Diagnostyka ostrych białaczek

Ostre białaczki

heterogenna grupa chorób

nowotworowych spowodowanych

mutacjami komórek na poziomie

zbliżonym do krwiotwórczej

komórki macierzystej

prowadzącymi do zwiększonego

rozmnażania się komórek,

zahamowaniem różnicowania i

dojrzewania na wczesnych etapach

rozwoju poszczególnych linii

krwiotwórczych, a także

stłumieniem prawidłowego

krwiotworzenia

Objawy kliniczne ostrych

białaczek



ostry początek (tygodnie, rzadko

miesiące)



związane z naciekiem nowotworowym w

szpiku kostnym i niewydolną

hematopoezą



zakażenia bakteryjne, grzybicze w wyniku

granulopenii lub agranulocytozy



skaza krwotoczna małopłytkowa



objawy niedokrwistości

Objawy kliniczne ostrych

białaczek



skaza krwotoczna w wyniku ostrego

zespołu wykrzepiania

śródnaczyniowego, rzadziej

niedoborów czynników protrombiny

lub pierwotnej aktywacji fibrynolizy



objawy ogólne - gorączka, poty,

utrata wagi ciała

Objawy kliniczne ostrych

białaczek



powiększenie węzłów chłonnych,

wątroby i/lub śledziony (M4, M5)



przerost dziąseł (M4, M5)



objawy neurologiczne - naciek opon

mózgowo-rdzeniowych



zespół nadlepkości (leukostaza)



zaburzenia metaboliczne



hiperurikemia (objawy dny moczanowej,

ostra niewydolność nerek )

Podstawowe badania

dodatkowe w

ostrych białaczkach



morfologia krwi obwodowej -

niedokrwistość, małopłytkowość, różna

liczba krwinek białych z obecnością

blastów w rozmazie



koagulogram – zaburzenia krzepnięcia

(zespół wykrzepiania śródnaczyniowego,

pierwotna fibrynoliza i in.)



badania biochemiczne – podwyższone

stężenie kwasu moczowego, podwyższona

aktywność LDH

Diagnostyka ostrych

białaczek



morfologia krwi obwodowej



badanie cytologiczne szpiku kostnego

(zalecane!)



histologiczne szpiku kostnego (nie rutynowe)



badania cytochemiczne



badanie immunofenotypu komórek

białaczkowych



badanie cytogenetyczne (u wszystkich chorych)

oraz badania molekularne

International Working Group J Clin Oncol 2003, 21, 4642

Diagnostyka ostrych

białaczek



badanie podmiotowe i przedmiotowe



badania obrazowe (rtg, usg, CT)



badanie płynu mózgowo-rdzeniowego



badania wirusologiczne



konsultacje-okulistyczna,

stomatologiczna, itp.



badanie antygenów HLA

Rozpoznanie ostrej białaczki



blasty

> 20%

wszystkich komórek

jądrowych szpiku lub krwi obwodowej

(wg WHO)



blasty > 30% wszystkich komórek jądrowych

szpiku (wg FAB)



rozpoznanie obsz z t(8;21), inv(16), t(15;17)

niezależnie od liczby blastów

International Working Group J Clin Oncol 2003, 21, 4642

Reakcje cytochemiczne



POX peroksydaza



(+)

w szpikowych (M1 - M3)



(-/+)

w mielomonocytowych (M4)



SUDAN lipidy



(+)

w w szpikowych (M1 - M3)



(-/+)

w mielomonocytowych i monoblastycznych

(M4 - M5)



Esteraza nieswoista



(+)

w w mielomonocytowych i monoblastycznych

(M4 - M5) (ham.NaF)



PAS glikogen



(+)

w limfoblastycznych, erytroleukemii

Immunofenotypowanie ostrych

białaczek



określenie przynależności liniowej i

stopnia dojrzałości komórek

nowotworowych dzięki ocenie antygenów

powierzchniowych i

cytoplazmatycznych



określenie obecności nietypowych

fenotypów (aberracji immunologicznych)



ocena choroby resztkowej, monitorowanie

leczenia

Immunofenotypowanie ostrych

białaczek



antygeny niespecyficzne liniowo

(„wczesne”)



CD34, HLA-DR, TdT, CD45



antygeny liniowe



mieloidalne - MPO, CD13, CD33, CDw65



B-komórkowe - cyCD22, CD19, cyCD79alfa



T-komórkowe - cyCD3, CD7, CD2



antygeny wewnątrzliniowe



mieloidalne - CD14, CD15, CD11c, CD11b,

GlyA, CD41, CD61



B-komórkowe - CD10, CD20, CD23, cyIg, sIg



T-komórkowe - CD1a, sCD3, CD4, CD8

Klasyfikacja

immunologiczna OBL



ostre białaczki z komórek linii B



pro-B (CD19+, CD10 -)



common (CD19+, CD10+)



pre-B (CD19+, cyIg+)



