Genetycznie

uwarunkowane

indywidualne reakcje

chorych na leki w

zależności od fenotypu i

genotypu

Katedra i Zakład

Farmakologii Klinicznej

Akademii Medycznej we

Wrocławiu

Farmakogenetyka

(

pharmacogenetics

)

jest działem farmakologii

klinicznej, zajmującym się

wpływem genotypu

i fenotypu człowieka na działanie i

losy leków w organizmie.

Główny cel

farmakogenetyki

zapewnienie pomocy w podawaniu

i dawkowaniu chorym takich leków,

których stosowanie stwarza

największe prawdopodobieństwo

odniesienia

korzyści terapeutycznych

i najmniejsze prawdopodobieństwo

wystąpienia reakcji niepożądanych.

Przyczyny odmienności

farmakogenetycznych

Wchłanianie

Dystrybucję

Metaboliz

Wydalanie

Recept

ory

Kanały

jonowe

Transportery

neuroprzekaźników

Odmienna farmakokinetyka

Odmienna

farmakodynamika

poprzez wpływ na:

Molekularne mechanizmy

polimorfizmu genetycznego

mutacje pojedynczego

nukleotydu (Single Nucleotid

Polymorphism - SNP)

mutacje dotyczące genu

Mutacje pojedynczego

nukleotydu (Single Nucleotid

Polymorphism - SNP)

w regionie kodującym

w regionie niekodującym:

a) w obrębie sekwencji regulacyjnych

(nadmierne lub niedostateczne

wytwarzanie białka aktywnego)

b) w obrębie intronu

(niewłaściwe przyłączenie mRNA i

powstanie skróconego produktu

białkowego)

Mutacje dotyczące genu

delecje genu,

zdwojenia/zwielokrotnienia genu,

genetyczna rekombinacja,

powtórzenia nukleotydu

Badania profilu

farmakogenetycznego

Dziedzicznie zdeterminowane osobnicze

różnice w działaniu leków mogą być

rozpoznawane na podstawie:

badania aktualnej

aktywności

organizmu

badania zapisanej w

DNA predyspozycji

genetycznej

ocena fenotypu

ocena genotypu

Badania profilu

farmakogenetycznego

- oznaczanie fenotypu

W celu oznaczenia fenotypu

stosuje się różne metody

analityczne,

z użyciem

substancji modelowych

(np. sparteiny, debrizochiny,

dekstrometorfanu, izoniazydu czy

sulfadimidyny).

Ilo

ść

wydalonej

z moczem

substancji macierzystej

(

etabolic

atio-MR)

Ilo

ść

wydalonych

z moczem

metabolitów

Wspó

czynnik

metaboliczny

Badania profilu

farmakogenetycznego

- oznaczanie fenotypu

Badania profilu

farmakogenetycznego

- oznaczanie genotypu

Najczęściej wykorzystuje się:

metodę

polimerazowej reakcji łańcuchowej

(Polymerase Chain Reaction -

PCR

)

w połączeniu

metodą

analizy polimorfizmu długości

fragmentów restrykcyjnych

(Restriction

Fragment Length Polymorphism –

RFLP)

Badania profilu

farmakogenetycznego

- oznaczanie genotypu

Nowoczesna metoda genotypowania,

za pomocą

chipów genowych

(matryc genowych)

pozwala na szybkie określenie:

wielu mutacji

u jednego osobnika

jednej mutacji

u wielu osobników

Sekwencje DNA

występujące w populacji

Typ dziki

(wild type-

)

Homozygoty

typu dzikiego

(

wt/wt

)

Typ zmutowany

(mutated type-

mut

)

Heterozygoty

(

wt/mut

)

Homozygoty

typu zmutowanego

(

mut/mut

)

Przyczyny odmienności

farmakogenetycznych

Wchłanianie

Dystrybucję

Metaboliz

Wydalanie

Odmienna farmakokinetyka

poprzez wpływ na:

Genetycznie uwarunkowane

zaburzenia wchłaniania

leków

mogą być następstwem zwiększonej

ekspresji genu

ABCB1(MDR1)

(

TP-

inding

assette, subfamily

, member

–

ABCB1

dawniej nazywanego genem oporności wielolekowej

MDR1

(

ulti

rug

esistance 1 –

MDR1

odpowiadającego za wytwarzanie

białka P-glikoproteiny (

P-gp

P-glikoproteina (

P-gp

)

jest członkiem grupy kasetowych

transporterów wiążących ATP, z którego

pochodzi energia umożliwiająca transport

przez błonę komórkową.

jest obecna w

błonach komórek nabłonka

jelit, nerek oraz wątroby

, wpływa na

absorpcję i eliminację leków,

występuje też w

błonach komórek

śródbłonka mózgu

, gdzie może decydować

o transporcie leków do OUN.

