ETAPY

 

 

 

 

 

 

 

 

3-

FOSFO

-5-

PIROFOSFOMEWALONIAN

P

i

CO

2

 

Dekarboksylaza pirofosfomewalonianowa

CH

3

C

CH

2

     H

2

C

CH

2

O – P - P

3-

IZOPENTYLOPIROFOSFORAN

  PIROFOSFORAN IZOPENTYLU

 

 

 

 

P

IROFOSFORAN GERANYLU

+

PIROFOSFORAN IZOPENTYLU

 

Cis-pronylotransferaza

    Syntetaza farnezylopirofosforanowa

     

CH

2

  O-P

– P

P

IROFOSFORAN FARNEZYLU

 

(C-15)

Do tego etapu prawie we wszystkich tkankach

       

UBICHINON

 

      

DOLICHOL

 

 

Szlak mewalonianiowy

1. Pochodne izopentenylu

izopentenylo-tRNA
pochodne izoprenoidowe - prenylacja białek

2. Dolichol

glikozylacja białek

3. Ubichinon

ogniwo łańcucha oddechowego

4. Cholesterol

 

 

 

 

C

HOLESTEROL POJ AWIŁ SIĘ NA ZIEMI DOPIERO WTEDY GDY

ATMOSFERA STAŁA SIĘ TLENOWA

U 

WIĘKSZOŚCI 

P

ROKARIOTÓW CHOLESTEROL NIE WYSTĘPUJ E

 

 

 

 

REGULACJA AKTYWNOŚCI REDUKTAZY HMG-C

O

A

  na końcu 5

genu

 krótka sekwencja DNA zwana

elementem regulatorowym wrażliwym na sterole –

SRE

w obecności steroli 

SRE 

HAMUJE

 

TRANSKRYPCJĘ

 mRNA dla enzy-

mu

  

SZYBKOŚĆ

 

TRANSLACJI

 mRNA reduktazy

 – hamowana jest przez

niesterydowe metabolity pochodzące z 

mewalonianu

  Kontrola 

ROZPADU

 reduktazy

Enzym posiada dwie części:
Domena 

katalityczna

 – cytozolowa

Domena 

błonowa

 – działająca jako 

CZUJNIK

 poziomu pochodnych

cholesterolu i mewalonianu
Duże stężenie tych produktów powoduje rozpad reduktazy

Ł

ĄCZNE DZIAŁANIE TYCH CZYNNIKÓW REGULATOROWYCH MOŻE

ZMIENIĆ 

ILOŚĆ

 ENZYMU PONAD 

20

X

 

 

REGULACJA AKTYWNOŚCI REDUKTAZY HMG-C

O

A

  A

KTYWNOŚĆ

 enzymu zmienia się w wyniku 

FOSFORYLACJI

(Podobnie jak karboksylaza acetylo-CoA)

KINAZA BIAŁKOWA AKTYWOWANA PRZEZ 

AMP

 

przy niskim stężeniu ATP zanika synteza cholesterolu

 

 

PRZED NADMIERNYM NAGROMADZANIEM CHOLESTERO-

LU W KOMÓRCE ZABEZPIECZAJĄ:

1. Supresja aktywności reduktazy HMG przez WOLNY cholesterol: 

endogennej produkcji

2. Wolny cholesterol hamuje syntezę receptorów LDL; zapobiega to

przyjmowaniu wolnego cholestrolu z LDL

3. Wolny cholesterol 

wzmaga estryfikację przez ACAT   magazyno-

wanie nadmiaru cholesterolu w formie estrów; ECH – bardziej polar-
ny

 

 

 

 

PRZED NADMIERNYM NAGROMADZANIEM CHOLESTERO-

LU W KOMÓRCE ZABEZPIECZAJĄ:

 

 

PRZED NADMIERNYM NAGROMADZANIEM CHOLESTERO-

LU W KOMÓRCE ZABEZPIECZAJĄ:

 

 

SR A

CD4

6

 

 

