plik

EPIGENETYCZNE

REAKCJE NA

FARMACEUTYKI

Made by: choesin.haebalagi & in.

POJĘCIE EPIGENETYKI

epigenetyka -mechanizmy

wpływające na regulację i
modyfikację ekspresji materiału
genetycznego, jednocześnie
niezmieniające sekwencji
nukleotydów.

Mechanizmy te obejmują zarówno
metylację DNA, jak i modyfikacje
histonów.

METYLACJA DNA

Wzór metylacji DNA
związany jest z dwoma
przeciwstawnymi
procesami – metylacją i
demetylacją.

Prowadzi do wyciszenia

ekspresji genów poprzez
dwa mechanizmy:

blokowanie przyłączania
koaktywatorów transkrypcji

przyłączanie białek MBD
wiążących grupy metylowe.

METYLACJA DNA

W przypadku ssaków znane są cztery niezależnie
kodowane metylotransferazy DNA: DNMT1,
DNMT 2, DNMT 3a i DNMT 3b.

Enzymami przenoszącymi grupy metylowe w
pozycję 5-cytozyny w regionach CpG są
metylotransferazy DNA – DNMT

CZTERY RODZAJE ENZYMÓW DNMT

DNMT1

DNMT2,

DNMT3A

DNMT3B

Szczególnym przykładem metylacji jest
unieczynnienie jednego z alleli genu podczas
gametogenezy (imprinting genowy).

W przypadku transformacji nowotworowej
zauważalne są zaburzenia homeostazy poziomu
metylacji poprzez hipometylację globalną
genomu oraz hipermetylację specyficzną dla
miejsc promotorowych genów supresorowych
nowotworów.

MODYFIKACJE

HISTONÓW

W budowie strukturalnej większości
histonów wyróżnia się trzy podstawowe
elementy: domenę globularną oraz dwa
końce



N-aminowy i C-karboksylowy, które
mogą podlegać różnym modyfikacjom.

Modyfikacje histonów:



acetylacja,



Fosforylacja,



ubikwitynacja,



metylacja,



ADP-rybozylacja,



sumoilacja

ACETYLACJA

Acetylacja reszt lizyny w
N-końcowych domenach
histonu obniża ich dodatni
ładunek, przez co
rozluźnia się wiązanie
DNA–histon.

Umożliwia to przyłączanie
czynników trans do
wybranych sekwencji
DNA, inicjację transkrypcji
oraz zaburzenie zwijania
N-końców histonu, co
blokuje kondesację
chromatyny.

DEACETYLAZY

Podzielono je na 4 klasy HDAC: I , II, III,
IV.

Klasyczne HDAC- posiadają one domenę
katalityczną z jonami Zn2+, a ich działanie
może być blokowane przez związki
chelatujące Zn2+.

Klasa III jest szczegolnym przypadkiem
sirtuinowych enzymow SIRT, ktore
wymagają kofaktora w postaci NAD+,
przez co są niewrażliwe na działanie
inhibitorow HDAC (HDACi).

INHIBITORY

METYLOTRANSFERAZY

DNA

Inhibitory metylotransferazy DNA: 5-
azacytydyny oraz 5-aza-2’-deoksycytydyny.

Mechanizm działania: lek naśladujący
budową cytozynę wbudowywany podczas
replikacji do DNA wyłapuje i tym samym
blokuje działanie DNMT.

Ostatecznie zezwolenie na wykorzystanie
tych leków zostało wydane przez FDA w
2004 r. dla azacytydyny i w 2006 r. dla
decitabiny.

INHIBITORY

NIENUKLEOZYDOWE

DNMT

Związki niebędące
analogami nukleozydów
działają według
odmiennych
mechanizmów:



RG108 i EGCG blokują
miejsce aktywne DNMT,



prokaina maskuje
sekwencję docelową w
łańcuchu DNA,
chroniąc ją w ten
sposób przed metylacją

INHIBITORY

DEACETYLAZ

HISTONÓW (HDACI)

Związki te należą do odmiennych grup
chemicznych i posiadają aktywność
względem różnych klas HDAC.

Należą m.in.



krótkie łańcuchy kwasów tłuszczowych
(pochodne kwasu masłowego, kwas
walproinowy),



kwasy hydroksamowe (vorinostat,
belinostat),



cykliczne tetrapeptydy (trapoksyna A,
apicydyna, depsi-peptyd)



benzamidy (entinostat).

MECHANIZM DZIAŁANIA

INHIBITORÓW

DEACETYLAZ HISTONÓW

Inhibitory deacetylaz histonów oddziałują z
domeną katalityczną HDACs i blokują
aktywność tych enzymów.