P-glikoproteina (

P-gp

)

Na zasadzie transportu

aktywnego

wyrzuca leki z komórek,

zapobiegając ich kumulacji.

wchłaniania leków z jelita,

z krwi do mózgu

Ma więc istotne znaczenie w procesie

eliminacji leków

z moczem i żółcią

Leki będące substratami

podlegającymi transportowi przez

P-gp:

leki sercowo-naczyniowe

digoksyna, chinidyna, celiprolol,

talinolol, werapamil

leki przeciwnowotworowe

aktynomycyna D, doksorubicyna,

daunorubicyna, etopozyd,

irynotekan, paklitaksel, winblastyna

leki immunosupresyjne

cyklosporyna A, takrolimus

Leki będące substratami

podlegającymi transportowi przez

P-gp:

steroidy

aldosteron, hydrokortyzon, deksametazon

opioidy

morfina, metadon

leki przeciwgruźlicze

ryfampicyna

leki różne

cefazolina, kolchicyna, atorwastatyna,

erytromycyna, flufenazyna, lowastyna,

perfenazyna, ondansetron, fenytoina,

tamoksyfen, tiorydazyna, loperamid.

Główne izoenzymy cytochromu

P450 biorące udział

w metabolizmie wątrobowym:

CYP 1A2

CYP 2C9

CYP 2C19

CYP 2D6

CYP 2E1

CYP 3A4

Leki a

izoenzym CYP2C9

Substraty

Substancje modelowe

leki przeciwzakrzepowe

(

warfaryna

fenprokumon

)

leki przeciwzapalne

(

diklofenak

ibuprofen

, n

aproksen

piroksykam

, c

elekoksyb

)

antagoniści receptora angiotensyny II

(

losartan

irbesarta

)

leki przeciwcukrzycowe

(

tolbutamid

glipizyd

)

enytoina

fluwastatyna

fluoksetyna

mitryptylina

tamoksyfen

heksobarbital

tolbutamid

warfaryna

Leki a

izoenzym CYP2C

Substraty

Substancje modelowe

inhibitory pompy

protonowej

(

omeprazol

lansoprazol

pantoprazol

)

iazepam

fenytoina

mefenytoina

eksobarbital

propranolol

yklofosfamid

progesteron

mefenytoina

Polimorfizm

CYP2D6

Fenotyp oksydacji jest określony przez

gen CYP2D6, leżący w locus CYP2D na

chromosomie 22.

Substanjami modelowymi dla CYP2D6 są:

debrizochina, sparteina, dekstrometorfan

W zależności od stopnia utleniania

sparteiny lub debrizochiny do

hydroksymetabolitów wyróżniono w

populacji ludzkiej dwie fenotypowo

odmienne grupy:

Ekstensywni

metabolizerzy

(

xtensive

etabolizers-

)

osoby dobrze, w

znacznym stopniu

utleniające leki

Słabi metabolizerzy

(

oor

etabolizers –

)

osoby źle, wolno, słabo

utleniające leki

sparteiny

< 20

debryzochiny

12,3

sparteiny

> 20

debryzochiny

12,3

Częstość występowania słabych metabolizerów

(PM) debrizochiny/sparteiny (D/S) w różnych

grupach etnicznych

i różnych populacjach

Grupa etniczna

Lek

Liczba badanych

osób

% PM

Populacja

kaukaska:

Brytyjczycy

Niemcy

Duńczycy

Szwedzi

Szwajcarzy

Francuzi

Hiszpanie

Włosi

Polacy

Australijczycy

Nowozelandczycy

Kanadyjczycy

258

990

301

757

222

3065

377

137

300

100

111

8,9

6,5

7,3

5,4

10,0

8,2

6,6

7,3

8,0

6,0

7,6

8,3

Inne populacje:

Japończycy

Chińczycy

Egipcjanie

Saudyjczycy

Ghańczycy

Buszmeni

269

102

154

2,4

0,7

1,4

1,0

0,0

18,8

Leki, których metabolizm określany jest

jako genetycznie uwarunkowany

polimorfizm utleniania typu

debrizochiny/sparteiny

Lek

Kliniczne następstwa

upośledzonego metabolizmu u

Leki



adrenolityczne

metoprolol,

karwedylol,

tymolol

Nasilenie działania



adrenolitycznego, utrata

kardioselektywnego działania w

przypadku metoprololu.

Zmniejszenie klirensu leku,

silniejsze hamowanie receptorów

α, nasilenie działania

hipotensyjnego karwedylolu.

Niepożądane działanie na układ

krążenia i oddechowy w przypadku

tymololu.

