MEDIATORY REAKCJI 

ZAPALNEJ

PRZYDATNOŚĆ 

W PRAKTYCE KLINICZNEJ

 INTENSYWNEJ TERAPII

Ewa Karpel

Katedra i Klinika 

Anestezjologii i Intensywnej Terapii ŚAM

KATOWICE

 

 

ZAPALENIE

ODPOWIEDŹ UKŁADU 

IIMMUNOLOGICZNEGO NA CZYNNIK 

ZEWNĘTRZNY INGERUJĄCY W 

NATURALNĄ HOMEOSTAZĘ USTROJU

TUMOR, COLOR, DOLOR, FUNCTIO 

LAESA

(Celsus, Virchow)

 

 

STRUKTURA UKŁADU 

IMMUNOLOGICZNEGO

Narządy: 
szpik, grasica, węzły chłonne, 

migdałki, 

śledziona, wątroba, grudki chłonne

Komórki:
granulocyty, monocyty-makrofagi, 

limfocytyB,T, NK, T cytotoksyczne

 

 

MEDIATORY 

ZAPALENIA

Układy fizjologicznie aktywne
• układy krzepnięcia, kinin, dopełniacza

Czynniki obecne w komórkach aktywowane 
 stanem zapalnym
• histamina, serotonina, enzymy lizosomalne

Czynniki syntetyzowane w stanie zapalnym
• metabolity kwasu arachidonowego, PAF, 

cytokiny 

 

 

Produkty bakteryjne lub rozpadu 

komórek

Makrofagi 

tkankowe

IL-
1

TNF
α

monoc

yt

y

śródbłone

k

IL-

6
IL-

8

wątrob

a

 albuminy
  pre-albuminy
  transferyny
  lipoproteiny

Białka: wiążące LPS. 
SAA

Pentaksyny: 
CRP, SAP

habtoglobina

ceruloplazmi

na

ferytyna

dysmutaza

Inhibitory 

proteinaz

α1-antytrypsyna

α2-antyplazmina

inhibitor 

aktywatora 

plazminogenu

Czynniki 

krzepnięcia

Układ 
dopełniacza

śródbłon
ek

fibroblast
y

 

 

FUNKCJA 

MEDIATORÓW 

ZAPALENIA

• wspomagają miejscową reakcję obronną 

(opsonizacja, chemotaksja, krzepnięcie)

• rozszerzają naczynia włosowate 

zwiększając ich przepuszczalność celem 
umożliwienia migracji makrofagów do 
przestrzeni pozanaczyniowej

• przekazują informacje o zadziałaniu 

czynnika zapalnego i zagrożeniu 
homeostazy wszystkim komórkom ustroju

 

 

AKTYWACJA UKŁADU 

MEDIATORÓW 

CHEMICZNYCH

Zależy od czynnika wywołującego 

odczyn 

zapalny:
• rodzaju czynnika szkodliwego
• siły i intensywności bodźca
• czasu 
• miejsca działania

 

 

AKTYWACJA 

MEDIATORÓW 

ZAPALENIA

MIEJSCOWA

• ma na celu 

przywrócenie 

homeostazy

• wspomaga 

gojenie ran

• zwalcza lokalne 

zakażenie

• sprzyja 

zdrowieniu 

OGÓLNOUSTROJOWA

• drogą krwionośną 

stymuluje odczyn 

zapalny w narządach 

nie dotkniętych 

pierwotnie 

działaniem bodźca

• powoduje zapalenie 

śródbłonka naczyń

• aktywuje 

krzepnięcie, 

metabolizm, 

ischemię

 

 

endotoks
yna

Aktywacja
śródbłonka

Ekspresja molekuł 
adhezyjnych, 
indukcja syntezy 
NO

Aktywacja 
czynnika 
XII

fibrynoliza

krzepnięc
ie

Aktywacja
kontaktowa

bradykina

zatorowość wlośniczek
rozsiane 

wewnątrznaczyniowe 

wykrzepianie

Aktywacja 
monocytów

TNFα

IL-1A 
IL-1B 
IL-6  
IL-8  
PAF   
IFNγ

WSTRZĄS 

MODS

ODPOWIEDŹ ZAPALNA

 

 

WEWNĄTRZNACZYNIOWA 

REAKCJA ZAPALNA

 

 

PATOGENEZA 

USZKODZENIA NARZĄDÓW 

W MODS

W wyniku aktywacji sieci mediatorów:
• brak adekwatnej regulacji 

naczyniowej w wyniku uszkodzenia 

komórek śródbłonka

• miejscowe nagromadzenia substancji 

wazoaktywnych

• nieprawidłowe krążenie wlośniczkowe
• mikrozatorowość włośniczkowa
• obrzęk śródmiąższowy

