Janusz Rybakowski
Klinika Psychiatrii Dorosłych AM w
Poznaniu
Janusz Rybakowski
Klinika Psychiatrii Dorosłych AM w
Poznaniu
Eric Kandel:
Eric Kandel:
biologiczno-molekularne mechanizmy
biologiczno-molekularne mechanizmy
pamięci i uczenia się
pamięci i uczenia się
Arvid Carlsson
Arvid Carlsson
rola dopaminy w patogenezie i leczeniu
rola dopaminy w patogenezie i leczeniu
schizofrenii i choroby Parkinsona
schizofrenii i choroby Parkinsona
Paul Greengard
Paul Greengard
wewnątrzkomórkowe przekazywanie
wewnątrzkomórkowe przekazywanie
sygnałów w komórkach nerwowych
sygnałów w komórkach nerwowych
Aplysia californica -
Zając morski
Zwierzę o
największych znanych
komórkach nerwowych
Nobel
2000
A new intellectual framework for
A new intellectual framework for
psychiatry
psychiatry
(Am.J.Psychiatry 1998, 155, 457-469)
(Am.J.Psychiatry 1998, 155, 457-469)
Wszystkie czynności umysłu
Wszystkie czynności umysłu
odzwierciedlają czynności mózgu
odzwierciedlają czynności mózgu
Czynniki genetyczne mają znaczenie
Czynniki genetyczne mają znaczenie
w determinacji czynności i zaburzeń
w determinacji czynności i zaburzeń
psychicznych
psychicznych
Zachowanie i czynniki społeczne
Zachowanie i czynniki społeczne
poprzez wpływ na procesy uczenia się i
poprzez wpływ na procesy uczenia się i
zachowania
zachowania
mogą modyfikować ekspresję genów
mogą modyfikować ekspresję genów
Zmiany w ekspresji genów pod wpływem
Zmiany w ekspresji genów pod wpływem
uczenia
uczenia
powodują modyfikację połączeń
powodują modyfikację połączeń
synaptycznych:
synaptycznych:
związek z kształtowaniem się osobowości
związek z kształtowaniem się osobowości
oraz powstawaniem zaburzeń zachowania
oraz powstawaniem zaburzeń zachowania
Psychoterapia powoduje zmiany zachowania
Psychoterapia powoduje zmiany zachowania
poprzez wpływ na uczenie się
poprzez wpływ na uczenie się
Endogenne – predyspozycja genetyczna
Endogenne – predyspozycja genetyczna
powodująca zaburzenia czynności
powodująca zaburzenia czynności
ośrodkowego układu nerwowego (oun) w
ośrodkowego układu nerwowego (oun) w
różnych okresach życia
różnych okresach życia
Somatogenne – znane czynniki patogenne
Somatogenne – znane czynniki patogenne
i procesy chorobowe doprowadzające
i procesy chorobowe doprowadzające
do zaburzeń czynności oun
do zaburzeń czynności oun
Psychogenne – procesy związane
Psychogenne – procesy związane
z nieprawidłowym uczeniem się oraz
z nieprawidłowym uczeniem się oraz
sytuacjami
sytuacjami
i wydarzeniami powodującymi stres
i wydarzeniami powodującymi stres
psychiczny
psychiczny
Zaburzenia psychiczne są związane z czynnością
Zaburzenia psychiczne są związane z czynnością
mózgu
mózgu
Objawy obiektywne: zaburzenia zachowania
Objawy obiektywne: zaburzenia zachowania
Objawy subiektywne: zaburzenia przeżywania
Objawy subiektywne: zaburzenia przeżywania
Wystąpienie zaburzeń psychicznych:
Wystąpienie zaburzeń psychicznych:
interakcja predyspozycji i czynników zewnętrznych
interakcja predyspozycji i czynników zewnętrznych
Predyspozycja (vulnerability)
Predyspozycja (vulnerability)
Czynniki genetyczne związane z czynnością mózgu
