Zastosowanie Medycyny Nuklearnej w Hematologii

PODZIAŁ EMITERÓW

PROMIENIOWANIA

1. Emitery „czyste” (jednego rodzaju

promieniowania)

np.: α, β, γ
2. Emitery mieszane (emitują więcej niż

jeden rodzaj promieniowania)

DOBÓR WŁAŚCIWEGO RADIOIZOTOPU

α - cechy: duża energia, mała przenikliwość

–

leczenie

β - cechy: średnia energia, niewielka

przenikliwość –

leczenie i diagnostyka in

vitro

γ - cechy: mała energia, duża przenikliwość

–

diagnostyka obrazowa (in vivo)

DIAGNOSTYKA

RADIOIZOTOPOWA W

ONKOLOGII

Rozwój nowotworu powoduje

lokalne

zaburzenia

funkcji narządów

(najczęściej

na skutek zniszczenia miąższu) co można
uchwycić badaniem scyntygraficznym jako

ubytek

lub

wzmożenie gromadzenia

znacznika.

PODZIAŁ OBRAZOWYCH BADAŃ

RADIOIZOTOPOWYCH

1. Scyntygrafia niespecyficzna

z użyciem

radiofarmaceutyków stosowanych do
badania poszczególnych narządów;

Generalna zasada interpretacji:

•

nowotwory kości, mózgu –

ogniska gorące;

•

nowotwory tarczycy, płuc, nerek, wątroby,
trzustki, śledziony –

ogniska zimne

2. Scyntygrafia

użyciem radiofarmaceutyków

specyficznych

dla określonego typu

nowotworu –

ogniska gorące

CECHY IDEALNEGO

RADIOFARMACEUTYKU DO

WYKRYWANIA NOWOTWORÓW

1. Wybiórcze gromadzenie się w komórkach

nowotworowych

2. Wielkość gromadzenia –

proporcjonalna do

ilości komórek nowotworowych w ognisku
pierwotnym lub w przerzutach

3. Wysoki stosunek radioaktywności guza do

radioaktywności tła (otoczenia) –

umożliwia

wizualizację małych ognisk

4. Dobra charakterystyka fizyczna znacznika
5. Krótki okres rozpadu radioizotopu
6. Emisja tylko promieniowania  (energia ok.

140 keV)

SCYNTYGRAFIA PRZY UŻYCIU

RADIOFARMACEUTYKÓW NIESPECYFICZNYCH

F – FDG (fluoro-deoksy-glukoza) - PET

ZASTOSOWANIE

nowotwory pierwotne i przerzuty raka płuc,

nowotwory jelita grubego,

nowotwory sutka,

czerniak złośliwy,

nowotwory jajników

( gromadzenie znacznika jest proporcjonalne do

stopnia złośliwości nowotworu)

Mechanizm gromadzenia FDG

glukoza

hexokinaza

Glukozo-6-fosforan

Glikogen Pirogronian

H2O+ C02

ATP

FDG

hexokinaza

ATP

FDG-6-fosforan

xxxxxxxxxxxxxxx

Kw.
mlekowy

99m

Tc – nadtechnecjan – nowotwory tarczycy –

ogniska zimne

99m

Tc – DMSA – rak rdzeniasty tarczycy –

ognisko

gorące

99m

Tc – MIBI – nowotwory tarczycy, sutka, mózgu,

kości
5.

99m

Tc –koloid siarczkowy – przerzuty do wątroby,

guz pierwotny raka sutka, badania w kierunku
poszukiwania węzła strażniczego
6.

199m

Tc nanokoloid – nacieki szpiczaka mnogiego –

ogniska gorące
7.

99m

Tc –MDP – pierwotne i przerzutowe nowotwory

kości oraz przerzuty osteosarcoma do tkanek
miękkich
8.

201

Tl - nowotwory w obrębie głowy i szyji

99m

Tc – tetrafosmina – nowotwory płuc – ogniska

gorące
10.

