miejscowo, zewnętrznie lub do hamowania krwawienia
podczas zabiegów operacyjnych
2. Pobudzające receptory V
2
• Desmopresyna (Desmopressin, 1-deamino-8-D-arginino-wazopresyna,
ADIURETIN
)
- stosowana w leczeniu moczówki prostej
- stosowana w leczeniu hemofilii typu A
Tyr
Cys
S
S
Cys
Asn
Gln
Phe
1
2
3
4
5
6
7
8
9
Pr
Orn
Gly
NH
2
ornipresyna
Hormony tarczycy
Tyreoliberyna (TRH)
Tyreotropina
(TSH)
Trijodotyronina
(T3)
Tetrajodotyronina
(T4)
podwzgórz
e
przysadka
mózgowa
tarczyca
Ujemne sprzężenie
zwrotne
Trijodotyronina (T3) (L-Liotyronina)
3,5,3’-trijodotyronina
Tetrajodotyronina (T4) (L-Tyroksyna)
3,5,3’,5’-tetrajodotyronina
Przy prawidłowej podaży jodu T4 : T3 = 4 : 1
Przy niedoborze jodu T4 : T3 = 1 : 3
T3 jest ~ 4 razy aktywniejsza od T4
Hormony tarczycy
• wpływają na wzrost
• regulują metabolizm tłuszczu i cholesterolu
• T3 stymuluje syntezę enzymów przemiany lipidowej
• D-Tyroksyna, w przeciwieństwie do L-Tyroksyny, wykazuje
wyraźne działanie hipolipemiczne i słabe tyreostatyczne
• w niedoczynności tarczycy stosuje się sole sodowe lewoskrętnej
tyroksyny (T4) oraz lewoskrętnej trijodotyroniny (T3)
• w leczeniu nadczynności tarczycy stosuje się tyreostatyki
Schemat syntezy T3 i T4
HO
O
2
N
I
H
3
CO
O
CHO
I
O
2
N
CHO
SOCl
2
OH
H
3
CO
a)
b)
H
3
C C
O
NH CH
2
NH
2
NaOCH
3
a)
b)
H
3
CO
O
C
H
I
O
2
N
C
C
O
OCH
3
NH
C
CH
3
O
a) redukcja
b) jodowanie
HO
O
C
H
I
I
C
C
O
O
NH
3
Dijodotyronina
L-T
3
i D-T
3
L-T
4
i D- T
4
1) rozdzial racematu
2) I
2
/KI
D-tyroksyna
Levotyroxine sodium
EFEROX
Liothyronine sodium
NOVOTHYROL
T
1/2
= 7 dni
T
1/2
= 24 h
Liotyronina działa szybciej i silniej,
ale krócej niż lewotyroksyna
Tyreostatyki
• pochodne tiouracylu
Methylthiouracil
METHYLTHIOURACILE
Propylthiouracil
PROPYLTIOURACILUM
- mniej aktywny
-
szerszy zakres działania
-
mniej toksyczny
HN
N
H
O
S
CH
3
HN
N
H
O
S
H
2
C
H
2
C
CH
3
HN
N
H
O
S
C
3
H
7
N
N
OH
HS
C
3
H
7
Tautomeria laktamotiolaktamowa (1) oraz laktimotiolaktimowa (2)
1
2
Stan stały
Roztwór wodny
Schemat syntezy pochodnych tiouracylu
S
NH
2
NH
2
O
R
CH
2
O
O
H
2
C
CH
3
+
HN
N
H
O
S
R
+
C
2
H
5
ONa
C
2
H
5
OH H
2
O
+
• pochodne tioimidazolu
Tiamazol
Thiamazole,
METIZOL
1,3-dihydro-1-metylo-2H-
imidazolo-2-tion
Karbamizol, Carbamizole
2,3-dihydro-3-metylo-2-tiokso-1H-imidazol-
1-karboksylan etylu
Ester etylowy kwasu 3-metylo-2-tioimidazo-
lino-1-karboksylowego
Pochodne tioimidazolu
• blokują jodowanie cząsteczek tyrozyny w tarczycy
• ograniczają sekrecję hormonów tarczycy
• w stosunku do pochodnych tiouracylu:
- wykazują większą aktywność
- wykazują mniej działań niepożądanych
