Mechanizm działania
leków psychotropowych
Anna Agnieszka Tomczak
Mechanizm działania
leków psychotropowych
Anna Agnieszka Tomczak
Klasyfikacja leków psychotropowych:
1. Leki przeciwpsychotyczne (neuroleptyki)
2. Leki przeciwdepresyjne
3. Leki przeciwlękowe (anksjolityczne)
4. Leki pobudzające (psychostymulujące)
5. Leki nootropowe, prokognitywne (geriatryczne)
6. Leki nasenne (hipnotyczne)
7. Leki tymoprofilaktyczne (sole litu,
karbamazepina, pochodne kwasu walproinowego)
8. Leki przeciwparkinsonowskie
9. Inne leki psychotropowe (disulfiram =Anticol,
chlormetiazol = Heminevrin)
10. Środki psychozotwórcze, psychodysleptyczne lub
halucynogenne.
Działnie syndromolityczne mają jedynie dwie
pierwsze grypy w powyższym zestawieniu.
Neuroleptykami nazywa się tradycyjnie leki, które
wpływają swoiście na objawy psychotyczne, usuwając
zespoły przebiegające z omamami i urojeniami (działanie
przeciwwytwórcze, syndromologiczne).
Nazwę neuroleptyki wprowadzili w 1955 roku Delay i
Deniker dla środków charakteryzujących się tym, że:
1. Działają zobojętniająco bez skutku narkotycznego;
2. Wpływają na sferę napędu psychoruchowego,
najczęściej uspokajająco w stanach podniecenia, ale także
i aktywizująco w stanach zahamowania;
3. Powodują cofanie się wielu ostrych i przewlekłych
stanów psychotycznych przebiegających z omamami i
urojeniami (np. w psychozach paranoidalnych);
4. Mają zdolność neutralizowania objawów
psychopatologicznych, wywołanych przez środki
psychozotwórcze (psychodysleptyczne);
5. Oddziałują na układ pozapiramidowy (objaw
neuroplegii) i wywołują wiele objawów wegetatywnych
ośrodkowych i obwodowych.
Mechanizm działania
neuroleptyków:
1. Osłabienie przekaźnictwa
dopaminergicznego DA- (efekt
przeciwwytwórczy)
2. Osłabienie przekaźnictwa
serotoninergicznego 5-HT-
(zmniejszenie nasilenia objawów
negatywnych)
3. Działanie adrenolityczne A-
(sedacja)
4. Działanie przeciwhistaminowe
H- (sedacja)
5. Działanie
przeciwcholinergiczne Ach- (objawy
niepożądane, wpływ na pamięć)
Receptory DA a działanie
neuroleptyków:
Neurony i receptory DA znajdują się
w różnych strukturach mózgu,
głównie w:
1. prążkowiu – układ
nigrostriatalny związany z regulacją
czynności ruchowych
2. strukturach limbiki i kory –
układ mezolimbiczny i
mezokortykalny, związane z
regulacją czynności emocjonalnych
3. podwzgórzu – układ lejkowo-
przysadkowy związany z
wydzielaniem niektórych hormonów,
szczególnie prolaktyny
Efekt działania:
1. limbika – działanie neuroleptyczne
(przeciwpsychotyczne)
2. prążkowie – objawy niepożądane:
parkinsonizm polekowy (zespół
hipokinetyczno-hipertoniczny o symptomach
podobnych do choroby Parkinsona)
późne dyskinezy, pojawiające się po
dłuższym stosowaniu neuroleptyków,
prawdopodobnie wskutek wytworzenia się silnej
nadwrażliwości i zwiększenia liczby
postsynaptycznych receptorów DA.
3. podwzgórze – objawy niepożądane:
niedoczynność gruczołu tarczowego
zaburzenia miesiączkowania
zaburzenia libido
mlekotok
ginekomastia
Różnice w mechanizmach działania leków
przeciwpsychotycznych I i II generacji
Leki przeciwpsychotyczne I generacji (klasyczne neuroleptyki)
DA- (limbika, prążkowie, podwzgórze)
Kierunki poszukiwań neuroleptyków II generacji:
zwiększenie selektywnego wpływu leków na struktury
limbiczne; poszukiwanie leków działających na odrębny podtyp
receptora D2 częściej występujący w obrębie limbiki niż
prążkowia
eliminowanie nadmiernych działań antagonistycznych oraz
niedopuszczenie do wytwarzania się nadwrażliwości receptorów
postsynaptycznych
wpływ ago-antagonistyczny na receptor D2 (ma to na celu
nie dopuszczenie do nadmiernego wpływu blokującego
przekaźnictwo DA, podtrzymanie czynności neuronu i uwalniania
DA)
wpływy modulujące przekaźnictwo DA, np. poprzez układ
serotoninergiczny. Szczególne znaczenie ma blokada receptora
5-HT2. Receptory 5-HT2 oprócz innych wpływów mogą działać
hamująco na funkcję układu DA, zablokowanie ich zatem
prowadzi do nasilenia przekaźnictwa DA, a więc do pożądanego
„podtrzymywania” funkcji neuronu na tle blokady
postsynaptycznej wywołanej przez neuroleptyk.