Czynniki genetyczne związane z czynnością mózgu
Nabyte zmiany biologiczne wpływające na czynność mózgu
Nabyte zmiany biologiczne wpływające na czynność mózgu
Rozwój psychiczny osobowości
Rozwój psychiczny osobowości
Czynniki zewnętrzne
Czynniki zewnętrzne
Stres psychiczny (np. wydarzenie życiowe)
Stres psychiczny (np. wydarzenie życiowe)
Stres fizyczny (np. choroba somatyczna)
Stres fizyczny (np. choroba somatyczna)
Aminy biogenne
Aminy biogenne
Katecholaminy (dopamina, noradrenalina)
Katecholaminy (dopamina, noradrenalina)
Indoloaminy (serotonina)
Indoloaminy (serotonina)
Acetylocholina
Acetylocholina
Aminokwasy
Aminokwasy
Kwas gamma-aminomasłowy (GABA)
Kwas gamma-aminomasłowy (GABA)
Kwas glutaminowy
Kwas glutaminowy
Peptydy
Peptydy
Endorfiny
Endorfiny
Substancja P
Substancja P
Kortykoliberyna, tyreoliberyna
Kortykoliberyna, tyreoliberyna
Wazopresyna, oksytocyna
Wazopresyna, oksytocyna
Gazy
Gazy
Tlenek azotu (NO)
Tlenek azotu (NO)
Układ dopaminergiczny mózgu
Układ dopaminergiczny mózgu
<1/1000 wszystkich komórek mózgowych
<1/1000 wszystkich komórek mózgowych
rola w procesach przyjemności/przykrości,
rola w procesach przyjemności/przykrości,
eksploracji otoczenia, planowania i przewidywania
eksploracji otoczenia, planowania i przewidywania
szlaki dopaminergiczne: kora przedczołowa, układ
szlaki dopaminergiczne: kora przedczołowa, układ
limbiczny,
limbiczny,
układ pozapiramidowy, podwzgórze
układ pozapiramidowy, podwzgórze
Nagroda Nobla 2000 dla Arvida Carlssona
Nagroda Nobla 2000 dla Arvida Carlssona
za badania nad rolą układu dopaminergicznego
za badania nad rolą układu dopaminergicznego
w patomechaniźmie schizofrenii i choroby Parkinsona
w patomechaniźmie schizofrenii i choroby Parkinsona
w mechaniźmie działania leków neuroleptycznych
w mechaniźmie działania leków neuroleptycznych
(Carlsson & Lindquist, 1963)
(Carlsson & Lindquist, 1963)
Badania rodzin
Badania rodzin
Badania bliźniąt
Badania bliźniąt
Badania adopcyjne
Badania adopcyjne
Badania wspólwystępowania chorób
Badania wspólwystępowania chorób
(linkage)
(linkage)
Badania genetyki molekularnej
Badania genetyki molekularnej
–
Przeszukiwanie całego genomu (positional
Przeszukiwanie całego genomu (positional
cloning)
cloning)
–
Badania określonych genów (candidate gene)
Badania określonych genów (candidate gene)
Ryzyko zachorowania w ciągu życia : 0,5-1%
Ryzyko zachorowania w ciągu życia : 0,5-1%
Ryzyko zachorowania dla krewnych I
Ryzyko zachorowania dla krewnych I
o
o
: 10-
: 10-
15%
15%
Zgodność zachorowania bliźniąt:
Zgodność zachorowania bliźniąt:
monozygotyczn
monozygotyczn
ych 40-50%
ych 40-50%
d
d
izygotyczn
izygotyczn
ych 10-15%
ych 10-15%
Model dziedziczenia: poligeniczny
Model dziedziczenia: poligeniczny
Badania genetyki molekularnej:
Badania genetyki molekularnej:
sprzężenie z loci chromosomu 1, 5, 6, 8, 13, 18,
sprzężenie z loci chromosomu 1, 5, 6, 8, 13, 18,
22
22
geny kandydujące:
geny kandydujące:
geny
geny
rozwoju mózgu: neuregulina, dysbindyna, DISC-1
rozwoju mózgu: neuregulina, dysbindyna, DISC-1
geny
geny
HLA, receptor 5HT
HLA, receptor 5HT
2A
2A
, fosfolipaza A