Leki, których metabolizm określany jest jako

genetycznie uwarunkowany polimorfizm

utleniania typu

ebrizochiny/sparteiny

Lek

Kliniczne następstwa upośledzonego

metabolizmu u PM

Leki

przeciwarytmiczn

flekainid

enkainid

propafenon

N-propyloajmalina

Niebezpieczeństwo wystąpienia objawów

niepożądanych, zwłaszcza działania

proarytmicznego.

Mała skuteczność lecznicza podczas stosowania

zwykłych dawek, konieczność zwiększenia dawki

leku upośledzenie tworzenia aktywnego

metabolitu działającego 10-krotnie silniej

przeciwarytmicznie od związku macierzystego.

Niepożądane objawy w zakresie OUN (zaburzenia

widzenia, bóle głowy, parestezje), nasilenie

działania

-adrenolitycznego.

Skuteczność po zastosowaniu zmniejszonej dawki

leku.

Nasilenie działań niepożądanych (nudności)

Perheksylina

Neuropatia obwodowa, hepatotoksyczność.

Leki, których metabolizm określany jest jako

genetycznie uwarunkowany polimorfizm

utleniania typu

ebrizochiny/sparteiny

Lek

Kliniczne następstwa

upośledzonego

metabolizmu u PM

Trójpierścieniowe leki

przeciwdepresyjne:

amitryptylina,

dezipramina,

klomipramina,

imipramina,

nortryptylina

Nasilenie toksycznego działania

na OUN (drżenie mięśni,

depresja OUN).

Selektywne inhibitory

wychwytu serotoniny

(SSRI):

fluwoksamina,

fluoksetyna,

paroksetyna,

cytalopram

Zwiększenie częstotliwości

działań niepożądanych

Leki, których metabolizm określany jest jako

genetycznie uwarunkowany polimorfizm

utleniania typu

ebrizochiny/sparteiny

Lek

Kliniczne następstwa upośledzonego

metabolizmu u PM

Neuroleptyki:

haloperydol,

droperydol,

rysperydon,

tiorydazyna

Skuteczność przy stosowaniu zmniejszonych

dawek

Antagoniści 5-HT3 :

ondansetron,

tropisetron

Wieksza skuteczność przeciwwymiotna

Leki

morfinopodobne

przeciwbólowe:

dekstrometorfan

kodeina

tramadol

Nasilenie objawów niepożądanych

Upośledzenie tworzenia metabolitu – morfiny,

działającego przeciwbólowo.

Zahamowanie wytwarzania aktywnego

metabolitu

Substancje lecznicze

metabolizowane przez

N-acetylotransferazę 2

(NAT2)

kofeina

izoniazyd

sulfadimidyna

sulfapirydyna

fenelzyna

prokainamid

nitrazepam

dihydralazyna

dapson

amrynon

aminoglutetim

W zależności od stopnia acetylacji

sulfadimidyny lub izoniazydu

do metabolitów wyróżniono

w populacji ludzkiej dwie fenotypowo

odmienne grupy:

Szybkcy acetylatorzy

(

apid

cetylators -

)

Wolni acetylatorzy

(

low

cetylators -

)

Wolni acetylatorzy w

populacjach kaukaskiej i

orientalnej

Populacja kaukaska

Włosi

Szwedzi

Ludność biała USA

Brytyjczycy

Norwegowie

Niemcy

Francuzi

Kanadyjczycy

Czesi i Słowacy

Finowie

Polacy

Populacja orientalna

Eskimosi

Koreańczycy

Japończycy

Ajnowie

Chińczycy

Ludność Riukiu

Tajowie

Chińczycy z Singapuru

Chińczycy z Tajwanu

Filipińczycy

Chińczycy z Tajlandii

51-58

52-57

53-62

59-70

61-64

48-62

7-12

Allele genu NAT2:

Szybka acetylacja

(Rapid Acetylation - RA)

NAT2*4 (typ dziki)

NAT2*12

(zmutowany)

Wolna acetylacja

(Slow Acetylation - SA)

pozostałe zmutowane

allele NAT2

Genetycznie uwarunkowany

polimorfizm

butyrylocholinesterazy

(BCHE)

wielokrotnie dłuższe niż normalnie

działanie sukcynylocholiny

(suksametonium) stosowanej w

anestezjologii jako środek zwiotczający

mięśnie.

Genetycznie uwarunkowany

polimorfizm

metylotransferazy

tiopuryny

Substratami enzymu

metylotransferazy tiopuryny

(

hio

urine S-

ethyl

ransferase –

TPMT

) są chemioterapeutyki

przeciwnowotworowe:

merkaptopuryna, tioguanina,

azatiopryna.

Genetycznie uwarunkowany

polimorfizm

metylotransferazy

tiopuryny (TPMT)

U osób z małą aktywnością

TPMT

(IM,

PM), leczonych merkaptopuryną,

tioguaniną, azatiopryną, w komórkach

gromadzą się toksyczne metabolity

(nukleotydy tioguaniny – TG)

hamujące czynność szpiku kostnego i

powodując mielosupresję.

