International Conference 

Diagnosis & Treatment of Inner Ear 

Disorders

Genetics of deafness

Lech Korniszewski 

The Medical University of Warsaw

Institute of Physiology and Pathology of 

Hearing

 

 

 

Hearing loss – incidence:

6-8% of population – when all 

causes are combined hearing 

loss – most common birth defect

1 in 1000 newborns are deaf
1 in 300 children are affected with 

congenital hearing loss of a lesser 

degree additional 1 in 1000 become 

profoundly hearing impaired before 

adulthood

 

 

Genetic hearing loss

approximately 1% of all human genes are 

involved in the hearing process

inheritance: autosomal recessive
          autosomal dominant
          X-linked 
          mitochondrial



allelic mutatione in some genes can cause recessive 

and dominant hearing loss



mutations in the same gene may cause syndromic or 

nonsyndromic hearing loss



recessive hearing loss may be caused by a combination 

of two mutations in differrent genes from the same 

functional group

 

 

 

 

Syndromic hearing loss

    Over 400 syndromes have been described 

in which hearing loss is a component part. 

There are many factors that make specific 

syndrome diagnosis difficult:

*

The rarity of most of these syndromes (lack 

personal experience)

*

Variability of clinical expression

*

Genetic heterogeneity (a single phenotype may 

be result of different genes mutations)

*

Pleiotropy (single gene may cause many 

different phenotypic effects)

 

 

Waardenburg syndromes

–

Bilateral or unilateral sensorineural

   hearing loss in association with defects in
   tissues derived from neural crest cells

–

pigmentary abnormalities hair, skin and 

eyes

–

hearing loss is due to defective migration of 

melanocytes info the intermediate layer of 

the stria vascularis

–

genetically heterogeneous; inheritance AD

–

four clinical subtypes 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Waardenburg syndromes 

Typ
e

Gene

Protein/func
tion

Clinical features

WS1

PAX3

transcription 

factor

Abnormal pigmentation of hair, 

eyes and skin. Dystopia 

canthorum, short philtrum, 

synophrys. Deafness in 20% 

(unilateral or bilateral)

WS2

MITF

transcription 

factor

Abnormal pigmentation of hair, 

eyes and skin. Deafness in 40% 

(unilateral or bilateral). No 

dysmorphic features

WS3

PAX3

transcription 

factor

Features of WS1 with limb 

anomalies

WS4

EDN3
EDNRB
SOX10

endothelin ligand
endothelin 

receptor
transcription 

factor

Abnormal pigmentation of hair, 

eyes and skin with Hirschprung 

disease

 

 

 

 

 

 

EDN

3

EDNRB

3

WS 
1
WS 
3

PAX 

3

SOX 

10

WS 4

transactivat

ion

WS 2

MITF

melanocyte 

tyrosinase

transactivatio

n

Transcription factor hierarchy in Waardenburg syndrome: 

regulation of MITF expression by SOX10 and PAX3

 

 

 

 

Branchio-oto-renal 

syndrome

   Hearing loss conductive, sensorineural or 

mixed; 
Branchial cysts and fistulae, external ear 

malformations, renal dysplasia or 

hypoplasia. Some patients also eye 

anomalies
Gene EYA1 on 8q13.3; encoded molecule – 

transcription factor. 
Inheritance autosomal dominant. Genetically 

heterogenous (second BOR locus on 1p31)

 

 

 

 

Treacher-Collins syndrome

Hearing loss conductive, sensorineural or 

mixed;

Clinical features: down-slanting palpebral
fissures, malformation of external and middle
ears, sparse lower eyelashes and colobomata of
lower eyelids, malar hypoplasia.
Gene TCOF; encoded nuclear cytoplasmic 
transport protein
Inheritance autosomal dominant 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Usher syndromes

*

Syndromic association of hearing loss with retinitis 
pigmentosa

*

Accounts 2-4% of all cases of profound deafness and 
50% of the deaf-blind population

*

Inheritance autosomal recessive. 

     Genetic heterogeneity high – more than 12 loci
Clinically three main types:

TYPE

HEARING LOSS

VESTIBULAR 

RESPONSE

ONSET OF 

REINITIS PIGM.

I

Profound from 

birth 

Absent

1st decade

II

Moderate from 

birth

Normal

1st or 2nd decade

III

Progressive

Variable

Variable

 

 

Usher syndrome

Type

Locus

Gene

Protein

USH1A

14q32

-

-

USH1B

11q13.5

MYO7A

myozyn VIIA

USH1C

11p15.1

USH1C

harmonin

USH1D

10q21

CDH23

cadherina 23

USH1E

21q21

-

-

USH1F

10q21-22

PCDH15

protocadherin15 

USH1G

17q24-25

USH1G

SANS

USH2A

1q41

USH2A

usherin

USH2B

3p23-24.2

-

-

USH2C

5q14.3-21.3

-

-

USH3A

3q21-25

USH3A

clarin 1

 

 

Usher syndromes

Usher 
syndrome 
type

Gene

Molecule 
encoded/function

clinical features

1B

MYO7A

myosin 7A (motor 
molecule)

profound congenital deafness, 
retinitis pigmentosa, vestibular 
areflexia

1C

USH1C

harmonin

      -  "  -             - " - 

1D

CDH23

cadherin 23

progfound congenital deafness, 
variable retinitis pogmentosa and 
variable vestibular function

1F

PCDH15

protocadherin 15

profound congenital deafness, 
retinitis pigmentosa, vestibular 
dysfunction

2A

USH2A

usherin (extracellular 
matrix protein)

congenital moderate to severe 
sensorineural hearing loss (normal 
vestibular function) retinitis 
pigmentosa

3A

USH3A

clarin 1 (trans-
membrane protein)

Progressive sensorineural hearing 
loss, normal or absent vestibular 
function, retinitis pigmentosa

Nonsyndromic deafness: DFNA11 (dominant) and DFNB2 (recessive) results 
from other alleles of MYO7A; DFNB18 results from different harmonin mutation. 

