Renal
osteodystrophy
Renal
osteodystrophy
Renal osteodystrophy
High turnover bone disease:
Osteitis fibrosa
Low turnover bone disease:
adynamic bone disease
Osteomalacia
Mixed form
Bone amyloidosis
Renal osteodystrophy
The main reason – calcium-
phosphorus metabolism disorders
Hyperfosphatemia
Hypocalcemia
Decreased synthesis of calcitriol
Secondary
hyperparathyroidism
Chronic renal failure
Phosphate
retention
Low serum
1,25(OH)
2
D
3
Hyperphosphat
emia
Decreased absorption
of Ca
Hypocalcemi
a
Sceletal resistance of
PTH
Secondary
hyperparathyroidism
Shifted set-point of calcium
Pathogenesis of secondary
hyperpara
s- P
↑
s-Ca
↓
Calcitriol
↓
Sceletal
resistance
to PTH
Parathyrosi
d function
↑
↓ renal massi
+
+
↑ s-P
+
+
+
+
↓ s-Ca
+
↓ calcitriol
+
+
+
↓ sensitivity to
PTH
+
+
↑ set-point of Ca
+
↓ number of vit D
receptors
+
acidosis
+
Pathogenesis of adynamic bone
disease
Decreased
bone formation
Diabetes
Old age
Males
Uremic
toxins
Growth
factor
Al.
↑
↑
Fe
↓
↓
Treatment
with vit D
Calcium load (CaCO
3
/CADO)
↑
↑
Extracellular Ca
2+
↑
↑
Relative
hypoparathyroid
ism
Diabetes
Old age
Al.
↑
↑
Fe
↓
↓
Treatment with vit D
malnutrition
Better control fo
kontrola s-P
Expression of Ca
receptors ↓
Couttenye i inni., Kidney Int, 1999, (Suppl.
73), 70-76
Amyloidoza
Bio-incompatibility of dialysis
membrane
Monocytes activation
Increased of interleukine 1 and 6 and tumor
necrosis factor
Increased of β
2
-microglobuline in serum
Amyloid deposition in bone
Therapy in renal
osteodystrophy
GFR 50-80
ml/min
GFR 25-50
ml/min
GFR < 25 ml/min
Phosphorus
restriction
→
→
Calcium
carbonate
→
→
PTH examination
→
→
Treatment of
acidosis
→
Avoidance of Al
→
Vit D metabolites
po
Vit D metabolites - po,
iv
Surgery of
parathyroid gland
Bone biopsy
Treatment of Al.
intoxication
Ca in dialysis -
correction
Postępy dotyczące
patogenezy osteodystrofii
mocznicowej
Peptyd PTH-podobny
Receptor peptydu PTH-podobnego
Receptor wapniowy
Receptor 1,25(OH)
2
D
3
Cała cząsteczka PTH
Cytokiny
Czynniki wzrostu
Niedobór hormonów żeńskich
Peptyd PTH-podobny -
PTHrP
Polipeptyd o budowie podobnej do PTH
wydzielany m. in. przez kości i nerki
Podobny do PTH wpływ na syntezę
1,25(OH)
2
D
3
i gospodarkę wapniowo-
fosforanową
PTHrP hamuje proliferację komórek
przytarczyc
Niedobór PTHrP może być przyczyną
przerostu przytarczyc
Strewler G.I., N Engl J Med., 2000, 20,