168

Yb – Met

– cis PtCl

– pochodna chlorku

cisplatyny znakowanej iterbem
11.

123

I – IAZA ( iodoazomycine arabinoside)

marker hypoksji, komórki nowotworowe oporne na
radioterapię gromadzą radiofarmaceutyk

Inne przykłady radiofarmaceutyków

niespecyficznych

1. Przeciwciała monoklonalne (MoAb)

znakoweane

izotopem promieniotwórczym

– fragment F(ab)

lub

Fab skierowany przeciw określonej postaci raka

–

badanie immunoscyntygraficzne

(największa

specyficzność)

Rodzaje stosowanych przeciwciał:
a) Przeciwciała zwierzęce (mysie, szczurze, królicze)
b) Przeciwciała himeryczne (mieszane)
c) Przeciwciała ludzkie

Scyntygrafia z użyciem radiofarmaceutyków

specyficznych dla określonego typu

nowotworu

2. Bleomycyna znakowana izotopami:

111

In,

99m

Tc,

Co.

Zastosowanie:

rak sutka, guzy z układu neuroendokrynnego

3. Cytrynian galu -

(nowotwory: układu

limfatycznego, płuc, oskrzeli, hepatoma, czerniak)–

ogniska gorące

123

I-VIP,

99m

Tc-VIP (vasoactive intestinal peptyde)

– polipeptyd jelitowy (nowotwory przewodu

pokarmowego i pochodzenia
neuroendokrynnego)

131

I – IMBA (pochodna jodo-metoksy-benzamidu) oraz

123

I –IBZM (jodo-benzamid) – czerniak złośliwy

131

I – raki tarczycy

Inne radiofarmaceutyki

specyficzne

METODY RADIOIZOTOPOWE

W DIAGNOSTYCE IN VITRO

Metody radioizotopowe – analiza saturacyjna
a)

RIA

–

radioimmunologiczna

(substancją

swoiście wiążącą antygen jest swoiste

przeciwciało)

IRMA

–

immunoradiometryczna

(substancją

swoiście wiążącą antygen jest swoiste

przeciwciało ale znakowane)

CPBA

–

kompetycyjnego wiązania białek

(substancją swoiście wiążącą antygen jest

białko wiążące, naturalnie występujące w

osoczu oraz w tkankach)

REA

–

radioenzymatyczna

(rozkładania

znakowanego substratu przez specjalny

enzym)

RRA

–

radioreceptorowa

(substancją swoiście

wiążącą antygen są wyizolowane receptory

komórkowe)

I. OKRESLENIE OBJĘTOŚCI

OSOCZA I MASY
KRWINKOWEJ.

Objętość krwi stanowi sumę objętości

osocza i masy

erytrocytów.

METODY:

•

objętość osocza oznaczamy za pomocą
podanej dożylnie albuminy (znakowanej

125

99m

Tc,

Cr)

•

Znakowanie krwinek czerwonych
pozwala zmierzyć masę erytrocytarną
(wykorzystanie zasady rozcieńczeń).

PRZYDATNOŚC W PRAKTYCE

KLINICZNEJ

1. Monitorowanie utraty krwi krążącej.

2. Monitorowanie skuteczności leczenia za

pomocą transfuzji krwi i płynów
krwiozastępczych.

3. Rozpoznawanie i różnicowanie czerwienicy

prawdziwej od czerwienicy rzekomej.

4. Oznaczanie półokresu przeżycia krwinek

czerwonych.

5. Oznaczanie ilości krwi utraconej do przewodu

pokarmowego

II. LOKALIZACJA MIEJSC ORAZ

SZYBKOŚĆ NISZCZENIA KRWINEK

Pomiary radioaktywności u chorych,
którym podano erytrocyty znakowane

99m

Tc lub

Cr w okolicach śledziony i

wątroby (oraz porównawczo nad sercem)
przez 8-14 dni.

