Przewlekłe białaczki 

limfatyczne

Przewlekłe białaczki 

limfatyczne

• Przewlekła białaczka limfocytowa
   B-komórkowa (B-CLL)

• Białaczka prolimfocytowa (PLL)
• Białaczka włochatokomórkowa 

(HCL)

• Białaczka z dużych ziarnistych 

limfocytów(LGL)

Epidemiologia CLL

• Najczęściej występująca białaczka w 

Europie 

   i Ameryce Płn u dorosłych
• Zapadalność roczna 3,5/100.000 a po 60 

r.ż. 20/100.000

• Mediana wieku w trakcie rozpoznania ~ 

65lat

• M:K=2:1
• >50% przypadkowych rozpoznań
• ~10% występuje rodzinnie (CLL+inne     

limfoproliferacje)

Diagnostyka CLL

1. Badanie podmiotowe
2. Badanie przedmiotowe
3. Badania laboratoryjne
4. Badania obrazowe

Badanie podmiotowe

• Objawy B ~10 % chorych
• Objawy wynikające z organomegalii
• Objawy wynikające z cytopenii:
-małopłytkowość 

          skaza krwotoczna

-niedokrwistość

osłabienie

-hemoliza żółtaczka
• Objawy wynikające z niedoborów 

odporności

-zakażenia bakteryjne, grzybicze, wirusowe

Badanie przedmiotowe

• limfadenopatia ~90% chorych
• splenomegalia ~50% chorych
• hepatomegalia ~15% chorych
• powiększenie migdałków
• zajęcie pierścienia Waldeyera
• zmiany skórne
   -nacieki
   -żółtaczka

Badania laboratoryjne (1)

• Krew obwodowa
-limfocytoza
-cienie Gumprechta
-niedokrwistość ~10% chorych
-małopłytkowość ~3% chorych
• Szpik
-biopsja aspiracyjna >30% limfocytów
-trepanobiopsja

typ nacieku

Badania laboratoryjne(2)

• LDH
• Β2-mikroglobulina
• Immunoglobuliny
• Odczyn Coombsa
• Kinaza tymidynowa
• sCD23

Badania laboratoryjne (3)

• Immunofenotypizacja 

CD

CLL

PLL

HCL

MCL

FL

CD5

++

-/+

-

++

-/+

CD10 -

-/+

-

-/+

++

CD19

++

++

+++

++

++

CD20 +

+++

+++

++

++

CD23

++

++

-

-

-/+

CD25 -

-/+

+++

-

-

Badania laboratoryjne(3)

Immunofenotypizacja w CLL

-    minimalny  panel  antygenów  CD5,  CD19, 

CD20, 

CD23, 

immunoglobuliny 

powierzchniowe 

- brak innych poza CD5 antygenów pan-T
- niska 

ekspresja 

powierzchniowych 

immunoglobulin, 

CD20, 

CD79b 

w 

porównaniu do prawidłowych komórek B

-      ekspresja  klonalnych  łańcuchów  kappa, 

lambda

-   ZAP70 i CD38 nie są badaniami rutynowymi

Badania laboratoryjne(4)

• Badania cytogenetyczne i 

molekularne

zaburzenie

cytogenetyka

FISH

klonalne
del 13q14
trisomia 12q
del 

11q23-/ATM
del 17p-/p53
del 6q21

30-50%
7-11%
13-19%
6-13%
1-5%
1%

82%
36-45%
11-14%
8-25%
3-7%
2%

Rozpoznanie B-CLL

krew obwodowa

1996 wg NCI - WG

- limfocytoza > 5 G/l

2005 

-  stały  wzrost  bezwzględnej  liczby  limfocytów  o 
klonalnym charakterze (B-CLL) /Binet/
-  CLL  =  obecność  jakichkolwiek  limfocytów  o 
charakterze  klonalnym,  ze  stale  utrzymującym 
się wzrostem ich liczby /Rawstron/ 

*średnia liczba komórek o fenotypie B-CLL 0,013x10

9

/L u 3,1% zdrowych 

ludzi=13 komórek B-CLL/µl (3-1458/µl)

Kryteria diagnostyczne 

CLL

1.

Limfocytoza krwi obwodowej >5 G/l

2.