, fosfolipaza A
2
2
, COMT
, COMT
Ryzyko zachorowania w ciągu życia :
Ryzyko zachorowania w ciągu życia :
choroba afektywna dwubiegunowa 1-2% (do 5%)
choroba afektywna dwubiegunowa 1-2% (do 5%)
choroba afektywna jednobiegunowa
choroba afektywna jednobiegunowa
mężczyźni > 6%, kobiety > 10%
mężczyźni > 6%, kobiety > 10%
Ryzyko zachorowania dla krewnych I
Ryzyko zachorowania dla krewnych I
o
o
:
:
choroba afektywna dwubiegunowa 20-40%
choroba afektywna dwubiegunowa 20-40%
choroba afektywna jednobiegunowa 10-15%
choroba afektywna jednobiegunowa 10-15%
Zgodność zachorowania bliźniąt:
Zgodność zachorowania bliźniąt:
monozygotyczn
monozygotyczn
ych:
ych:
choroba
choroba
dwubiegunowa 60-
dwubiegunowa 60-
80%
80%
choroba
choroba
jednobiegunowa 40-
jednobiegunowa 40-
50%
50%
d
d
izygotyczn
izygotyczn
ych: obie postaci 10-20%
ych: obie postaci 10-20%
Model dziedziczenia: poligeniczny
Model dziedziczenia: poligeniczny
Badania kliniczne sprzężeń genetycznych:
Badania kliniczne sprzężeń genetycznych:
w niektórych rodzinach sprzężenie występowania
w niektórych rodzinach sprzężenie występowania
choroby afektywnej dwubiegunowej z protanopsją
choroby afektywnej dwubiegunowej z protanopsją
(zaburzenie rozpoznawania barw związane z
(zaburzenie rozpoznawania barw związane z
chromosomem X)
chromosomem X)
Badania sprzężeń genetycznych fragmentów
Badania sprzężeń genetycznych fragmentów
DNA
DNA
związek z loci chromosomów 4, 11, 12, 17, 18, 21, X
związek z loci chromosomów 4, 11, 12, 17, 18, 21, X
Badania genów kandyd
Badania genów kandyd
ujących
ujących
:
:
gen receptora GABA
gen receptora GABA
A
A
, hydroksylazy tryptofanu,
, hydroksylazy tryptofanu,
hydrolazy tyrozyny, receptora 5HT
hydrolazy tyrozyny, receptora 5HT
2A
2A
, transportera
, transportera
serotoniny, fosfatazy inozytolu, oksydazy
serotoniny, fosfatazy inozytolu, oksydazy
monoaminowej
monoaminowej
„
„
Organiczne” choroby mózgu
Organiczne” choroby mózgu
Choroby neurodegeneracyjne
Choroby neurodegeneracyjne
(choroba Alzheimera, Parkinsona,
(choroba Alzheimera, Parkinsona,
Huntingtona itp.)
Huntingtona itp.)
Zaburzenia krążenia mózgowego (np. udar)
Zaburzenia krążenia mózgowego (np. udar)
Padaczka
Padaczka
Nowotwory mózgu
Nowotwory mózgu
Neuroinfekcje
Neuroinfekcje
Związek zaburzeń psychicznych
Związek zaburzeń psychicznych
z lokalizacją mózgową
z lokalizacją mózgową
Najczęściej – przy lokalizacji zmian
Najczęściej – przy lokalizacji zmian
w płacie czołowym lub skroniowym
w płacie czołowym lub skroniowym
Odmienne zaburzenia przy lokalizacji
Odmienne zaburzenia przy lokalizacji
w prawej lub lewej półkuli mózgowej
w prawej lub lewej półkuli mózgowej
Choroby somatyczne
Choroby somatyczne
powodujące zmiany w czynności OUN
powodujące zmiany w czynności OUN
Bezpośrednie uszkodzenie OUN przez
Bezpośrednie uszkodzenie OUN przez
toksyczne substancje metaboliczne
toksyczne substancje metaboliczne
Wtórne zmiany w OUN w stosunku do
Wtórne zmiany w OUN w stosunku do
zmian obwodowych (infekcje, zaburzenia
zmian obwodowych (infekcje, zaburzenia
krążenia)
krążenia)
Wyzwalanie zaburzenia u osób z
Wyzwalanie zaburzenia u osób z