Umożliwiają wskazanie miejsca
wzmożonej sekwestracji

krwinek

czerwonych i płytek krwi.

Zastosowanie praktyczne:
Badanie potwierdza lub wyklucza
nadmierną sekwestrację krwi –
wskazanie do splenektomii.

BADANIE ZABURZEŃ

METABOLIZMU (Fe, witaminy B

kwasu foliowego)

Gospodarka żelazowa:

Znacznik: cytrynian

Fe podany i.v. (400-600

MBq)

Pomiary in vivo natężenia promieniowania w

obrębie szpiku, nad wątrobą i śledzioną po

podaniu radioizotopu.

Interpretacja wyników:

- u ludzi zdrowych: szybki wzrost stężenia

Fe w

szpiku, brak gromadzenia w śledzionie i wątrobie

- w aplazji szpiku: brak wychwytu radioaktywnego Fe

nad kością krzyżową

- w niedokrwistości hemolitycznej zwiększenie

wychwytu radioznacznika w śledzionie i wątrobie

- w dysplazji szpiku wczesny wzrost radioaktywności w

okolicy śledziony

TEST SCHILLINGA (metabolizm

wit.B

)

Pomiar wchłaniania witaminy B

Wskazania:
- podejrzenie anemii
megaloblastycznej
- badanie upośledzenia absorbcji w
jelicie cienkim
Radiofarmaceutyk:

Co-B

podawany p.o.

Czas badania:
-         30 min po podaniu
-         po 2 godz. przez 15 min.
-         po 24 godz. przez 15min.

Przygotowanie pacjenta

1. Pacjent naczczo (12 godz. Przed i 2 godz. po

podaniu kapsułki vit. B

2. Nie powinien przyjmować vit. B

pozajelitowo przez co najmniej 3 dni przed

badaniem

3. DZM (przy poziomie kreatyniny większym

niż 2,5 mg/dl – przez 48 godz.)

4. Po 2 godz. od podania kapsułki

radioaktywnej wstrzyknąć 1000 μg vitaminy

nieradioaktywnej (w celu wysycenia

wszystkich miejsc wiązania vit. B

ustroju, tak aby cała

Co-vit.B

wchłonięta

w jelitach mogła być wydalona z moczem.

CHOROBY WEWNĘTRZNE

1. Nadczynność tarczycy: wole guzowate i

choroba Graves’ Basedova.

2. Wole normoczynne (zmniejszenie

objawów uciskowych).

3. Przewlekłe, wysiękowe zapalenie dużych

stawów

(w przypadkach nie poddających się

leczeniu p/zapalnemu) –

186

Re,

związki koloidowe – synowektomia
izotopowa.

ONKOLOGIA i HEMATOLOGIA

Raki zróżnicowane tarczycy

a) leczenie wysokozróżnicowanych raków

tarczycy

b) terapia po totalnej tyreoidektomii
c) leczenie przerzutów raka tarczycy

131

I (NaI)

Czerwienica prawdziwa

(ortofosforany) w dawce maksymalnej 5 mCi

Nowotwory tkanki neuroendokrynnej

nauroblastoma, pheochromocytoma, rakowiak i

inne

MIBG-

131

(100-200 mCi)

Leczenie paliatywne (p/bólowe)

uogólnionych przerzutów nowotworowych
do układu kostno-stawowego:

Sr (chlorek strontu),

P (ortofosforany),

Y (cytrynian itru),

153

Sm – EDTMP (pochodna fosforanu),

186

Re – MEDP (pochodna fosforanowa),

117m

Sn – DYPA i inne

Nowotwory pierwotne wątroby

–

131

I –

róż

bęgalski, lipidol

Guzy lite wargi i jamy ustnej

– implanty

złota

198

Radioimmunoterapia izotopowa (RIT)