 

 

 

 

Pendred syndrome

    

Sensorineural deafness, goiter and malformation of the 

inner ear



Hearing loss is most frequently profound, variable in its 

onset, rapidly progressive 



Goiter results from a specific defect in the organification 

of iodine (abnormal release of iodine trapped by thyroid 

after administration of perchlorate)



Malformation of the inner ear in 86% of cases:

    dilatation of the vestibular aqueduct and endolymphatic 

sacs, Mondini malformation

Inheritance autosomal recessive
Mutation of SLC26A4 gene encoding pendrin – protein
primarily involved in transport of chloride and iodide
ions. 
Nonsyndromic deafness DFNB4 also result from 
mutation in the SLC26A4 gene.

 

 

Jervell and Lange-Nielsen 

syndrome

*

Congenital sensorineural hearing loss and 

prolongation of the QT interval on 

electrocardiogram

*

Hearing loss initially involves the high frequencies 

and progress to become a profound 

*

Prolongation of QT reflect a defect in cardiac 

repolarization. This can lead to recurrent attacks of 

syncope, ventricular arrhythmia and possible 

sudden death.

*

Mutation in genes KCNQ4, KCNE1 coding potassium 

chanels (K

+

 active transport in outer hair cells)

*

Inheritance autosomal recessive 

 

 

Alport syndrome



Association of sensorineural high frequency 
hearing loss with progressive nephritis. Anterior 
lenticonus, macular flecks, cataracts



Gene mutation: COL4A5, COL4A3, COL4A4 coding 
tissue specific polypeptide subunits of collagen



The subunits are expressed in the basilar 
membrane, spiral ligament and basement 
membranes of the stria vascularis



Genetically heterogeneous. Inheritance X-linked 
dominant and autosomal recessive

 

 

Stickler syndrome

–

sensorineural hearing loss, high 

frequency, progressive

–

Myopia, retinal detachment

–

Arthropathy

–

Mid-face hypoplasia, cleft palate, 

micrognathia

–

Gene defect: COL2A1, COL11A1, 

COL11A2 

–

Inheritance autosomal dominant

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Most important genes involved in non-syndromic hearing 

loss

Chromosom
al location 

Locus
/mutation

Gene 
symbol

Inheritance Protein

Function

13q11-12

DFNB1/DFNA
3

GJB

2

AR/AD

Conexin 
26

Gap junction

GJB

6

AR/AD

Conexin  
30

Gap junction

7q31

DFNB

4

SLC26A
4

AR

pendrin

Anion transporter 

14q12-13

DFNA9

COCH

AD

cochlin

Extracellular 
matrix protein

mitochondri
um

1555A>G

MTRNR1 Mitoch.

12SrRNA

7445A>G

MTTs1

tRNA serine

7472insC

7511T>C

Xq21.1

DFN3

POU3F4

XL

domain 
class 3 
Pou

Transcription 
factor

4p16.1

DFNA6/14/38 WFS1

AD

wolframin

ER transmembrane 
protein

 

 

Hearing loss caused by mutation 

in GJB2

 

(connexin deafness)

–

most common cause of hearing loss in many populations 

–

deafness usually stable, onset is nearly always prelingual (but not 

necessarily congenital); hearing may be normal at birth and 

hearing loss progress rapidly during first few month of life (some 

babies may pass neonatal hearing screening but become deaf 

during infancy)

–

GJB2 encodes a gap junction protein – connexin 26

–

most common mutation is a deletion of single guanine – 35delG 

(70% mutant alleles, carrier frequency 2-3%)

–

mutation 35delG in thought rather a founder effect not hot-spot 

deletion

–

GJB2 mutations may also be a rare cause of autosomal dominant 

deafness – syndromic and nonsyndromic (DFNA3).
Specific mutation: 

- hyperkeratosis palmoplantaris

- 

mutilating keratoderma – (Vohwinkel sy.)

- keratoderma – ichthyosis – deafness (KID sy.)

 

 

 

 

 

 

 

 

Screening GJB2 should be offering as part 
of the routine work-up in the diagnosis of 
all cases of non-syndromic deafness of 
unknown cause.

Rationale:  - common cause of hearing impairment

- phenotype unremarkable and variable
- small coding region
- common mutations in some populations
- enables accurate genetic information to

                     be given to families

disadvantages: counselling difficult with missense 

and 
  heterozygous mutation

 

 

Mitochondrial hearing loss

–

Sensorineural hearing loss is present in 40-70% patients with 

mitochondrial disorders and can be syndromic or non-syndromic.

–

Mitochondrial mutations are transmitted exclusively through the 

maternal line and demonstrate complete (or nearly complete) 

homoplasmy.

–

Up to 20% patients receiving aminoglycosides experience 

hearing impairment. 50% of those carry the 12S ribosomal RNA 

mutation 1555A>G.

–

Mitochondrial hearing loss may be syndromic: Kearns-Sayre sy., 

MELAS, maternally inherited diabetes and deafness, and others

–

Pathogenesis of mitochondrial hearing loss is based on high ATP 

requirement in the cochlear hair cells. A reduction of available 

ATP caused by dysfunction of the mitochondrial oxidative 

phosphorylation results in disturbances of the ionic gradient in 

the inner ear.