Wirusowe zapalenie wątroby typu C
Wirusowe zapalenie wątroby typu C
klinika, leczenie i następstwa
klinika, leczenie i następstwa
Prof. dr hab.med. Janusz Cianciara
Prof. dr hab.med. Janusz Cianciara
Instytut Chorób Zakaźnych i Pasożytniczych
Instytut Chorób Zakaźnych i Pasożytniczych
AM w Warszawie
AM w Warszawie
Wirusy odpowiedzialne za zapalenie wątroby
Wirusy odpowiedzialne za zapalenie wątroby
wirusy pierwotnie hepatotropowe:
wirusy pierwotnie hepatotropowe:
HAV, HBV, HCV, HDV, HEV
HAV, HBV, HCV, HDV, HEV
HBV i HCV wirusy limfotropowe
HBV i HCV wirusy limfotropowe
wirusy wtórnie hepatotropowe:
wirusy wtórnie hepatotropowe:
EBV, CMV, HSV-1, HSV-2, VZV i inne
EBV, CMV, HSV-1, HSV-2, VZV i inne
HGV, TTV, SENV ?
HGV, TTV, SENV ?
Potransfuzyjna ? (przed 1992 r)
Potransfuzyjna ? (przed 1992 r)
parenteralna:
parenteralna:
kontakty ze służbą zdrowia (80%)
kontakty ze służbą zdrowia (80%)
noworodki urodzone z matek HCV+
noworodki urodzone z matek HCV+
chorzy dializowani
chorzy dializowani
tatuaż, akupunktura
tatuaż, akupunktura
kontakty seksualne
kontakty seksualne
narkomani
narkomani
Drogi zakażenia HCV:
Drogi zakażenia HCV:
W 40-60% przypadków nie udaje się ustalić drogi
W 40-60% przypadków nie udaje się ustalić drogi
zakażenia
zakażenia
Genotypy HCV
Genotypy HCV
6 głównych genotypów (1 – 6)
6 głównych genotypów (1 – 6)
W Polsce u około 70% zakażonych genotyp 1b
W Polsce u około 70% zakażonych genotyp 1b
Wpływ genotypu HCV na stopień uszkodzenia
Wpływ genotypu HCV na stopień uszkodzenia
wątroby nieustalony
wątroby nieustalony
Mniejsza skuteczność leczenia u chorych
Mniejsza skuteczność leczenia u chorych
z genotypem 1b
z genotypem 1b
Dobra skuteczność (do 80%!) u osób
Dobra skuteczność (do 80%!) u osób
z genotypem 2 i 3
z genotypem 2 i 3
Diagnostyka zakażenia HCV
Diagnostyka zakażenia HCV
oznaczanie:
oznaczanie:
anty-HCV w surowicy
anty-HCV w surowicy
RNA HCV w:
RNA HCV w:
surowicy
surowicy
tkance wątrobowej
tkance wątrobowej
komórkach jednojądrowch krwi obwodowej
komórkach jednojądrowch krwi obwodowej
szpiku
szpiku
obecność RNA HCV w komórkach OUN!
obecność RNA HCV w komórkach OUN!
Przeciwciała anty – HCV mogą być
Przeciwciała anty – HCV mogą być
nie wykrywane u osób zakażonych HCV i:
nie wykrywane u osób zakażonych HCV i:
immunosupresją
immunosupresją
wczesnym okresem zakażenia
wczesnym okresem zakażenia
- okienko serologiczne
- okienko serologiczne
Badanie HCV RNA powinno być wykonane
Badanie HCV RNA powinno być wykonane
w następujących przypadkach
w następujących przypadkach
U osób z anty-HCV (-)
w wywiadzie czynnik ryzyka
stan immunosupresji
patologia wątroby nieznanego pochodzenia
U osób z anty-HCV (+) i prawidłową aktywnością AIAT
Badanie HCV RNA powinno być wykonane
Badanie HCV RNA powinno być wykonane
w nastepujących przypadkach:
w nastepujących przypadkach:
Wczesne rozpoznanie zakażenia
Wczesne rozpoznanie zakażenia
wczesna faza choroby (2-4 tydzień)
wczesna faza choroby (2-4 tydzień)
zakażenie HCV u noworodków
zakażenie HCV u noworodków
Jednorazowy negatywny wynik badania HCV RNA
Jednorazowy negatywny wynik badania HCV RNA
w surowicy nie wyklucza zakażenia tym
w surowicy nie wyklucza zakażenia tym
wirusem!
wirusem!
Około 80% zakażeń HCV przebiega bezobjawowo
Około 80% zakażeń HCV przebiega bezobjawowo
większość przypadków nierozpoznanych !
większość przypadków nierozpoznanych !