–

zastosowanie przeciwciał monoklonalnych
(MoAb) znakowanych

131

lub

Leczenie przerzutów do kości raka prostaty

153

Sm EDTMP

(30mCi kilka wstrzyknięć po

30 mCi w 5 cyklach,  PSA, remisje

186

Re HEDP

Mechanizmy działania terapii

izotopowej

1. Wybiórcza kumulacja izotopu

2. Emisja promieniowania  w obrębie

przerzutu kostnego

- wysoka energia

- średni zasięg w tkance kostnej

około 2 mm

3. Efekt przeciwbólowy

- bezpośrednie uszkodzenie struktur

tkankowych

(błon, organelli

komórkowych i genomu)

- upośledzenie przekaźnictwa nerwowego
-zahamowanie wydzielania cytokin

Izotopy promieniotwórcze stosowane w

terapii paliatywnej przerzutów

nowotworowych



fosfor- 32

(

P) - 

1/2

=14,3 dnia



stront-89

(

Sr) -  T

1/2

= 50

dni



samar-153

(

153

Sm) - , 

1/2

=46,8 h



ren-186

(

186

Re) - , 

1/2

=3,8 dnia



cyna-117m

(

117m

Sn) -, 

1/2

=13,6 dn.



itr-90

(

Y) -  T

1/2

2,66 dnia



jod-131

(

131

I) - ,  T

1/2

=8,02

dnia

Charakterystyka radionuklidów

stosowanych w radioterapii

paliatywnej

postać

chemiczna

fosforanchlorek

HEDP

EDTMP

DTPA

cytrynian

BDP3

obrazowanie

(-)

tak

(-)

tak

podawana

dawka [ MBq]

330-

-660

1,5-2,0

900-

-1300

600-

-3700

w trakcie

badań

37-600

222-

-1776

izolacja

pacjenta

(-)

zalecana zalecana

(-)

zalecana

objawy uboczne

(+++)

szpik

(+)

szpik

minimalneminimalneminimalne

(+) szpik

wątroba

(+)

ślinianki

tarczyca

poprawa kliniczna

[%]leczonych

65 - 74

65 - 80

w trakcie

badań

w trakcie

badań

44 - 72

Izotop

32P 89Sr 186Re 153Sm 117mSn

90Y

131I

Max. zasięg [mm]

2,7

2,4

1,06

0,55

0,3

3,7

0,47

Wskazania do leczenia przerzutów do

kości z zastosowaniem

radiofarmaceutyków

Silne dolegliwości bólowe spowodowane

przerzutami do
   koścca , nie poddające się konwencjonalnym
formom
   terapii

(chemio-, radio- , hormono- i

farmakoterapii),

2.Potwierdzone w scyntygrafii kośćca z
użyciem fosfonianów
znakowanych

99m

Tc jako ogniska „gorące”

3. Przewidywalna przeżywalność pacjenta -
min. 4-6 tygodni
4. Płytki krwi > 100 000; leukocyty > 2 500
5. Prawidłowa wydolność szpiku kostnego
6.

Rozsiane przerzuty do układu kostnego bez

dolegliwości
bólowych

Przeciwwskazania do podania

radiofarmaceutyku



przeciwwskazania bezwzględne:

- ciąża
- okres karmienia piersią



przeciwwskazania względne:

- rozpoznane złamanie patologiczne

- ucisk na rdzeń kręgowy
- leukopenia  3 000;

trombocytopenia 100 000
  - niewydolność  nerek  (mocznik,
kreatynina)
  - zupełny brak  kontroli  nad  mikcją
  - obecność  przerzutów  w  wątrobie

Kwalifikacja pacjentów do

terapii radioizotopowej



oznaczenia: morfologia z rozmazem, mocznik,
kreatynina

(max. do 2 tygodni przed terapią)



leczenie może być stosowane równolegle z
podawaniem środków przeciwbólowych



3-4 tygodnie po zakończeniu radioterapii



3-4 tygodnie po zakończeniu chemioterapii



nie później niż 4 tygodnie po scyntygrafii z
fosfonianami –

99m

Kwalifikacja pacjentów do terapii

radioizotopowej (c.d.)