Genetycznie uwarunkowany

polimorfizm dehydrogenazy

dihydropirymidyny (DPD)

Substratem DPD jest

fluorouracyl

U osób z małą aktywnością

DPD,

leczonych fluorouracylem, zwieksza się

toksyczność leku, której następstwem

jest mielosupresja oraz toksyczne

zaburzenia czynności układu nerwowego

i przewodu pokarmowego.

Genetycznie uwarunkowany

polimorfizm

glukuronylotransferazy

(UGT1A1)

Substratem UGT1A1 jest

irynotekan

U osób z małą aktywnością

UGT1A1,

leczonych irynotekanem, aktywny

metabolit leku ulega kumulacji, czego

następstwem może być ciężka

biegunka, leukopenia i małopłytkowość,

jako wyraz działania toksycznego.

Genetycznie uwarunkowany

polimorfizm dehydrogenazy

glukozo-6-fosforanowej

(fawizm)

U ludzi z dziedzicznie uwarunkowanym

niedoborem dehydrogenazy

glukozo-6-fosforanowej ostra niedokrwistość

hemolityczna krwinek czerwonych występuje

po podaniu leków o właściwościach

utleniających takich jak:

prymachina,

akrydyna,

kwas acetylosalicylowy,

aminofenazon,

tolbutamid,

Genetycznie uwarunkowany

polimorfizm dehydrogenazy

glukozo-6-fosforanowej

(fawizm)

sulfonamidy,

sulfony,

pochodne sulfonylomocznika,

pochodne chinoliny,

pochodne aniliny,

nitrofurantoina,

fenylohydrazyna,

syntetyczne witaminy K.

Farmakogenetyka a

farmakogenomika

Farmakogenetyka

wychodziła od

nietypowej reakcji na lek, aby przez

badanie fenotypu dotrzeć do

odpowiedzialnej za tę reakcję mutacji

genu.

Farmakogenomika

jest próbą

odwrócenia podejścia do problemu

odmienności osobniczych.

Farmakogenomika

ychodzi od odkrytych wielu różnic

genetycznych, takich jak liczne SNP,

aby poprzez analizę DNA,

RNA (

trans

ptomi

)

i powstającego białka (

proteomi

)

dotrzeć do osobniczych reakcji

będących sumą tych wszystkich

czynników.

Zastosowanie kliniczne

farmakogenetyki i

farmakogenomiki

w celu zwiększenia

skuteczności i

bezpieczeństwa

farmakoterapii

badaniach

nad nowymi

lekami

wykorzystanie testów farmakogenetycznych

Chronofarmakologia

kliniczna

dziedzina zajmująca się

zmianami działania leków u

ludzi w zależności od pory

doby, pory roku.

Pojęcia związane

z chronofarmakologią

kliniczną

chronofarmakokinetyka,

to zmiany losów leku w

organizmie w zależności od rytmu dobowego,

chronestezje,

to rytmy wrażliwości receptora,

przepuszczalności błon i wewnątrzkomórkowych

procesów metabolicznych,

chronergia,

to rytm końcowego, zarówno

pożądanego, jak i niepożądanego, efektu

działania leku w organizmie; zależy on zarówno

od chronofarmakokinetyki, jak i chroneztezji.

Chronofarmakoterapia

optymalizacja leczenia

farmakologicznego poprzez

dawkowanie leków

dostosowane do biorytmów

organizmu.

Wpływ czynników środowiska na

działanie leków

Metabolizm leków w wątrobie

nasilenie

(indukcja enzymatyczna)

(policykliczne

węglowodory zawarte w

powietrzu, w dymie

papierosów, niektóre

insektycydy, herbicydy,

olejki eteryczne,

substancje używane do

konserwacji żywności)

Skrócenie, osłabienie siły

działania leku

zahamowanie

(inhibicja

enzymatyczna)

(przemysłowe

zatrucie ołowiem lub

tlenkiem węgla

kumulacja

wystąpienie objawów

niepożądanych i

zwiększenie

toksyczności leku

Document Outline

Slide 1
Slide 2
Slide 3
Slide 4
Slide 5
Slide 6
Slide 7
Slide 8
Slide 9
Slide 10
Slide 11
Slide 12
Slide 13
Slide 14
Slide 15
Slide 16
Slide 17
Slide 18
Slide 19
Slide 20
Slide 21
Slide 22
Slide 23
Slide 24
Slide 25
Slide 26
Slide 27
Slide 28
Slide 29
Slide 30
Slide 31
Slide 32
Slide 33
Slide 34
Slide 35
Slide 36
Slide 37
Slide 38
Slide 39
Slide 40
Slide 41
Slide 42
Slide 43
Slide 44
Slide 45
Slide 46
Slide 47