NUMERACJA ATOMÓW WĘGLA W CHOLESTEROLU

 

 

 Ludzie – głównie 

CHOLESTEROL

 

ENDOGENNY

 (królik i małpa – też);

brak zależności między poziomem we krwi a ilością CH wchłoniętego

 U 

szczurów

 i 

psów

; wzrost podaży cholesterolu   80% ulega prze-

kształceniu do kwasów żółciowych i jego wydalenie; trudno wywołać
hipercholesterolemię

 U ludzi brak  syntezy kwasów żółciowych przy nadmiernym wchła-

nianiu cholesterolu egzogennego

 

 

  utlenienie grupy 

OH

 przy 

C3

 do 

C=O

; przeniesienie podwójnego

wiązania z 5-6 do 4-5

 

3



 HYDROKSY 

C

27

-

STEROIDODEHYDROGENAZA

 

7

 HYDROKSYCHOLEST

-4

EN

-3

ON

 

 

 

7

 HYDROKSYCHOLEST

-4

EN

-3

ON

 

rozgraniczenie

 

KWAS CHOLOWY

KWAS CHENODEZOKSYCHOLOWY

 

prekursor

prekursor

 

trój OH 

dwu OH

 

kwasów żółciowych

 

 

 

7

 HYDROKSYCHOLEST

-4

EN

-3

ON

  wprowadzenie grupy OH przy 

C12

  redukcja C=C przy 

4-5

; nasycenie pierścienia

  przekształcenie grupy >C=O przy C3 do >

C-OH

 

2, 7, 12

 TRÓJHYDROKSY 

5

 CHOLESTAN

  

hydroksylacja

 przy 

C26

; enzym mikrosomalny wymagający NADPH i

cyt P450

  utlenienie C26 do kwasu

  przyłączenie CoASH

  przyłączenie grupy OH do 

C24

  utlenienie OH przy 

C24

  odłączenie propionylo CoA

  łańcych boczny uległ utlenieniu i skróceniu (z 8C do 5C)

 

CHOLILO - CoA

 

 

  

NOWO

 

ZSYNTETYZOWANE

 – 

PIERWOTNE

 kwasu żółciowe

 KWAS CHOLOWY I CHENODEZOKSYCHOLOWY

 w wątrobie

jako estry z CoA   

CHOLILO LUB CHENODEZOKSYCHOLILO

COA

  W 

ŻÓŁCI

 – sprzęganie z glicyną lub 

TAURYNĄ

; w wątrobie 

acy-

lotransferaza

 

lizosomalna

    

KWAS GLIKOCHOLOWY I

GLIKOCHENODEZOKSYCHOLOWY  

oraz

 TAUROCHOLOWY I

TAUROCHENODEZOKSYCHOLOWY

glicyna

tauryna

 

 

  WTÓRNIE W JELICIE 

rozpad bakteryjny

 

dezoksycholowy(3, 12 OH)   

dehydroksylacja

 kwasu cholowego

przy C7   

kwas cholowy

 (3 OH)

  W 

ZÓŁCI

 dominują 

związane z glicyną (3:1)

 w stosunku do tauro (u

szczura odwrotnie)

 

 

 

 

REGULACJA BIOSYNTEZY KWASÓW ŻÓŁCIOWYCH.

 współdziała z NADPH+H

+

, cytochromem p-450, reduktazą cytochro-

mu oraz O

2

; wprowadza tlen do cholesterolu

 aktywna tylko w formie „fosfo”

 na zasadzie sprzężenia zwrotnego 

hamowana przez kwasy żółciowe

 

cholesterol

 na poziomie jądra 

zwiększa

 syntezę 7-hydroksylazy a 

ha-

muje

 syntezę reduktazy HMG-CoA

 brak 

witaminy C

 hamuje aktywność 

hydroksylazy

 przy 

ograniczonym wytwarzaniu kwasów żółciowych w hepatocytach

może nagromadzać się więcej cholesterolu niż jest to potrzebne do
wytwarzania HDL