w przypadku terapii strontem-89 - odstawienie
preparatów wapnia na 10 dni



odstawienie bifosfonianów na 10 dni przed
podaniem radiofarmaceutyku



pouczenie pacjenta i opiekunów o zasadach
ochrony radiologicznej i możliwości nasilenia bólu
w pierwszych dwóch tygodniach



pisemna zgoda pacjenta zawierająca informacje o
korzyściach i ryzyku efektów
niepożądanych



założone wejście do żyły



nawodnienie przed i po podaniu
radiofarmaceutyku

Kontrola po podaniu

radiofarmaceutyku



codzienna rejestracja ilości leków
przeciwbólowych, aktywności w życiu
codziennym, stopnia nasilenia bólu



stała opieka medyczna - ocena kliniczna i
badanie morfologii co 1- 2 tygodnie



wizyta kontrolna co do skuteczności terapii
radioizotopowej - po 3 miesiącach



rozważenie podania II dawki leczniczej
radiofarmacutyku - nie wcześniej niż po 3
miesiącach

Powikłania radioizotopowej terapii

paliatywnej



zjawisko „flare” -przejściowe i przemijające wzmożenie
dolegliwości bólowych kości po podaniu radiofarmaceutyku



krótkotrwały ból w rzucie wątroby (2-5 dni)



odwracalna supresja szpiku kostnego
- granulocyty - 3 tygodnie (do 6 tyg.)
- płytki krwi - 6 tygodni (do 12 tyg)



nefrotoksyczność (dawka pochłonięta promieniowania
w nerkach 1-5 cGy; uszkodzenie nefronów  1000cGy;

skażenie pęcherza moczowego  30-60 cGy)



rozsiane wykrzepianie wewnątrznaczyniowe

(10-20% pacjentów z chorobą nowotworową)

Definicja:

RIT (radioimmunoterapia) –

terapia z

użyciem specyficznych przeciwciał
monoklonalnych (całych lub ich części)
znakowanych izotopem

emitującym

promieniowanie alfa lub beta,

skierowanych

przeciwko określonemu typowi receptorów
powierzchniowych komórek nowotworowych.

RADIOIMMUNOTERAPIA (RIT)

RADIOIMMUNOTERAPIA

Połączenie

immunoterapii

radioterapią

Cechy wyróżniające RIT:

1. Bardzo wysoka specyficzność

2. Mniejsze

podawane

dawki promieniowania

porównaniu do radioterapii zewnętrznej.

Promieniowanie

dostarczane jest

w sposób ciągły

co doprowadza do kumulacji jego dawki w
komórkach nowotworowych

3. Nie wymaga dozymetrii zewnętrznej
4. Nie wymaga zastosowania osłon przed

promieniowaniem

5. Może być stosowany w

warunkach ambulatoryjnych

MECHANIZMY RIT

1. Działanie bezpośrednie (na DNA, białka

enzymatyczne):

a) Działanie na fazę G

cyklu komórkowego

b) Blokowanie komórkowych mechanizmów

naprawczych

Działanie pośrednie (efekt „ognia krzyżowego”)

–

działanie radioizotopu przez

radiolizę

komórek

sąsiednich, nie wykazujących na swojej
powierzchni określonego antygenu lub do którego
nie przyłączyło się przeciwciało monoklonalne
(guzy słabo unaczynione)

Los komórki napromienionej

nap

raw

a D

błęd

komórka z uszkodzonym DNA

śmierć

nekrotyczna

po wysokiej dawce

efekt

somatyczny

nap

raw

a D

bez

błęd

komórka zdrowa

brak

efektu

niestabilne

aberracje

chromosomowe

mikrojądra

śmierć mitotyczna

efekt

somatyczny

brak efektu

stabilne

aberracje

chromosomowe,

mutacje

tor

mutacyjny

nowotwór

śmierć apoptotyczna

efekt

somatyczny

efekt

kancerogenny

efekt

genetyczny

w komórkach

rozrodczych

ZEVALIN

(

Y- ibritumomab

tiuxetan)