Po zakażeniu u około 80% rozwój przewlekłego
Po zakażeniu u około 80% rozwój przewlekłego
zapalenia wątroby
zapalenia wątroby
większość przypadków nie jest rozpoznana!
większość przypadków nie jest rozpoznana!
większość przypadków nie jest leczona !
większość przypadków nie jest leczona !
Zakażenie HCV
Zakażenie HCV
duża heterogenność sekwencji genomu wirusa,
zwłaszcza genów kodujących białka otoczki
„ucieczka” wirusa przed układem odpornościowym
obecność pozawątrobowej lokalizacji wirusa
Czynniki sprzyjające przewlekłemu
Czynniki sprzyjające przewlekłemu
zakażeniu HCV
zakażeniu HCV
brak odporności na kolejne zakażenia HCV
brak odporności na kolejne zakażenia HCV
Przewlekłe zapalenie wątroby typu C
Przewlekłe zapalenie wątroby typu C
800
400
300
200
100
0
2
4
6
8
10
AIAT
(IU/L)
Miesiące
anty-HCV
+
+
+
+
+
Zakażenia HCV - marskość wątroby
Zakażenia HCV - marskość wątroby
Marskość wątroby zwykle po 20 - 30 latach
od zakażenia (u nie leczonych)
U 10% chorych marskość wątroby w czasie 5-10 lat
od zakażenia (alkohol, płeć męska, genotyp 1)
U około 20% chorych z marskością dochodzi
do rozwoju pierwotnego raka wątroby w czasie 5. lat
Naturalny przebieg zakażenia HCV
40
100
200
300
400
ALT
U/L
włóknienie
CIRRHOSIS
5
10
15
20
YEARS
10%
70-80%
10-20%
Pozawątrobowe objawy zakażenia HCV
Pozawątrobowe objawy zakażenia HCV
związek pewny
mieszana krioglobulinemia (vasculitis)
kłębkowe zapalenie nerek
guzkowe zapalenie tętnic
zespół suchości błon śluzowych
Pozawątrobowe objawy zakażenia HCV
Pozawątrobowe objawy zakażenia HCV
związek prawdopodobny
autoimmunologiczne zapalenie tarczycy
małopłytkowość idiopatyczna
anemia aplastyczna
porfiria skórna późna
liszaj płaski
idiopatyczne włóknienie płuc
Mechanizmy odpowiedzialne za patologię
Mechanizmy odpowiedzialne za patologię
pozawątrobową zakażenia HCV
pozawątrobową zakażenia HCV
Odkładanie się kompleksów immunologicznych
Odkładanie się kompleksów immunologicznych
Indukowanie powstawania autoprzeciwciał
Indukowanie powstawania autoprzeciwciał
Aktywacja limfocytów T cytotoksycznych
Aktywacja limfocytów T cytotoksycznych
Bezpośrednie reakcje HCV z tkankami innymi n iż
Bezpośrednie reakcje HCV z tkankami innymi n iż
wątroba
wątroba
Reakcje pomiędzy antygenami HCV i antygenami
Reakcje pomiędzy antygenami HCV i antygenami
kodowanymi przez genom ludzki
kodowanymi przez genom ludzki
1.
1.
Objawy kliniczne związane z krioglobulinemią:
Objawy kliniczne związane z krioglobulinemią:
osłabienie
bóle stawów
polineuropatia obwodowa
plamica
(zapalenie naczyń)
2.
2.
Objawy kliniczne związane z krioglobulinemią
Objawy kliniczne związane z krioglobulinemią
:
:
błoniaste i rzekomobłoniaste kłębkowe
zapalenie nerek
zespół suchości błon śluzowych
mialgia i fibromialgia
zapalenie stawów (nie destrukcyjne)
Pozawątrobowe objawy zakażenia HCV
Pozawątrobowe objawy zakażenia HCV
Zaburzenia endokrynologiczne - tarczyca
Zaburzenia endokrynologiczne - tarczyca
nadczynność tarczycy
niedoczynność tarczycy
choroba Hashimoto
przeciwciała przeciwtarczycowe
Pozawątrobowe objawy zakażenia HCV
Pozawątrobowe objawy zakażenia HCV
Zespoły dermatologiczne
Zespoły dermatologiczne
Zapalenie naczyń skóry z martwicą*
Porfiria skórna późna
Liszaj płaski
Rumień wielopostaciowy*
Rumień guzowaty*
Pokrzywka*
Świąd skóry*
Pozawątrobowe objawy zakażenia HCV
Pozawątrobowe objawy zakażenia HCV
Zaburzenia hematologiczne
Zaburzenia hematologiczne
Mieszana krioglobulinemia i vasculitis*
Mieszana krioglobulinemia i vasculitis*
Niedokrwistość aplastyczna
Niedokrwistość aplastyczna
Trombocytopenia
Trombocytopenia
(30 – 50% chorych zakażonych HCV)!