SICK CELL SYNDROME

 

 

ZESPOŁY KLINICZNE 

Z AKTYWACJĄ 

MEDIATORÓW ZAPALENIA

SIRS, posocznica - sepsis, 

wstrząs septyczny, MODS

w przebiegu

• zakażenia
• choroby nowotworowej
• po ciężkich urazach i zabiegach 

operacyjnych

 

 

OBJAWY KLINICZNE

ACCP?SCCM 1992, Brun-Buisson C:Intensive Care 

Med.., 2000

Kryteria diagnostyczne SIRS
• gorączka >38 C lub <36 C
• leukocytoza > 12 000 lub <4 

000/mm

• tętno > 90/min
• częstość oddychania > 20/min

MAŁO SPECYFICZNE

40-80% HOSPITALIZOWANYCH

 

 

SIRS

SEPSI
S

Wstrz
ąs

Uraz

OZT

Wstrzą

s 

septycz

ny

MOD
S

NEO

OGÓLNOUSTROJOWA 

REAKCJA ZAPALNA

 

 

JAK ZDIAGNOZOWAĆ 

MOMENT EWOLUCJI 

SIRS?



 w ogólnoustrojowe 

zakażenie?



 MODS?

NA JAKIEJ PODSTAWIE 

PODEJMOWAĆ DECYZJE 

O IMMUNOTERAPII?

 

 

STAN KLINICZNY

• Ocena zaburzeń fizjologicznych 

APACHE, SAPS II

• Ocena ciężkości urazu ISS 
• Ocena wydolności narządowej
• Skale punktowe SOFA, MOF
• Analiza mikrobiologiczna

 

 

BADANIA UKŁADU 

BIAŁOKRWINKOWEGO

• leukocyty obojętnochłonne
• cytometria przepływowa - 

limfocyty B i T, CD4/CD8

• antygeny powierzchniowe 

monocytów (HLA-DR)

• molekuły adhezyjne

 

 

CZYNNIKI 

KRZEPNIĘCIA

• antytrombina III
• aktywowany czynnik VII
• fragmenty protrombiny i D-

dimery

• białko C
• liczba płytek

 

 

BIAŁKO C-REAKTYWNE

Białko ostrej fazy produkowane w 

wątrobie.

Wskaźnik zapalenia i zakażenia o 

działaniu pro- i antyzapalnym.

Wzrasta po 24 godzinach i 

pozostaje podwyższone kilka dni.

Podwyższone także w chorobach 

autoimmunologiczych i 

reumatycznych.

 

 

CYTOKINY

PARAKRYNY

Hormonopodobne peptydy i 

niskocząsteczkowe białka wpływające 

na funkcję komórek i warunkujące ich 

wzajemne oddziaływanie.

Wytwarzane są głównie przez 

aktywowane makrofagi i limfocyty.

Nadprodukcja cytokin na skutek silnego 

bodźca powoduje pojawienie się ich w 

osoczu i uogólnienie reakcji zapalnej.

 

 

RECEPTOROWE 

DZIAŁANIE CYTOKIN

CT

R

rR

 

 

KLASYFIKACJA 

FUNKCJONALNA 

CYTOKIN

Prozapalne

mediatory reakcji odpornościowych

TNFα, Il1,

 IL6

, IL8, IFN typu 1 (α i β).

aktywujące komórki zapalne

 TNFα, TNFβ, IL1, IL8, IL12, IFN typu 2 (γ)

Przeciwzapalne - hamujące cytokiny

IL4, 

IL10

, IL13, TNFβ

Regulujące wzrost komórek immunologicznych

IL2, IL4, IL5, IL12, PDGF, FGF, EDF, TGFβ

Aktywujące hemopoezę szpikową

CSFs, 

IL6

 

 

OGÓLNOUSTROJOWA REAKCJA 

ZAPALNA - efekty mediatorów

• CARS

  -  zespół  kompensacyjnej  reakcji 

przeciwzapalnej 

(compensatory 

anti-

inflammatory syndrome) 

• MARS

  -  zespół  mieszanej  antagonistycznej 

reakcji 

(mixed 

antagonists 

response 

syndrome)

Teoria oparta o różnorodne efekty działania 

cytokin pro- i przeciwzapalnych. 