Limfocyty morfologicznie dojrzałe, a prolimfocyty 

         i komórki limfoplazmocytoidalne 

stanowią<55%

3.     Limfocyty w biopsji aspiracyjnej szpiku >30% 

komórek, przy prawidłowej komórkowości szpiku

4.     Monoklonalna ekspresja łańcuchów lekkich 

immunoglobulin

5.     Ekspresja markerów linii B (CD19, CD20, CD23)
6.     Ekspresja

 

CD5

Wg NCI
Konieczne spełnienie wszystkich kryteriów

Klasyfikacja stopnia zaawansowania 

w/g Rai i Bineta

Rai

średni czas przeżycia (lata)

0 – limfocytoza > 5 G/l  > 12,5
1 – limfocytoza > 5 G/l  + powiększenie węzłów chłonnych

     8

2 – limfocytoza > 5 G/l  + spleno- i/lub hepatomegalia      6
3 – limfocytoza > 5 G/l  + Hb < 11 g/dl  1,5 - 2
4 – limfocytoza > 5 G/l  + Plt < 100 G/l 1,5 – 2

Binet

A – zajęcie do 2 obszarów tkanki chłonnej 

*

                > 10

B – zajęcie > 2 obszarów tkanki chłonnej 

*

     5

C – niedokrwistość – Hb < 10 g/dl 

     2

i/lub małopłytkowość – Plt < 100 G/l

*powiększenie węzłów chłonnych szyjnych, pachowych, pachwinowych, śledziony, 

wątroby

 

Klasyczne czynniki 

prognostyczne 

w CLL

czynnik

korzystny

niekorzystn

y

Rai

0

I-IV

Binet

A

B,C

Typ nacieku 
w trepanobiopsji

grudkowy

rozlany

Odsetek limfocytów 
w szpiku

<80%

>80%

Leukocytoza

<50 G/L

>50 G/L

Prolimfocyty we krwi

<10%

>10%

Czas podwojenia 
limfocytozy

<12 miesięcy

>12 

miesięcy

Inne czynniki prognostyczne 

w CLL

czynnik

korzystny

niekorzystn

y

LDH, β2-mikroglobulina, 

kinaza tymidynowa, sCD23

prawidłowe podwyższone

cytogenetyka

prawidłowa
izol. 
del(13q)

del(11q)
del(17p)

ekspresja CD38

<30%

>30%

gen IgV

H

zmutowany

niezmutowan
y

ZAP 70

brak

zwiększona

ekspresja β2 integryny
wskaźnik angiogenezy 

VEGF

zwiększone

Czynniki prognostyczne w CLL.

Badania cytogenetyczne i 

molekularne

zaburzenie

częstoś
ć

Czas 
przeżycia 

(miesiące)

uwagi

del 

11q23-/ATM

8-25%

79-117

•Brak mutacji IgV

H

•Znaczna limfadenopatia
•Charakter progresywny
•Wczesne nawroty po              

  autoBMT

del 17p-/p53

3-7%

32-47

•Brak mutacji IgV

H

•Oporność:chlorambucil,
 fludarabinę i rituximab
•Atypowa morfologia 

limfocytów

trisomia 12q

13-19%

114-122

•Charakter progresywny
•Atypowa morfologia 

limfocytów

del 13q14

36-45%

133-292

•Stabilny przebieg
•Obecna mutacja IgV

H

•Typowa morfologia 

limfocytów

CLL a mutacja IgV

H

CLL

    

obecna mutacja IgV

H

(H/L)

            

brak mutacji 

IgV

H

Brak mutacji IgV

H

Obecna mutacja IgV

H

(H/L)

•Ch.progresywna

•Krótszy czas przeżycia

•Korelacja z:

 -CD38 w 75%

 -ZAP 70 w 92%

 -mediana przeżycia

  ZAP(+)/ZAP(-)=9,8:24,4 lat

CLL-postępowanie 

terapeutyczne

obserwacja

Leczenie wg

standardów

Wcześniejsza terapia

w zależności od 

czynników prognostycznych

CLL-postępowanie 

terapeutyczne

Watch and wait

-Rai 0 – II, Binet A

-Brak objawów ogólnych

-Brak masywnej limfadenopatii (> 3 cm) 

      

i hepatosplenomegalii (>5 cm)