BEXARR

(

131

I - ibritumomab

tiuxetan)

Wskazania:

Chłoniaki nieziarnicze B-
komórkowe (NHL)

PREPARATY I AKTUALNE

ZASTOSOWANIE

ZEVALIN (

Y- ibritumomab tiuxetan)

ZEVALIN

przeciwciała

monoklonalne

klasy IgG

(mysio-ludzkie)

antyCD20,

znakowane

emiterem

promieniowania

beta

(o energii 2,3 MeV i

średnim zasięgu w tkance 5 mm).

W celu zmniejszenia immunogenności
p/ciała antyCD20, region mysi
dostarczony z hybrydowej linii hodowli
p/ciał mysich połączono ze stałym
regionem ludzkim.

PORÓWNANIE

SKUTECZNOŚCI

IMMUNOTERAPII I RIT W

NHL

Witzig T.E. et al.: Randomozed controlled trial of Ytrium-90 Ibritumomab Tiuxetan radioimmunotherapy
versus Rituximab immunotherapy for patients with relapsed or refractory low-grade, follicular, or
transformed non-Hodgkin lymphoma. J Clin. Oncol., 2002, 20, 10, 2453-2463.

Zevalin (

Rituximab

(antyCD20)

Liczba

pacjentów

Całkowita

odpowiedź na

leczenie

80%

56%

Całkowita

remisja

30%

16%

Badania przeprowadzono u chorych z

opornością na wcześniejszą chemioterapię

Dotyczą zarówno szpiku kostnego jak i krwi

obwodowej:

1. Leukopenia –

najczęściej dotyczy układu

granulocytarnego (agranulocytoza).
Powikłania: infekcje bakteryjne, wirusowe,
grzybicze) – norma (5-10 000 kom./mm

)

2. Małopłytkowość –

Powikłania: krwawienia,

koagulopatie, wykrzepianie
wewnątrznaczyniowe – norma 150 000 – 350
000 kom./mm

3. Niedokrwistość –

anemizacja.

NAJCZĘSTRZE POWIKŁANIA

HEMATOLOGICZNE LECZENIA

RADIOIZOTOPOWEGO

PODSUMOWANIE

Liczba

pacjentów

chłoniakami

nieziarniczymi B-
komórkowymi

uległa w ostatnim czasie

znacznemu zwiększeniu. Względnie łatwa
dostępność

RIT

prosta

procedura,

niewygórowane koszty oraz wysoka, około
80% skuteczność czynią tą metodę leczenia
bardzo atrakcyjną.

Konieczne

jest

jednak

rozpowszechnienie dostępnych wiadomości
na temat

RIT

i ewentualnych, związanych z

nią zagrożeń.

SCYNTYGRAFIA OGNISK

ZAPALNYCH

WSKAZANIA

1. Wczesna detekcja ognisk

(przed KT,

MRI, USG)

2. Gdy brak jest orientacji co do lokalizacji

ogniska

(gorączka

nieznanego

pochodzenia)

3. Gdy brak objawów – gorączki u

pacjentów

immunosupresyjnych

(np.

HIV).

4. Z zaburzeniami anatomicznymi

(np. po

zabiegach chirurgicznych, u pacjentów
ze zwłóknieniem płuc)

RADIOFARMACEUTYKI DO

LOKALIZACJI OGNISK ZAPALNYCH

1. Cytrynian galu –

Ga (wysoka czułość,

niska specyficzność)

2. Leukocyty znakowane:

indem

111

In lub HmPAO –

99m

3. Przeciwciała monoklonalne (mysio-

ludzkie MoAb) przeciwko granulocytom
znakowane

99m

4. ludzkie poliklonalne immunoglobuliny

znakowane

111

In lub

99m

5. peptydy chemotaktyczne dla leukocytów

znakowane

111

Document Outline