Stosunek IL-6 / IL-10

 

 

STOSUNEK IL-6/IL-10

Tanigushi T et al.: Crit Care Med. 1999

10

20

0                        1                        2                        3                     
    4 dni

zmarli

wyleczeni

 

 

+

-

Stopień 
aktywacji

Odpowiedź 
Immunologiczna

Reakcja 
pozapalna

hyporeaktywnoś
ć

Reakcja przeciwzapalna

czas

Bodziec 

WARIACJE AKTYWACJI 

ZAPALNEJ

 

 

TNF-α

IL-1

Czynniki 

komplement

u

Peptydy 

wazoakty

wne

Histamin

a

serotonin

a

PGI
PGE
PGF

IL-6
IL-2
IL-8

PAF

WSTRZĄS 
SEPTYCZNY

makrofag

Produkty bakteryjne

LPS

REAKCJA ZAPALNA

 

 

BODZIEC



                       

 

                        



ukł. krzepnięcia       aktywacja          ukł. dopełniacza

komórkowa



pierwotne mediatory

TNFα, IL-1β, PAF



wtórne mediatory endogenne

Il-6, IL-8, C5a, TNFβ, IFNγ, CSFs



miejscowe mediatory

PAF, leukotrieny, wolne rodniki, NO

elastyna, katepsyna, cząsteczki adhezyjne



objawy kliniczne SIRS, ARDS, ONN, DIC

 

 

CZYNNIK MARTWICY 

NOWOTWORÓW 

TNFα (kachektyna)

endogenny pirogen, działa na sródbłonki 

naczyń, fibroblasty, aktywację i 

degranulację granulocytów, indukuje 

syntezę IL1, PAF, GM-CSF, leukotrienów, 

prostaglandyn,  redukuje syntezę 

trombomoduliny, hamuje lipazę 

lipoproteinową

Podwyższone stężenie w początkowym 

okresie – bardzo krótki okres półtrwania

 

 

INTERLEUKINY

Mediatory reakcji zapalnej(IL1)

reakcja ostrej fazy w ognisku zapalenia, 

zmiany w śródbłonku naczyń, procesy 

reperacyjne

Aktywujące komórki nacieku zapalnego (IL8)

chemotaksja i degranulacja granulocytów.

Regulujące wzrost komórek odpornościowych 

(IL2, IL4, IL5, IL12) i szpiku (IL6)

Przeciwzapalne - hamujące syntezę cytokin: 

IL10

 

 

RECEPTORY 

CYTOKINOWEE

TNF-ra i IL-1-ra 
Stężenie wzrasta w odpowiedzi na 

produkcję TNF-alfa i IL-1

Dobrze koreluje z leukocytozą, 

CRP i nasileniem reakcji 
zapalnej

Synteza stymulowana cytokinami 

przeciwzapalnymi

 

 

ENDOTOKSYNY

Są najsilniejszym stymulatorem 

odpowiedzi zapalnej.

W eksperymencie poziom 

endotoksyn dobrze koreluje z 
nasileniem zapalenia.

W praktyce klinicznej endotoksyny 

często nieoznaczalne  w krwi.

 

 

LPS - CYTOKINE 

SCORE

Roger c.Bone, Crit.Care Med., vol22

0

2

4

LPS

(EU/ml0

< 0.2

0.2 – 2.0

> 2.0

TNFα

(pg/ml)

<40

40 – 80

> 80

Il-1

(pg/ml)

< 40

40 – 200

> 200

IL-6

(pg/ml)

< 250

250 - 500

> 500

 

 

POLIMORFIZM GENÓW 

CYTOKIN PROZAPALNYCH

Bernal W. 1999 Yearbook IICEM

IL-1
związek z colitis ulcerosa, chorobami przyzębia,
łysieniem plackowatym

TNFα
związek z malarią, ciężkim przebiegiem 

posocznicy

W ostrej niewydolności wątroby polimorfizm 

genów IL-1 i TNFα

 

 

PRZYDATNOŚĆ 

DIAGNOSTYCZNA 

MEDIATORÓW ZAPALENIA

• opracowana metodyka oznaczeń w surowicy

(radio- lub enzymoimmunologiczna)

• udokumentowany wzrost aktywności w SIRS 

i sepsie proporcjonalny do ciężkości 

przebiegu

• prognostyczne znaczenie skali LPS-

CYTOKINE SCORE  (TNFα, IL1, IL6)

• brak powszechnego zastosowania 

klinicznego (koszty, krótki okres 

półtrwania)

 

 

BPI

Bactericidal/permeability-increasing 

protein

Białko produkowane przez 

aktywowane neutrofile – ma 
działanie hamujące endotoksyny i 
zmieniające przepuszczalność 
błony komórkowej bakterii. 