CLL-postępowanie 

terapeutyczne

            Rozpoczęcie terapii

1. Rai III-IV,  Binet C
2. Aktywna/progresywna postać choroby

       -     objawy B

-

czas podwojenia leukocytozy < 6(12) miesięcy

-

wzrost limfocytozy > 50%w ciągu 2 miesięcy 

        lub przewidywany czas podwojenia limfocytozy < 6 miesięcy
-      zespół nadlepkości z powodu b.wysokiej limfocytozy
-      cytopenie wtórne do infiltracji szpiku
-

 znaczne (>10cm) lub narastające powiększenie węzłów chłonnych 

        bądź znacznego stopnia splenomegalia z objawami uciskowymi
-

 zespół Richtera

-

 autoimmunologiczna niedokrwistość i małopłytkowość

         nie reagujące na glikokortykoterapię
-

 hpogammaglobulinemia ze zwiększoną podatnością na zakażenia

CLL-postępowanie 

terapeutyczne

Wcześniejsza terapia
w zależności od 
czynników prognostycznych

•Mutacja IgV

H

•Obraz cytogenetyczny

•Ekspresja CD38

•ZAP 70

•Markery surowicze

•Rodzaj nacieku

•Stopień infiltracji szpiku

CLL-postępowanie 

terapeutyczne

Leczenie w zależności od wieku
Konwencjonalna terapia nie 

doprowadza do wyleczenia

Wczesne i agresywne leczenie 

może prowadzić do wyleczenia

CLL-stosowane leki

Grupa leków

preparaty

Leki alkilujące

Chlorambucil
Cyclophosphamid

polichemioterapia

COP, CHOP

Analogi nukleozydów 
purynowych

Fludarabina
Kladrybina (2-CdA)
Pentostatyna

Przeciwciała 

monoklonalne

Rituximab
Ofatumumab
Alemtuzumab
Luminiximab

Inne

Bendamustyna,Thalidomid, 
Antysense, szczepionki

CLL-leczenie pierwszego 

rzutu

Chlorambucil +/- prednison
Analogi puryn

     -monoterapia
     -z cyclophosphamidem (FC)
     -z cyclophosphamidem i rituximabem 

(FCR)
Inne

    -bendamustyna(2008-FDA)

Chlorambucil w CLL

• W zależności od dawki 60-90% OR

(overall 

response)

• Monoterapia+/- prednison
• Dołączenie prednisonu zwiększa OR lecz 
    nie wydłuża czasu przeżycia
• Niski odsetek CR (<5%)
• Różne schematy dawkowania

Sposoby dawkowania 

chlorambucilu

4-8 mg/m

2 

przez 4-8 tygodni

15-30 mg/m

2

 co 2-4 tygodnie

12 mg/m

2

 przez 5-7 dni, 1 raz w miesiącu

0,1 mg/kg/dobę
15 mg/dobę do osiągnięcia CR lub 
wystąpienia toksyczności 3 stopnia, 
maksymalnie 6 miesięcy+leczenie 
podtrzymujące 5-15 mg 2x/tydzień (OR-
90%)

Polichemioterapia w CLL

Nie stwierdzono większej skuteczności 
schematów skojarzonych nad 
chlorambucilem

• Brak różnic w czasie przeżycia pacjentów leczonych 

CHOP vs chlorambucil w średnich dawkach

• Wyższy odsetek OR i wyższa mediana czasu przeżycia 

po chlorambucilu w dużych dawkach vs CHOP
(89,5%vs75%; 68 vs 47 miesięcy)

*CLL Trialists Collaborative Group

Analogi nukleozydów 

purynowych w CLL

Monoterapia

• Fludarabina 25-30 mg/m

2 

x 5 dni 

i.v.

• Fludarabina 40 mg/m

2

 x 5 dni p.o.

• Kladrybina 0,12 mg/kg x 5 dni i.v.

Analogi nukleozydów purynowych w 

CLL

Badanie Rai

Fludara vs chlorambucil w terapii 

pierwszego rzutu

0,00%

10,00%

20,00%

30,00%

40,00%

50,00%

60,00%

70,00%

Setki

F(n=170)

Clb(n=181)

ORR
CR

Analogi nukleozydów 

purynowych w CLL

Leczenie skojarzone

• FC-Fludarabina 25 mg/m

2

 i.v. + 

cyclophosphamid 250 mg/m

2

 i.v. x 3 dni

• FC-Fludarabina 24 mg/m

2

 p.o. + 

cyclophosphamid 150 mg/m

2

  x 5 dni

• CC-kladrybina 0,12 mg/kg +
      cyclophosphamid 250 mg/m

2

 i.v. x 3 

dni

Analogi nukleozydów purynowych w 

CLL

Badanie CLL4

• Porównanie leczenia Clb, F, FC w leczeniu pierwszego 

rzutu

(Catovsky i wsp.,ICR, UK)

            

CLL

Chlorambucil

10 mg/m

2

 x 7 dni p.o.