B komórkowa (sIg+)



ostre białaczki z komórek linii T



pre-T (cyCD3+, CD1a-, CD7+)



Cortical T (CD1a+)



T komórkowa (sCD3+, CD1a-, CD2+,

CD5+, CD7+)

Zmiany cytogenetyczne i

molekularne



Ostra białaczka szpikowa



kariotyp prawidłowy – 19% chorych



specyficzne –



obsz z cechami dojrzewania t(8;21)



ob. promielocytowa t(15;17)



mielomonocytowa z eozynofilami

inv(16) lub del (16)



monoblastyczna t(9;11)



niespecyficzne

– t(9;22), t(6;9), t(3;3),

+8, +21, 5q-/-5, 7q-/-7

Zmiany cytogenetyczne i

molekularne w ostrych

białaczkach szpikowych



kariotyp prawidłowy – 19%



t(8; 21) – 12%(M2)



inv(16) – 12% (M4Eo)



t(9; 11) – 7% (M5)



t(15; 17), t(11; 17), t(5; 17) – 7% (M3)



t(3; v) – 3%



t(3; 5) – 1%



t(6; 9) – 1%



t(16; 21) – 1%



t(7; 11) – 1%



zmiany losowe 36%

Science 1997; 278; 1059

Zmiany cytogenetyczne i

molekularne



Ostra białaczka limfoblastyczna



pro-B, common, pre-B - t(9;22),

t(4;11),



B – t(8;14), t(8;22), t(2;8)



T – t(11;14)

Zmiany cytogenetyczne i

molekularne



Ostra białaczka szpikowa



korzystne - t(8;21), t(15;17), inv(16)



pośrednie – prawidłowy kariotyp, -Y



niekorzystne – 11q23, -5/del(5q),

-7/del(7q)



Ostra białaczka limfoblastyczna



niekorzystne – t(9;22), t(4;11),

hypodiploidia

Klasyfikacja OBS wg WHO



ostra białaczka szpikowa z

zaburzeniami cytogenetycznymi



t(8;21)(q22;q22) AML1(CBF-alfa)/ETO



t(15;17)(q22;q11-12) PML/RAR-alfa



inv(16)(p13;q22) lub t(16;16)(p13;q11)

CBFbeta/MYH11X



11q23 MLL

Klasyfikacja OBS wg WHO



ostra białaczka szpikowa z mielodysplazją



z poprzedzającym zespołem

mielodysplastycznym



bez poprzedzającego zespołu

mielodysplastycznego



ostra białaczka szpikowa związana z

wcześniej stosowanym leczeniem



lekami alkilującymi



pochodnymi epipodofilotoksyn



innymi

Klasyfikacja OBS wg WHO



białaczka szpikowa niesklasyfikowana jak

wyżej



ostra białaczka szpikowa minimalnie zróżnicowana



ostra białaczka szpikowa bez cech dojrzewania



ostra białaczka szpikowa z cechami dojrzewania



ostra białaczka mielomonocytowa



ostra białaczka monocytowa



erytroleukemia



ostra białaczka megakarioblastyczna



ostra białaczka zasadochłonna



ostre zwłóknienie szpiku



ostra białaczka dwufenotypowa

Klasyfikacja OBL wg WHO



ostre białaczki i chłoniaki z

komórek linii B



ostre białaczki i chłoniaki z

komórek linii T



białaczka typu Burkitta

Leczenie ostrych białaczek

Początkowym celem leczenia ostrych

białaczek

szpikowych jest uzyskanie remisji

całkowitej.



cytoredukcja masy komórek

białaczkowych poniżej liczby

wykrywalnej klasycznymi metodami



stworzenie warunków dla samoistnej

regeneracji prawidłowego szpiku



utrzymanie nowej równowagi

Leczenie ostrych białaczek



indukcja remisji



konsolidacja remisji (leczenie

poremisyjne)



przeszczepienie macierzystych

komórek krwiotwórczych lub

leczenie podtrzymujące

Kryteria remisji

ostrych

białaczek



remisja całkowita (morfologiczna)



szpik – blasty < 5%



krew obwodowa – blasty 0, Gran > 1,0 x

/l, Plt > 100 x 10

/l, bez przetoczeń

KKCz



remisja częściowa



szpik – zmniejszenie % blastów o minimum

50% do 5-25%



krew obwodowa – jak wyżej

International Working Group J Clin Oncol 2003, 21, 4642

Kryteria remisji

ostrych

białaczek



remisja całkowita cytogenetyczna



remisja całkowita molekularna



remisja całkowita morfologiczna z

niecałkowitą odnową krwinek (CRi)