Dobrze koreluje z IL-6, CRP i 

stanem klinicznym w posocznicy.

 

 

NIESPECYFICZNE 

WSKAŹNIKI 

ZAPALENIA

PROTEINY O ZWIĘKSZONEJ 

AKTYWNOŚCI 

W OGÓLNOUSTROJOWEJ REAKCJI 

ZAPALNEJ O NIEZNANEJ FUNKCJI 

MEDIATOROWEJ

• PROKALCYTONINA
• NEOPTERYNA
• PROPEPTYD FOSFOLIPAZY A2 - PROP

 

 

PROKALCYTONINA

Marker zakażenia bakteryjnego i 

grzybiczego.

Produkowana przez leukocyty 

jednojądrowe i komórki wątroby.

Czas połowiczego rozpadu 24 

godziny.

Prosta metoda oznaczania.
Dobrze koreluje z przebiegiem 

klinicznym zakażenia.

 

 

NEOPTERYNA

Syntetyzowana 
   w monocytach/makrofagach w 

przebiegu zakażeń bakteryjnych, 
wirusowych i grzybiczych oraz 
pierwotniakowych.

Stężenie dobrze koreluje z 

ciężkością przebiegu zakażenia i 
może mieć wartość prognostyczną. 

 

 

FOSFOLIPAZA A2

Enzym stymulujący destrukcję 

błony komórkowej i uwalnianie 

kwasu arachidonowego.

Wczesny marker uszkodzeń 

komórki.

Wyniki badań nie są jednoznaczne 

z powodu identyfikacji co 

najmniej trzech form enzymu 

bez określenia najważniejszego.

 

 

CO BADAĆ?

• Środowisko zapalenia

- cytokiny
- mediatory lokalne  

• Krew

- prokalcytonina
- neopteryna
- cytokiny

 

 

KIEDY BADAĆ?

• Przed wystąpieniem objawów 

klinicznych
- mediatory pierwotne
- endotoksyny

• W trakcie terapii

- CRP
- Il-6 i Il-10
- PCT, neopteryna, FOSF2

 

 

PRZYDATNOŚĆ KLINICZNA

• Zmienność osobnicza genotypu 

cytokinowego

• Krótki półokres połowiczego 

rozpadu

• Trudności w określeniu poziomów 

istotności oznaczanych stężeń

• Wysoki koszt badań

 

 

MOŻLIWOŚCI INGERENCJI 

TERAPEUTYCZNEJ

W SIEĆ CYTOKIN ZAPALNYCH

C
T

Komórka 

produkują

ca 
CT

Komórka 

efektorow

a

Blokowanie 

syntezy
przez leki

 

Przeciwciała  

   p-

receptorowe

neutralizacja 

przez 

przeciwciała 

lub rR

Blokowanie 

syntezy przez 

CT

 

 

KOMPLEKSOWE 

LECZENIE 

POSOCZNICY

1.Zwalczanie zakażenia

- leczenie chirurgiczne ogniska

- antybiotykoterapia

- immunoglobuliny

2. Terapia wspomagająca

- układ krążenia (płyny, inotropy, 

wazoaktywne) 

- układ oddechowy (tlenoterapia, WM)

- równowaga metaboliczna, kwasowo-

zasadowa i 

      wodno-elektrolitowa
3. Immunoterapia SIRS i posocznicy 

 

 

IMMUNOTERAPIA 

POSOCZNICY

Terapia skierowana przeciw endotoksynom 
pierwotnym egzogennym mediatorom 

kaskady 

zapalnej (LPS)

- rozpuszczalne receptory LPS
- przeciwciała anty-LPS (Centoxin, Xomen 
E5)
- białka analogiczne do endotoksyn -  

      kompetencyjny antagonista: lipid X

- białka wiążące lipopolisacharydy (LBP)

 

 

IMMUNOTERAPIA 

POSOCZNICY

c.d.

Modulacja syntezy pierwotnych mediatorów
• kortykosteroidy
• pentoksyfilina i amrinone
• inhibitory cyklo- i lipooksygenazy
• prostaglandyna E2
• naturalnie występujące cytokiny 

przeciwzapalne

• interferony
• leki potencjalnie hamujące: teofilina, etanol, 

thalidomid, laktuloza, antagoniści PAF

 

 

IMMUNOTERAPIA 

POSOCZNICY

c.d.