predyspozycją genetyczną
predyspozycją genetyczną
Zespół psychoendokrynny
Zespół psychoendokrynny
(Manfred Bleuler)
(Manfred Bleuler)
Najczęstszy obraz psychopatologiczny:
Najczęstszy obraz psychopatologiczny:
zaburzenia afektywne jedno- lub
zaburzenia afektywne jedno- lub
dwubiegunowe
dwubiegunowe
zaburzenia lękowe
zaburzenia lękowe
Najczęstsze przyczyny:
Najczęstsze przyczyny:
dysfunkcja przysadki mózgowej, gruczołu
dysfunkcja przysadki mózgowej, gruczołu
tarczowego
tarczowego
lub nadnerczy
lub nadnerczy
stosowanie leków hormonalnych w celach
stosowanie leków hormonalnych w celach
terapeutycznych
terapeutycznych
Mechanizm:
Mechanizm:
zaburzenia regulacji
zaburzenia regulacji
neurohormonalnej:
neurohormonalnej:
układ limbiczny-podwzgórze-przysadka-gruczoł
układ limbiczny-podwzgórze-przysadka-gruczoł
obwodowy
obwodowy
Środki farmakologiczne
Środki farmakologiczne
Stosowane w celach leczniczych
Stosowane w celach leczniczych
(czynniki jatrogenne)
(czynniki jatrogenne)
Rezerpina, L-dopa, kortykosteroidy
Rezerpina, L-dopa, kortykosteroidy
Stosowane w sposób patologiczny
Stosowane w sposób patologiczny
(nadużywanie, uzależnienie)
(nadużywanie, uzależnienie)
Alkohol, amfetamina
Alkohol, amfetamina
Ostry:
Ostry:
z zaburzeniami świadomości
z zaburzeniami świadomości
ilościowymi lub jakościowymi
ilościowymi lub jakościowymi
Przewlekły:
Przewlekły:
zespoły depresyjne, maniakalne,
zespoły depresyjne, maniakalne,
urojeniowe, lękowe
urojeniowe, lękowe
Ogół procesów związanych
Ogół procesów związanych
z przetwarzaniem informacji o sobie
z przetwarzaniem informacji o sobie
i otoczeniu w ciągu całego życia
i otoczeniu w ciągu całego życia
Społeczne uczenie się i warunkowanie:
Społeczne uczenie się i warunkowanie:
tworzenie struktur psychicznych
tworzenie struktur psychicznych
odnoszących się do rzeczywistości
odnoszących się do rzeczywistości
Sytuacje i wydarzenia życiowe
Sytuacje i wydarzenia życiowe
doprowadzające do stresu
doprowadzające do stresu
psychicznego
psychicznego
Sytuacja oceniana jako
Sytuacja oceniana jako
przekraczająca możliwości
przekraczająca możliwości
radzenia sobie
radzenia sobie
Mechanizmy pośredniczące
Mechanizmy pośredniczące
Mechanizmy obronne
Mechanizmy obronne
Mechanizmy radzenia sobie
Mechanizmy radzenia sobie
System społecznego wsparcia
System społecznego wsparcia
Czynniki stresowe (stresory)
Czynniki stresowe (stresory)
Wydarzenia życiowe
Wydarzenia życiowe
Choroba ostra lub przewlekła
Choroba ostra lub przewlekła
Konflikty psychiczne
Konflikty psychiczne
kora przedczołowa
układ limbiczny (GR)
podwzgórze (CRH)
przysadka (ACTH)
nadnercza
(kortyzol)
Badania eksperymentalne nad znaczeniem
Badania eksperymentalne nad znaczeniem
stresu
stresu
we wczesnym okresie życia
we wczesnym okresie życia
zaburzenia rozwoju układu podwzgórzowo-
zaburzenia rozwoju układu podwzgórzowo-
przysadkowo-nadnerczowego
przysadkowo-nadnerczowego
zaburzenia układu kortykoliberyny, amin biogennych,
zaburzenia układu kortykoliberyny, amin biogennych,
GABA
GABA
zmiany strukturalne w regionach mózgu np.
zmiany strukturalne w regionach mózgu np.