Gran < 1,0 x 10

/l i/lub Plt < 100 x 10

/l,

International Working Group J Clin Oncol 2003, 21,

4642

Ostre białaczki szpikowe



Leczenie indukcyjne



AraC 200 mg/m

c.i. 1-7 dnia



Daunorubicyna 60 mg/m

i.v. 1-3

dnia

Ostra białaczka promielocytowa

OBP



w wyniku stwierdzanej u t(15;17) dochodzi do

fuzji genu kodującego RARalfa (receptor dla

kwasu retinowego) z chromosomu 17 z genem

kodującym czynnik transkrypcji (PML) na

chromosomie 15 (PML/RARalfa)

→

dochodzi do

zaburzeń różnicowania i dojrzewania komórek



charakterystyczny obraz morfologiczny (w

badaniu cytologicznym szpiku dominują

promielocyty)



zaburzenia krzepnięcia (80-90%) (zespół

wykrzepiania śródnaczyniowego i/lub pierwotna

fibrynoliza)



najczęściej liczba krwinek białych obniżona lub

w normie

Kwas all-trans retinowy (ATRA) w

OBP



indukowanie różnicowania komórek

białaczkowych



skrócenie okresu aplazji polekowej



ustępowanie zaburzeń krzepnięcia



CR u 85-95% chorych, 5 letnie DFS 50-70%



konieczna chemioterapia indukcyjna i

konsolidująca

Powikłania leczenia kwasem

retinowym



zespół kwasu retinowego (dojrzewania)



hiperleukocytoza (leukostaza)



gorączka



niewydolność oddechowa (nacieki śródmiąższowe)



obrzęki, przesięki



niewydolność nerek



leczenie zespołu kwasu retinowego



chemioterapia, deksametazon 2x10mg



inne objawy niepożądane



suchość skóry, błon śluzowych, transaminaz, bóle

głowy, bóle kostne

Leczenie indukujące OBP

wg Pethema Group zalecana przez PALG



kwas all-trans retinowy (ATRA) 45 mg/m

po max. do 90 dni, redukcja dawki do 25

mg/m

/d u chorych < 15 r.ż. i > 70 r.ż.



idarubicyna 12 mg/m

iv lub daunorubicyna

50 mg/m

iv w dniach 2, 4, 6, 8



ocena remisji około 30 dnia

Blood 1999, 94, 3015

Niekorzystne czynniki prognostyczne

w OBS



kliniczne



wiek > 60 lat



WBC w chwili rozpoznania



charakter białaczki



wtórna (w przebiegu MDS, po

leczeniu cytostatycznym)

Niekorzystne czynniki prognostyczne

w OBS



cytogenetyka



rokowanie dobre - t(8;21), inv16, t(16;16),

t(15,17)



rokowanie pośrednie - +8, prawidłowy

kariotyp



rokowanie złe - 11q23, -5/del(5q),

-7/del(7q

)

Cytogenetyczne czynniki

ryzyka OBS

ryzyko

SWOG/ECOG

MRC

korzystne

t(15;17), inv(16) t(16;16)

del(16q), t(8;21) bez del

9q i złożonych

zmian

t(15;17), inv (16),

inv(16) t(16;16)

del(16q), t(8;21) bez

innych zmian

pośrednie

+8, -Y, +6, prawidłowy

kariotyp

del(9q), del(7q), 11q23,

≥ 3, <5 zmian, zmiany o

nieznanym rokowaniu,

prawidłowy kariotyp,

+21, +22

niekorzyst

-5/del(5q), -7/del(7q),

t(8;21) z del 9q i złoż.

zmian., 21q, 11q, del

(9q), t(6;9), t(9;22), 17p,

złożone zaburzenia (

≥ 3

zmian)

-5/del(5q), -7, 3q,

złożone zaburzenia (

≥ 5

zmian),

t(6;9), t(9;22)

nieznane

wszystkie inne < 3

zmian

Przeszczepianie komórek krwiotwórczych

w OBS

wg EBMT 2004



dobre rokowanie - nie jest zalecana HSCT

(pod warunkiem zastosowania

odpowiedniej chemioterapii)



pośrednie rokowanie - alloHSCT od dawcy

rodzinnego, w przypadku braku dawcy

autoHSCT (mutacje FLT3 gorsze rokowanie)



niekorzystne rokowanie i szybka wznowa

białaczki w czasie leczenia – wczesna

kwalifikacja do alloHSCT (również od dawcy

niespokrewnionego)