177-185
Receptor PTH/PTHrP
PTH i PTHrP mają wspólny receptor
Zaburzenia w regulacji receptora
PTH/PTHrP mogą być przyczyną
szkieletowej oporności na działanie
parathormonu
Mannstadt M. i inni Am J Physiol, 1999,
277, 665-675 Picton M.L. i
inni, Kidney Int, 2000, 58, 1440-1449
Receptor wapniowy
Wapń działa na przytarczyce poprzez receptor
wapniowy zwiększając stężenie wapnia w płynie
śródkomórkowym przytarczyc i zmniejszając
wydzielanie PTH
Przyczyny wzrostu stężenia parathormonu:
Hipokalcemia zmniejsza stymulację receptorów
wapniowych
Zmniejszenie liczby receptorów wapniowych
Mutacja genu receptora wapniowego powoduje
zmniejszenie napływu wapnia do komórek przytarczyc i
wzrost PTH
Hebert S.C., Kidney Int, 1996, 50, 2129-2139
Akizawa T. i inni, Nephrol Dial
Transplant, 1999, 14, (Suppl. 1), 66-67
Receptor kalcytriolowy
(1,25(OH)
2
D
3
)
Niskie stężenie kalcytriolu w surowicy wywiera
wpływ przez zmniejszenie hamowania receptorów
kalcytriolowych na przytarczycach, powodując ich
wtórną nadczynność
Przyczyną wtórnej nadczynności przytarczyc może
być także zmniejszenie liczby tych receptorów
Polimorfizm genu BsmI dla receptora witaminy D
odgrywa prawdopodobnie istotną rolę w
zaburzeniach mineralizacji kości i metabolizmu
witaminy D (częściej genotyp BB niż bb receptora)
Fukuda N.J. i inni, Clin Invest, 1993, 92, 1436-
1443 Karkoszka H. i inni,
Pol Merkuriusz Lek, 1998, 5, 199-202
Cała cząsteczka PTH/Intact
PTH
Whole-PTH - Cała cząsteczka PTH 1-84
Intact-PTH - Whole-PTH + fragment
węglowokońcowy C-PTH (7-84), który
odrywa się w czasie rozpadu
parathormonu, co zawyża wynik badania.
Fragment 7-84 PTH ma antagonistyczne
działanie w stosunku do biologicznej
aktywności cząsteczki 1-84 PTH.
Slatopolsky E. i inni, Kidney Int, 2000, 58, 753-761
Cała cząsteczka PTH/Intact
PTH –
cd.
Proponuje się przyjąć, że stosunek
stężenia 1-84 PTH do stężenia fragmentu
C-PTH (7-84 PTH) jest najlepszym
wykładnikiem przemiany kostnej.
Prawidłowa lub przyspieszona przemiana
kostna:
Wolna przemiana kostna:
1-84 PTH/7-84
PTH > 1
1-84 PTH/7-84
PTH < 1
CAP/CIP >
1
CAP/CIP <
1
=
=
Monier-Faugere M.C. i inni, Kidney Int, 2001, 60,
1460-1468
Cytokiny
Interleukina-6 stymuluje
osteoklastogenezę i resorpcję kości
Koreluje dodatnio ze stężeniem PTH w
surowicy u pacjentów z ciężką wtórną
nadczynnością przytarczyc
Hoyland J.A, i inni, Kidney Int, 1999, 56 (Suppl.