hipokamp
hipokamp
(podobne do zmian w depresji u dorosłych)
(podobne do zmian w depresji u dorosłych)
Czynniki modyfikujące znaczenie wczesnego
Czynniki modyfikujące znaczenie wczesnego
stresu
stresu
Czynniki genetyczne
Czynniki genetyczne
Czynniki środowiskowe
Czynniki środowiskowe
(Agid i wsp., Mol. Psychiatry 1999, 4, 163 -172)
(Agid i wsp., Mol. Psychiatry 1999, 4, 163 -172)
Case-control study
Case-control study
depresja okresowa - 79 par
depresja okresowa - 79 par
choroba afektywna dwubiegunowa - 79 par
choroba afektywna dwubiegunowa - 79 par
schizofrenia - 76 par
schizofrenia - 76 par
Depresja
Depresja
3.8 x większe ryzyko zachorowania w wieku dorosłym
3.8 x większe ryzyko zachorowania w wieku dorosłym
większe znaczenie długotrwałej rozłąki niż śmierci rodziców
większe znaczenie długotrwałej rozłąki niż śmierci rodziców
większe znaczenie utraty do 9 r.ż
większe znaczenie utraty do 9 r.ż
Choroba afektywna dwubiegunowa
Choroba afektywna dwubiegunowa
2,6 x większe ryzyko zachorowania
2,6 x większe ryzyko zachorowania
Schizofrenia
Schizofrenia
3.8 x większe ryzyko zachorowania
3.8 x większe ryzyko zachorowania
większe znaczenie utraty do 9 r.ż
większe znaczenie utraty do 9 r.ż
(Wise i wsp., Lancet 2001, 358, 881-887)
(Wise i wsp., Lancet 2001, 358, 881-887)
Badanie metodą kwestionariusza oceniającego
Badanie metodą kwestionariusza oceniającego
traumatyzujące wydarzenie we wczesnym
traumatyzujące wydarzenie we wczesnym
okresie życia (trauma fizyczna lub/i seksualna)
okresie życia (trauma fizyczna lub/i seksualna)
U 236 kobiet, u których wystąpiła depresja
U 236 kobiet, u których wystąpiła depresja
U 496 kobiet, u których nie wystąpiła depresja
U 496 kobiet, u których nie wystąpiła depresja
Ryzyko wystąpienia depresji
Ryzyko wystąpienia depresji
2,5 x większe w przypadku jakiegokolwiek wydarzenia
2,5 x większe w przypadku jakiegokolwiek wydarzenia
traumatyzującego
traumatyzującego
2,4x większe w przypadku nadużycia fizycznego
2,4x większe w przypadku nadużycia fizycznego
1,8x większe w przypadku nadużycia seksualnego
1,8x większe w przypadku nadużycia seksualnego
3,3x większe w przypadku nadużycia fizycznego i
3,3x większe w przypadku nadużycia fizycznego i
seksualnego
seksualnego
Zmniejszenie stresu związanego z sytuacją
Zmniejszenie stresu związanego z sytuacją
lub chorobą
lub chorobą
Informacja o chorobie
Informacja o chorobie
Zmiana sposobu percepsji sytuacji
Zmiana sposobu percepsji sytuacji
Informacja o sposobach radzenia sobie z sytuacją
Informacja o sposobach radzenia sobie z sytuacją
lub/i chorobą
lub/i chorobą
Uczenie się nowych sposobów zachowania i
Uczenie się nowych sposobów zachowania i
myślenia
myślenia
Wygaszanie nieprawidłowych reakcji w stosunku
Wygaszanie nieprawidłowych reakcji w stosunku
do siebie samego i otoczenia
do siebie samego i otoczenia
Zmiana dysfunkcjonalnych schematów
Zmiana dysfunkcjonalnych schematów
poznawczych
poznawczych
(Goldapple i wsp., Arch Gen Psychiatry 2004, 61, 34-41)
(Goldapple i wsp., Arch Gen Psychiatry 2004, 61, 34-41)
Porównanie zmian mózgu rejestrowanych metodą
Porównanie zmian mózgu rejestrowanych metodą
PET po skutecznej terapii poznawczo-behawioralnej
PET po skutecznej terapii poznawczo-behawioralnej
(CBT) 14 chorych na depresję i po skutecznej
(CBT) 14 chorych na depresję i po skutecznej
terapii paroksetyną u 13 chorych na depresję
terapii paroksetyną u 13 chorych na depresję
Po leczeniu:
Po leczeniu:
W grupie CBT: wzrost metabolizmu w hipokampie
W grupie CBT: wzrost metabolizmu w hipokampie
i grzbietowej części zakrętu obręczy oraz
i grzbietowej części zakrętu obręczy oraz
osłabienie w korze czołowej grzbietowej,
osłabienie w korze czołowej grzbietowej,
brzusznej i środkowej
brzusznej i środkowej
(regulacja za pomocą mechanizmu top-down)
(regulacja za pomocą mechanizmu top-down)
W grupie paroksetyny: osłabienie metabolizmu
W grupie paroksetyny: osłabienie metabolizmu
w hipokampie i części zakrętu obręczy
w hipokampie i części zakrętu obręczy
oraz zwiększenie w korze przedczołowej
oraz zwiększenie w korze przedczołowej
(regulacja za pomocą mechanizmu bottom-up)
(regulacja za pomocą mechanizmu bottom-up)