(30 – 50% chorych zakażonych HCV)!
Przewlekła proliferacja limfocytów B
Przewlekła proliferacja limfocytów B
pod wpływem zaburzeń immunologicznych
pod wpływem zaburzeń immunologicznych
w wyniku zakażenia HCV może mieć charakter:
w wyniku zakażenia HCV może mieć charakter:
niezłośliwy – krioglobulinemia
złośliwy – chłoniak
Podsumowanie
Podsumowanie
Wartość właściwej diagnostyki zakażenia HCV
Wartość właściwej diagnostyki zakażenia HCV
Wczesne rozpoznanie zakażenia HCV
Wczesne rozpoznanie zakażenia HCV
Różna dynamika przebiegu choroby
Różna dynamika przebiegu choroby
Wiedza na temat objawów poza wątrobowych
Wiedza na temat objawów poza wątrobowych
Zakażenie HCV - choroba ogólnoustrojowa
Zakażenie HCV - choroba ogólnoustrojowa
Kryteria kwalifikacji do leczenia
Kryteria kwalifikacji do leczenia
anty-HCV (+), HCV-RNA (+)
anty-HCV (+), HCV-RNA (+)
pozawątrobowe manifestacje
pozawątrobowe manifestacje
niezależnie od stopnia włóknienia
niezależnie od stopnia włóknienia
wyrównana marskość wątroby
wyrównana marskość wątroby
koinfekcja HCV/HBV
koinfekcja HCV/HBV
koinfekcja HCV/HIV
koinfekcja HCV/HIV
Polski Konsens 2004
Poynard et al. J Hepatol. 2001;34:730–739
P
P
rogresj
rogresj
a
a
włóknienia do
włóknienia do
S
S
4
4
,
,
w korelacji z wiekiem i czasem zakażenia
w korelacji z wiekiem i czasem zakażenia
0
10
20
30
40
0.00
0.25
0.50
0.75
1.00
> 50
41–
50
31–40
21–30
< 21
Czas trwania
Czas trwania
zakażenia (lata)
zakażenia (lata)
Pr
a
w
d
o
p
o
d
o
b
ie
ń
st
w
o
wiek
Standard terapeutyczny zaka
Standard terapeutyczny zaka
ż
ż
e
e
ń
ń
HCV
HCV
Pegylowany interferon z rybawiryną
Pegylowany interferon z rybawiryną
Genotyp 1,4,5,6 – leczenie przez 48 tygodni
Genotyp 1,4,5,6 – leczenie przez 48 tygodni
Genotyp 2,3 – leczenie przez 24 tygodnie
Genotyp 2,3 – leczenie przez 24 tygodnie
Wczesna diagnoza zakażeń HCV
Wczesna diagnoza zakażeń HCV
Badania wykazują, że na skuteczność terapii
Badania wykazują, że na skuteczność terapii
duży wpływ ma moment rozpoznania zakażenia
duży wpływ ma moment rozpoznania zakażenia
HCV
HCV
im krótszy czas
od zakażenia wirusem,
tym większe szanse
skutecznej eliminacji HCV
Wczesne wykrycie zakażenia HCV jest bardzo ważne
dla zwiększenia skuteczności terapii
Skuteczność leczenia
Skuteczność leczenia
SVR (%)
Brak terapii
1989
1999
r IFN
monoterapia
24 tyg.
r IFN + RBV
48 tyg.
16%
0%
41%
Sources: 1) combined data from Poynard et al (1998) and McHutchison et al (1998)
2) Wong, et al, AASLD 2001 Abstract; 3) McHutchison et al, In Process, 4Q01
0
10
20
30
40
50
60
6%
r IFN
monoterapia
48 tyg
1995
61%*
2001
PEG-IFN + RBV
48 tygodni
*
Under Weight-Based Dosing
Regimen
70
72%*
†
†
Under 80/80/80 Treatment Regimen
Znaczenie wczesnej diagnozy zakażeń HCV
Znaczenie wczesnej diagnozy zakażeń HCV
Źródło: Raport na podstawie danych przedstawionych podczas 39. dorocznego zjazdu
Europejskiego Towarzystwa Badań Wątroby (EASL), 14-18 kwietnia 2004, Berlin
Jak wykryć zakażenie
Jak wykryć zakażenie
wirusem HCV?
wirusem HCV?