Fludara 25 mg/m

2 

i.v.

x 5 dni

lub

Fludara 40 mg/m

2

 p.o.

x 5dni

Fludara 25 mg/m

2 

+

Cyclophosphamid 250 mg/m

2 

i.v.

x 3 dni

lub

Fludara 24 mg/m

2

 p.o. +

Cyclophosphamid 150 mg/m

2 

x 5 dni

Analogi nukleozydów purynowych w 

CLL

Badanie CLL4

• Skuteczność terapii

0,00%

10,00%

20,00%

30,00%

40,00%

50,00%

60,00%

70,00%

80,00%

90,00%

100,00%

Setki

FC(n=176)

F(n=176)

Clb(n=309)

ORR
CR

Analogi nukleozydów purynowych w 

CLL

Badanie CLL4

• 3

 

letni czas przeżycia bez progresji choroby

0,00%

10,00%

20,00%

30,00%

40,00%

50,00%

60,00%

70,00%

Setki

FC

F

Clb

FC
F
Clb

Analogi nukleozydów purynowych w 

CLL - leczenie pierwszej linii.

Podsumowanie.

Większa skuteczność w porównaniu           

     z lekami alkilującymi w monoterapii

Korzystne może być kojarzenie ze steroidami
Brak różnicy w medianie czasu przeżycia pacjentów 
leczonych  fludarabiną vs chlorambucilem (Rai)
Większy odsetek odpowiedzi na leczenie i CR 

     w terapii skojarzonej z 

cyclophoshamidem(>90%;21%)
Podobna skuteczność fludarabiny i kladrybiny

Bendamustyna

• Związek cytotoksyczny łączący cechy leków 

alkilujących i analogów puryn

• Hamuje syntezę DNA, RNA, białek
• Stosowana w pierwszej i kolejnych liniach 

leczenia

• Lepsze wyniki leczenia w porównaniu z Clb
• Możliwość łączenia z innymi cytostatykami 

i rituximabem

• Dawka 100 mg/m

2

 iv przez 2 dni co 4 tyg.

Leczenie nawrotu lub oporności na 

terapię pierwszego wyboru

               Nawrót lub progresja choroby

>12 miesięcy                            

 <12 

miesięcy

Powtórzenie 

tej samej terapii

Analogi puryn 

u leczonych uprzednio chlorambucilem

Dodanie cyclophosphamidu 

u leczonych uprzednio

 analogiem puryn w monoterapii

+/-rituximab, alemtuzumab

Chronic lymphocytic lekumia with high risk 

genetics; disease progression and resistance to 

treatment

S. Stilgenbauer

11q - limfadenopatia 

   - szybka progresja choroby

17q  –  związek  z  opornością  na  leki  alkilujące,  fludarabinę  i 

rituximab
   - krótki czas przeżycia 

Mutacje  genów  dla  zmiennego  regionu  łańcucha  ciężkiego 

immunoglobulin (IgV

H

) 

(+) dłuższy czas przeżycia
(-) krótszy czas przeżycia 

Ograniczona  wartość  ZAP70  w  przypadkach  CLL  z  dodatkowymi 

czynnikami ryzyka (11q-, 17p-, V3-21 usage)

np.   V3-21 usage, V

H 

zmutowane a ZAP70 +

   11q-, 17p-, V

H

 niezmutowane a ZAP70- 

 

Leuk Lymphoma 46 (suppl 1): S6, 2005

Wnioski

1.

Spodziewana progresja w niskozaawansowanych CLL 
(Binet A) w przypadkach V

H

 niezm, +12q, 11q-, 17p-,

2.

Oporność na leczenie fludarabiną u chorych z 17p-

3.

Skuteczność terapii alemtuzumabem w przypadku del. 
17p-

4.

Rozpatrzenie  wskazań  do  auto/alloBMT  u  chorych  ze 
złymi genetycznymi czynnikami ryzyka

Wnioski

Chemioimmunoterapia

- ↑ odsetka remisji 
- Nie doprowadza do wyleczenia
- Nowy kierunek terapii w przypadkach 

zaburzeń cytogenetycznych 17p-, 11q-

Non-myeloablative stem cell 

transplantation for chronic lymphocytic 

leukemia

I. Khouri

Korzyści i ograniczenia auto i allo SCT w CLL

             

Auto SCT

       Konw. Allo SCT

         NMA allo SCT 

Bariera wieku

                   

+

               +++  +

Kontaminacja kom. neo              +++   -

  -

Wtórny MDS                                 + 

  -

  -

GVHD                         -+++

 ++

Ryzyko zgonu                             < 5% 30-40% < 15%   
GVL 

                        -+++

+++

Potencjalne wyleczenie                  -

+++

+++     

 