Ostre białaczki

limfoblastyczne



Leczenie indukcyjne



Prednizon 40/60 mg/m

p.o. 1-28 dnia



Farmorubicyna 40/50 mg/m

i.v. 1,8,15,22

dnia



Winkrystyna 1,5 mg/m

i.v. 1,8,15,22 dnia



L-asparginaza 6000j /m

i.v. (8x co 2 dni od

13 dnia)

Niekorzystne czynniki prognostyczne

w OBL



kliniczne



wiek > 50 lat, > 60 lat



WBC > 30 G/l (B-ALL)



immunofenotyp



pro B (CD10-)



wczesna T (CD1a-, sCD3-)



dojrzała T (CD1a-, sCD3+)

Niekorzystne czynniki prognostyczne

w OBL



cytogenetyka



t(9;22) BCR/ABL



t(4;11)



odpowiedź na leczenie



późna całkowita remisja > 3,4 tyg.



obecność choroby resztkowej (MRD)

Czynniki ryzyka w OBL

standardowe ryzyko

wysokie ryzyko

bardzo wysokie

ryzyko

wszystkie :

- wiek <

35 lat

- WBC < 30 G/l

- common, pre-B,

cortical-T

- CR po 1 kursie

induk.

Ph (bcr/abl) (-)

co najmniej jedno z :

- wiek

≥ 35 lat

- WBC ≥ 30 G/l

- pro-B, early-T,

mature-T

- CR po > 1 kursie

induk.

oraz:

Ph (bcr/abl) (-)

- Ph (bcr/abl) (+)

Leczenie OBL wg PALG

2002



grupa standardowego ryzyka



leczenie podtrzymujące prowadzone przez 2

lata w cyklach 6-tygodniowych



grupa wysokiego ryzyka



wykonanie

HSCT, r

odzaj HSCT (autologiczny

lub allogeniczny) zależy posiadania dawcy, do

czasu przeprowadzenia transplantacji należy

prowadzić leczenie podtrzymujące



grupa bardzo wysokiego ryzyka



należy dążyć do jak najszybszego wykonania

alloHSCT (również od dawcy

niespokrewnionego)



chorzy nie posiadający dawcy (rodzinnego lub

alternatywnego) - leczenie podtrzymujące z

użyciem imatinibu

Leczenie białaczki/chłoniaka

Burkitta

ryzyko niskie

ryzyko wysokie

obecne wszystkie z:

LDH < norma

- stan sprawności WHO 0-1

- stan zaawansowania AA I –

- największy wymiar guza

10 cm

obecny jeden lub więcej

LDH > norma

- stan sprawności WHO 2-4

- stan zaawansowania AA III –

- największy wymiar guza

≥

10 cm

leczenie

3 x CODOX-M

leczenie

2 x CODOX-M/IVAC

Leczenie wspomagające



zapobieganie zakażeniom (umieszczenie chorego w

separatce, dezynfekcja otoczenia i żywności)



dekontaminacja przewodu pokarmowego

(wyjałowienie – neomycyna, kolistyna, chinolony,

biseptol)



wyrównanie zaburzeń czynności układu krążenia,

oddechowego, nerek



leczenie zakażeń (przed i w czasie chemioterapii)

antybiotykami o szerokim spektrum (również

empiryczna antybiotykoterapia u chorych z gorączką

neutropeniczną) oraz lekami przeciwgrzybiczymi i

przeciwwirusowymi



wyrównanie niedokrwistości (przetoczenia

koncentratów krwinek czerwonych, aby Hb > 8 g/dl)



zapobieganie powikłaniom krwotocznym

(przetoczenia koncentratów krwinek płytkowych przy

liczbie płytek < 20 G/l)

Leczenie wspomagające



leczenie zaburzeń krzepnięcia (zespół wykrzepiania

śródnaczyniowego, pierwotna fibrynoliza, niedobór

czynników protrombiny)



zapobieganie zespołowi ostrego rozpadu guza - zwykle

u chorych z wysoką leukocytozą oraz u chorych z

szczególnymi postaciami białaczek (białaczka

limfoblastyczna typu Burkitta)

(nawodnienie,

alkalizacja, leki moczopędne, allopurinol)



zapobieganie wymiotom związanym z chemioterapią

(

blokery receptorów serotoninowych 5-HT3,

deksametazon, metoklopramid

)



stosowanie czynników wzrostu (

G-CSF

) w celu

przyspieszenia regeneracji szpiku i skrócenia okresu

aplazji po chemioterapii



właściwe odżywianie, w razie konieczności również

pozajelitowe

Document Outline