W konsekwencji dochodzi do zwiększania
poziomu acetylacji histonów, utworzenia
chromatyny o bardziej otwartej konfiguracji i
przywrócenia ekspresji nieprawidłowo
wyciszonych genów, które są istotne dla
funkcjonowania komórki.

WPŁYW HDIS NA

HAMOWANIE CYKLU

KOMÓRKOWEGO

W zależności od stężenia HDIs, związki te mogą
hamować cykl komórkowy w fazie G1/S (niskie
stężenia) lub jednocześnie w fazie G1/S oraz
G2/M(wysokie stężenia).

Blokowanie cyklu komórkowego może wynikać od
aktywacji ekspresji genu CDKN1A kodującego
białko p21W.

HDIs mogą podwyższać
ekspresję innych inhibitorów
kinaz cyklinozależnych, takich
jak p15 i p27.

Inhibitory deacetylaz histonów
hamują również przebieg samej
mitozy w komórkach
nowotworowych- TSA i
romidepsyna

INDUKCJA APOPTOZY

PRZEZ HDIS

Przyczyną jest zmiana ekspresji genów dla
tioredoksyny (TRX) i białka TBP2, które
wpływają na ilość reaktywnych form tlenu.

W odpowiedzi na HDIs, TRX jest
indukowane tylko w komórkach
prawidłowych, co chroni je przed
generacją wolnych rodników i w
konsekwencji przed apoptozą.

Pod wpływem inhibitorów deacetylaz
histonów TBP2 ulega ekspresji tylko w
komórkach nowotworowych.

HAMOWANIE

ANGIOGENEZY

NOWOTWOROWEJ

PRZEZ HDIS

HDIs hamują angiogenezę nowotworową
w wyniku pobudzenia degradacji czynnika
HIF1α.

HDIs mogą także hamować angiogenezę
poprzez bezpośrednią modulację ekspresji
genów proangiogennych

w komórkach śródbłonka-TSA i SAHA.

HDIs mogą być potencjalnymi
chemioterapeutykami hamującymi angiogenezę
guzów litych, ponieważ substancje te wpływają
korzystnie na ekspresję genów
antyangiogennych i wzmagają działanie
terapeutyczne obecnie dostępnych leków nowej
generacji.

Obecnie Agencja ds. Żywności i Leków
zaakceptowała do terapii leki
epigenetyczne:

azacytydyna(Vidaza, Celgene),

decytabina (Dacogen, SuperGene)

worinostat (Zolinza, Merck)

romidepsyna

VORINOSTAT (SAHA)

Jest to związek wiążący się
z miejscem aktywnym
HDAC, co skutkuje
akumulacją acetylowanych
białek, w tym histonów,
oraz odblokowaniem
ekspresji wielu genów, w
tym odpowiedzialnych za
prawidłowe różnicowanie
się komórek.

W 2006 roku pod nazwą
handlową Zolinza został
zatwierdzony przez
Amerykańską Agencję ds.
Żywności i Leków do
leczenia skórnej postaci
chłoniaka T-komórkowego.

ROMIDEPSYNA

Antybiotyk wyizolowany z bakterii
Chromobacterium violaceum działający
szczególnie silnie na deacetylazy klasy I,
ale również klasy II.

Indukuje różnicowanie się komórek,
blokadę cyklu komórkowego oraz
apoptozę. Jest natomiast inhibitorem
angiogenezy spowodowanej
niedotlenieniem.

Zatwierdzony przez FDA w
listopadzie 2009 roku jako
drugiego po vorinostacie
inhibitora deacetylaz,
doleczenia CTCL pod nazwą
handlową Istodax.

AZACYTYDYNA

Lek o działaniu hipometylującym DNA

Stosowany w małych dawkach wpływa na
metylację kwasów nukleinowych poprzez
hamowanie metylotransferazy DNA.

Zalecany w leczeniu MDS z grupy pośredniego
i wysokiego ryzyka u chorych
niekwalifikujących się do leczenia z
zastosowaniem allogenicznego przeszczepienia
krwiotwórczych komórek macierzystych.

DECYTABINA (DACOGEN)

Blokuje aktywność metylotransferaz DNA
(DNMT), które są odpowiedzialne za
rozwój i progresję choroby nowotworowej.

Lek przeznaczony jest dla pacjentów z
nowo rozpoznaną białaczką AML, którzy
nie kwalifikują się do terapii wstępnej z
zastosowaniem standardowej
chemioterapii

Document Outline