Podejrzenie zakażenia wirusem
Podejrzenie zakażenia wirusem
aktywność enzymów wątrobowych (ALT i AST)
aktywność enzymów wątrobowych (ALT i AST)
powyżej normy
powyżej normy
-
pacjent z grupy ryzyka:
pacjent z grupy ryzyka:
przetoczenia krwi przed 1992 rokiem
przetoczenia krwi przed 1992 rokiem
wielokrotne hospitalizacje
wielokrotne hospitalizacje
stosował/stosuje dożylne środki narkotyczne
stosował/stosuje dożylne środki narkotyczne
miał „drobne” zabiegi chirurgiczne
miał „drobne” zabiegi chirurgiczne
nosi kolczyki
nosi kolczyki
ma tatuarz
powinien mieć wykonane badanie w kierunku
powinien mieć wykonane badanie w kierunku
zakażenia HCV
zakażenia HCV
Skuteczność terapii
Skuteczność terapii
Skuteczność terapii osiąga do
Skuteczność terapii osiąga do
72 %
72 %
u pacjentów
u pacjentów
adherentnych
adherentnych
Wczesne rozpoczęcie leczenia znacznie zwiększa
Wczesne rozpoczęcie leczenia znacznie zwiększa
jego skuteczność
jego skuteczność
Obowiązkiem lekarzy jest jak najwcześniejsze
Obowiązkiem lekarzy jest jak najwcześniejsze
wykrycie zakażenia oraz skierowanie pacjenta do
wykrycie zakażenia oraz skierowanie pacjenta do
ośrodka specjalistycznego
ośrodka specjalistycznego
Jak wykryć zakażenie
Jak wykryć zakażenie
wirusem HCV?
wirusem HCV?
Nie ma objawów charakterystycznych dla zakażenia HCV
Nie ma objawów charakterystycznych dla zakażenia HCV
Długotrwałe zmęczenie
Długotrwałe zmęczenie
Apatia
Apatia
Nadmierna senność
Nadmierna senność
Stany depresyjne
Stany depresyjne
Objawy „grypopodobne”
Objawy „grypopodobne”
•
Bóle stawów, kości, mięśni, stany podgorączkowe
Bóle stawów, kości, mięśni, stany podgorączkowe
Zaburzenia dyspeptyczne
Zaburzenia dyspeptyczne
•
Niestrawność, wzdęcia
Niestrawność, wzdęcia
Powiększona wątroba
Powiększona wątroba
Wnioski
Wnioski
1.
1.
Zakażenia HCV stanowią poważny problem
Zakażenia HCV stanowią poważny problem
zdrowotny w Polsce.
zdrowotny w Polsce.
2.
2.
Liczba chorych na marskość wątroby będzie
Liczba chorych na marskość wątroby będzie
systematycznie wzrastać.
systematycznie wzrastać.
3.
3.
Skuteczność leczenia tych chorób uległa znacznej
Skuteczność leczenia tych chorób uległa znacznej
poprawie.
poprawie.
4.
4.
O randze tych chorób decydować będzie lekarz
O randze tych chorób decydować będzie lekarz
pierwszego kontaktu, gdyż od niego najczęściej
pierwszego kontaktu, gdyż od niego najczęściej
zależy rozpoznanie zakażenia i skierowanie
zależy rozpoznanie zakażenia i skierowanie
pacjenta do ośrodka referencyjnego.
pacjenta do ośrodka referencyjnego.
Podejrzenie zaka
Podejrzenie zaka
ż
ż
enia –
enia –
co dalej?
co dalej?
test przesiewowy – badanie przeciwciał anty-HCV
test przesiewowy – badanie przeciwciał anty-HCV
badanie nie wcześniej niż po 4 tygodniach
badanie nie wcześniej niż po 4 tygodniach
od prawdopodobnego
od prawdopodobnego
początku choroby
początku choroby
Dla potwierdzenia zakażenia należy wykonać
Dla potwierdzenia zakażenia należy wykonać
oznaczenie HCV RNA
oznaczenie HCV RNA
Wykrycie przeciwciał anty-HCV
jest wskazaniem do skierowanie pacjenta
do poradni specjalistycznej
Spodziewany przyrost następstw
Spodziewany przyrost następstw
związanych z zakażeniem HCV
związanych z zakażeniem HCV
w latach 1998 do 2008
w latach 1998 do 2008
cyt. za Mans M.: 2002
Modele progresji choroby
Modele progresji choroby
Alberti, London 1998
szybka
szybka
Progresja
Progresja
marskość wątroby
marskość wątroby
5 - 10 lat
5 - 10 lat
15 - 30 lat
15 - 30 lat
> 30 lat
> 30 lat
wolna
wolna
pośrednia
pośrednia
HCC
HCC
3% /r
3% /r
niewyrównana
niewyrównana
5% - 10% /r
5% - 10% /r
zgon 2% -
zgon 2% -
5% /r
5% /r
Włóknieni
Włóknieni
e
e
0
0
1
1
2
2
3
3
4
4