73), 8-13
Czynniki wzrostu
Insulinopodobny czynnik wzrostu 1 i 2 (IGF-1 i
-2)
1)
IGF-1 reguluje prawdopodobnie czynność PTH
W PNN - oporność na IGF-1, którego aktywność kostna
jest zlokalizowana głównie w osteoblastach
W adynamicznej chorobie kości stwierdza się obniżenie
aktywności IGF-1
Transformujący czynnik wzrostu (TGF-β)
2)
Stymuluje syntezę białek macierzy kostnej poprzez
wpływ na osteoblasty
Hamuje aktywację osteoklastów
PTH stymuluje produkcję TGF-β
1) Pfeilschifter J. i inni, J Clin Invest, 1995, 96,
767-774 2) Border W. i inni, Nature,
1990, 346, 371-374
Postępy w leczeniu
osteodystrofii nerkowej
Kalcymimetyki
Nowe leki wiążące fosfor
Nowe metabolity witaminy D
Nastrzykiwanie przytarczyc alkoholem
Hormony żeńskie
Bisfosfoniany
Kalcymimetyki
Preparat R-568
Niskocząsteczkowa substancja aktywująca
wapniowe receptory przytarczyc
Dzięki działaniu kalcymimetyków punkt równowagi
wapniowej dla wydzielania parathormonu ulega
przesunięciu w kierunku niższych wartości, co
pozwala hamować czynność przytarczyc przy
niższym stężeniu wapnia
Kalcymimetyki zmniejszają proliferację komórek
przytarczyc
Powodują farmakologiczną paratyreoidektomię
Antonsen J.E. i inni, Kidney Int, 1998, 53,
510-511 Pavlowic D. i inni, Kidney Int,
2001, 59, 386-387
Leki wiążące fosfor w
przewodzie pokarmowym
Chlorowodorek sevelameru (Renagel)
Nie wchłaniający się w przewodzie pokarmowym
polimer, który nie zawiera wapnia ani glinu
Stosowany w opornej na leczenie hiperfosfatemii
umożliwiając jednoczesne podawanie aktywnych
metabolitów witaminy D, z mniejszym ryzykiem
hiperkalcemii
Obniża stężenie cholesterolu LDL w surowicy
Slatopolsky E., Kidney Int, 1999, 55,
299-307
Aktywne metabolity
witaminy D
22-oxa- 1,25(OH)
2
D
3
(OCT)
1)
19-nor-1,25(OH)
2
D
2
(paricalcitol)
2)
1α(OH)D
2
(doxecalciferol)
3)
Niższe hiperkalcemiczne działanie wynika ze
słabego łączenia się z receptorami kalcytriolowymi
w jelicie i niskiej aktywności osteolitycznej
Powodują mniejszy wzrost stężenia fosforu w
surowicy
Mają niższy czas półtrwania ze względu na słabsze
połączenie z białkami wiążącymi witaminę D
1) Brown A.J. i inni, Kidney Int, 1990, 38 (Suppl
29), 22-27. 2) Martin K.J. i inni, J Am Soc
Nephrol, 1998, 10, 1427-1432. 3) Tan A.U.i
inni, Kidney Int, 1997, 51, 317-323.
Nastrzykiwanie przytarczyc
alkoholem etylowym
Przezskórne ostrzykiwanie przytarczyc za
pomocą alkoholu etylowego jest prostą i
bezpieczną metodą uzupełniającą leczenie
farmakologiczne aktywnymi metabolitami
witaminy D w ciężkiej wtórnej nadczynności
przytarczyc, z dużym przerostem gruczołów
Zabieg może być wykonany u chorych w
ciężkim stanie ogólnym bądź nie
wyrażających zgody na leczenie operacyjne
Niemczyk S. i inni, Pol Arch Med Wewn, 1999,
101, 139-143
Hormony żeńskie
Podawanie estradiolu z dodatkiem
gestagenu kobietom, u których
występują zaburzenia hormonalne
powoduje hamowanie demineralizacji
kości
Matuszkiewicz-Rowińska J. i inni, Pol Arch Med Wewn, 1999,
102, 665-670
Bisfosfoniany
Leczenie „objawowe” chorób z szybką
przemianą kości w PNN
(Leczenie „objawowe” – bezpośredni wpływ na metabolizm
kości, bez wpływu na patogenetyczne mechanizmy
osteodystrofii nerkowej)
Nie powinny być stosowane u chorych z
przewlekłą niewydolnością nerek, u których
klirens kreatyniny jest niższy niż 35 ml/min
Próby podawania bisfosfonianów chorym z
zaburzeniami mineralizacji kości po
przeszczepie nerki
Malluche H.H., Clin Nephrol, 1992, 38 (Suppl. 1),
87-91 Carlini R.G. i inni, IV Sympozjum nt.
Osteodystrofii nerkowej. Oviedo, Hiszpania, 6-
7.06.2002.