Leuk Lymphoma 46 (suppl 1): S11, 2005 

Chemotherapy with or without oblimersen 

sodium (Bcl-2 antisense; Genasense, G3139) in 

advanced chronic lymphocytic leukemia: report 

of large radomized study

K. Rai i wsp.

 

•

Bcl-2 - proteina antyapoptotyczna 

•

Antisense – zahamowanie produkcji Bcl-2 i wzrost apoptozy

•

Bax 

•

                

•

Terapia:  Genasense 3 mg/kg/d w dniach 1- 7

FC w dniach 5 – 7 
max. 6 cykli

Wnioski 

Dołączenie do terapii FC Genasense znacznie 

podwyższa odsetek CR/PR (17% vs 7%) u pacjentów 

ze wznową lub oporną postacią CLL

Leuk Lymphoma 46 (suppl 1): S11, 2005 

Bcl-2

Kaspazy          apoptoza

Przewlekłe białaczki 

limfatyczne

• Przewlekła białaczka limfocytowa
   B-komórkowa (B-CLL)

• Białaczka włochatokomórkowa 

(HCL)

• Białaczka prolimfocytowa (PLL)
• Białaczka z dużych ziarnistych 

limfocytów(LGL)

Białaczka 

włochatokomórkowa

(hairy cell leukemia)

• Choroba dotycząca dojrzałych 

limfocytów B (rzadko T) z 
obecnością charakterystycznych 
komórek limfoidalnych z 
wypustkami cytoplazmatycznymi

• M:K=4:1
• Średni wiek przy rozpoznaniu 52 

lata

Białaczka 

włochatokomórkowa-

cechy charakterystyczne

• Powiększenie śledziony (>80 % chorych)
• Pancytopenia (60-80%)
• „włochate” komórki (do 20 % leukocytów)
• Często nie możliwa do uzyskania biopsja 

aspiracyjna szpiku 

• Bardzo skuteczne leczenie kladrybiną 

(remisja >75% chorych)

• Inne leki stosowane w terapii: Ifα, 

Fludarabina, rituksimab

Przewlekłe białaczki 

limfatyczne

• Przewlekła białaczka limfocytowa
   B-komórkowa (B-CLL)
• Białaczka włochatokomórkowa 

(HCL)

• Białaczka prolimfocytowa (PLL)

• Białaczka z dużych ziarnistych 

limfocytów(LGL)

Białaczka prolimfocytowa 

(PLL)

       

B-PLL (80%)

• Średni wiek przy 

rozpoznaniu-70 lat

• Znaczna slenomegalia
• Prolimfocyty we krwi 

obwodowej>55%

• Często WBC>100G/L
• Lifadenopatia u ok.30% 

chorych

• Oporność na Clb i 

cyklofosfamid

• Krótki czas 

przeżycia<3lat

• Leczenie: analogi puryn, 

immunoterapia 

(rituksimab, 

alemtuzumab)

T-PLL (20%)

• Częściej limfadenopatia
• Nacieki w skórze
• Wysięki w jamach 

surowiczych

• Przebieg bardziej 

agresywny niż B-PLL

• Leczenie: analogi puryn, 

alemtuzumab

Przewlekłe białaczki 

limfatyczne

• Przewlekła białaczka limfocytowa
   B-komórkowa (B-CLL)
• Białaczka włochatokomórkowa 

(HCL)

• Białaczka prolimfocytowa (PLL)

• Białaczka z dużych ziarnistych 

limfocytów(LGL)

Białaczka z dużych ziarnistych 

limfocytów

large granular lymphocyte leukemia 

(LGL)

T-LGL (85%)

• Występuje głównie u ludzi 

starszych

• Neutropenia powikłana 

infekcjami bakteryjnymi

• Współistniejące zaburzenia 

immunologiczne, RZS

• Limfocytoza zwykle<20 G/L
• Leczenie postaci łagodnej: 

leki immunosupresyjne 

(Mtx, CyA, 

prednison,cyclofosfamid)-

wskazane leczenie 

podtrzymujące

• Leczenie postaci 

agresywnej: 

polichemioterapia(CHOP, 

      Ara-C)

NK-LGL

• Średni wiek przy 

rozpoznaniu-40 lat

• Często objawy ogólne
• Znaczna 

hepatosplenomegalia

• Przebieg b.agresywny niż 

T-LGL

• WBC>niż w T-LGL
• Rzadko neutropenia a 

zawsze niedokrwistość+/- 

małopłytkowość

• Leczenie jak T-LGL