Kontrola uwalniania cytokin

• inhibitor proteazy serynowej - α1 

antytrypsyna

• GCSF - Granulocyte Colony Stimulating 

Factor

• cyklosporyna A

• amrinone

Neutralizacja uwolnionych cytokin

• przeciwciała monoklonalne

• rozpuszczalne receptory cytokin

• immunoadhezyna (receptor + IgG)

• monoklonalne przeciwciała przeciw 

molekulom adhezyjnym CD11, CD18

 

 

IMMUNOTERAPIA 

POSOCZNICY

c.d.

Blokada receptorów cytokinowych

• przeciwciała przeciwreceptorowe

• zmniejszenie ilości receptorów - 

kortykosteroidy, Il2, Il4, witamina D3

• białka blokujące receptory
Eliminacja cytokin z osocza

• hemofiltracja (z polimyksyną B)

• plazmafereza
Terapia genowa w oparciu o inżynierię 

genetyczną

 

 

IMMUNOTERAPIA 

POSOCZNICY

Inhibitory proteinaz

• antytrombina III

• białko C

• hirudyna
Ketokenazol - inhibitor lipooksygenazy

Przeciwzapalne działanie β 2 agonistów

• izoprenalina

• salbutamol

• salmeterol

 

 

• eliminacja – hemofiltracja, hemodializa, 

plazmafereza

• AT III, aktywowane białko C, hirudyna
• inhibitor esterazy C1
• przeciwciała monoklonalne anty CD14/18
• inhibitory syntetazy NO
• rozpuszczalna E - selektyna
• antyoksydanty i wymiatacze wolnych 

rodników tlenowych

• terapia genowa 

INNE METODY 

LECZENIA

 

 

LECZNICZE 

ZASTOSOWANIE CYTOKIN

Granulocyte Colony Stimulating Factor G-

CSF

• neutropenia, anemia aplastyczna, AIDS

•  przeszczep szpiku
Interleukiny

• onkologia (IL2,IL3, TNF)

• przeciwzapalnie IL10
Interferony

• wirusowe zapalenie wątroby

• nowotwory  

 

 

POLIMORFIZM GENÓW 

CYTOKIN PROZAPALNYCH

Bernal W. 1999 Yearbook IICEM

IL-1
związek z colitis ulcerosa, chorobami przyzębia,
łysieniem plackowatym

TNFα
związek z malarią, ciężkim przebiegiem 

posocznicy

W ostrej niewydolności wątroby polimorfizm 

genów IL-1 i TNFα

 

 

MEDIATORY A MIKROORGANIZMY

Karzai W.et al.. 1999 Yearbook ICEM

• toksyny w różnym stopniu indukują 

odpowiedź zapalną

• niektóre toksyny same uszkadzają narządy 

(toxic shock syndrome toxin, E.coli 

hemolizyna, streptolizyna, alfatoksyna)

• mikrokiny (bakteriokiny) modulują sieć 

cytokin

• Yersina enterocolitica powoduje supresję 

mediatorów zapalenia

• proteaza Pseudomonas aeruginosa 

powoduje degradację IFN

 

 

MEDIATORY ZAPALENIA 

A LEKI STOSOWANE W IT

Kellum j.A. et al.., 1999 Yearbook ICEM

LEKI BEZ ZAMIERZONEGO DZIAŁANIA 

IMMUNOLOGICZNEGO MOGĄ STYMULOWAĆ 

CYTOKINY  

prozapalne

przeciwzapalne

α - agoniści

β - agoniści

β - antagoniści

α - antagoniści

NSAIDs

metyloksantyny
blokery kanałów Ca

peniciliny

vancomycin

cefalosporyny

trovafloksacyna

aztreonam

 

 

CYTOKINY A 

ZNIECZULENIE

• wziewne środki znieczulenia ogólnego 

działają supresyjnie na uwalnianie cytokin 

(in vitro)

• w znieczuleniu TIVA pooperacyjne 

uwalnianie cytokin prozapalnych 

zmniejszone (IL-6) w porównaniu z 

znieczuleniem wziewnym

• znieczulenie zewnątrzoponowe bez wpływu 

na stężenie IL-6 po zabiegu ale występuje 

później 

• znieczulenie hamuje aktywność TGF - 

obniżenie aktywności fibroblastów, 

utrudnienie gojenia ran

Badanie genotypu cytokin przed 

znieczuleniem może wskazać grupy ryzyka.

 

 

PRAKTYCZNE 

ZNACZENIE WIEDZY 

O REAKCJI ZAPALNEJ 

• Zrozumienie patofizjologii objawów 

klinicznych

• Potencjalne znaczenie diagnostyczne
• Zastosowanie terapeutyczne

- efekty zależne od modelu badania

- wyważenie obronnych i 

destrukcyjnych 

      efektów zapalenia

- konieczne dalsze badania