Korzystne cechy kliniczne atypowych
neuroleptyków:
1. Wyższa skuteczność szczególnie wobec
objawów negatywnych i afektywnych
schizofrenii
2. Lepsza tolerancja (zwłaszcza brak
wywoływania lub mniejsze nasilenie objawów
pozapiramidowych, które są głównym
czynnikiem stygmatyzującym pacjentów)
3. Niskie nasilenie negatywnych subiektywnych
reakcji związanych z podawaniem leku
4. Zwiększenie dyscypliny zażywania leków
5. Ułatwienie prowadzenia leczenia
pozafarmakologicznego i poprawa jakości życia
chorego
6. Korzystny wpływ na funkcje poznawcze
Działanie receptorowe wybranych leków neuroleptycznych
Grupa leków
D1
D2
1
5-HT2
H1
M(ACh)
Pochodne fenotiazyny
Chlorpromazyna
Lewomepromazy
na
Trifluopromazyna
Flufenazyna
Tioridazyna
Perfenazyna
(+)
+/0
+
+
+
+/0
++
++
+++
+++
+
+++
+++
++
(+)
+
+++
+
+
+++
+
+
++
+
++
+
+/0
++
+
+/0
++
+/0
(+)
+/0
+
+
Pochodne tioksantenu
Chlorprotiksen
Klopentiksol
Flupentiksol
Piflutiksol
+
+
++
+++
++
+++
+++
++
++
++
+
+
+++
+
+
++
+
+
+/0
+/0
+/0
+/0
+/0
+/0
Pochodne butyrofenonu
Haloperidol
Droperidol
+/0
+/0
++++
++++
+
+
+
++
0
0
0
0
Działanie receptorowe wybranych leków neuroleptycznych
c.d.
Pochodne difenylobutylopiperydyny
Pimozyd
Fluspirylen
Penfluridol
(+)
(+)
(+)
++++
++++
++++
(+)
(+)
+/0
+
++
+/0
(+)
0
0
Pochodne benzamidu
Sulpiryd
Kleboprid
Remoksyprid
(+)
+/0
+
++++
++++
+++
(+)
+/0
+
+/0
+
+
0
0
0
Inne
Klozapina
Risperidon
+
+
+
+
++
0
+++
+++
+
+++
Skala ++++ > +++ > ++ > + > (+) > +/0 > 0
Różne mechanizmy receptorowe związane z działaniem
leków neuroleptycznych
1.
Blokowanie postsynaptycznych
receptorów D1 (tylko w niektórych
wypadkach)
2.
Blokowanie presynaptycznych
receptorów D2, hamujących
uwalnianie DA (znaczenie w
przeciwdziałaniu efektom
pozapiramidowym?)
3.
Blokowanie autoreceptorów (D2?),
hamujących syntezę DA
(znaczenie jak wyżej)
4.
Blokowanie receptora 5-HT2,
hamującego uwalnianie DA
(znaczenie w hamowaniu objawów
pozapiramidowych i w działaniu
na objawy negatywne)
5.
Blokowanie receptora 5-HT3,
uwalniającego DA (efekt
neuroleptyczny)
6.
Działanie blokujące receptory D2
(główny mechanizm działania
neuroleptyków)
7.
Pobudzenie receptora 5-HT1A,
mogącego (?) hamować neuron
DA lub hamować uwalnianie DA.
DADA
T L-DOPA
4
3
1
2
7
6
5
-
-
-
+
-
D2
D2
D1
5HT2
5HT3
5HT1
A
Różne mechanizmy receptorowe związane z działaniem
leków neuroleptycznych
1.
Blokowanie postsynaptycznych
receptorów D1 (tylko w niektórych
wypadkach)
2.
Blokowanie presynaptycznych
receptorów D2, hamujących
uwalnianie DA (znaczenie w
przeciwdziałaniu efektom
pozapiramidowym?)
3.
Blokowanie autoreceptorów (D2?),
hamujących syntezę DA
(znaczenie jak wyżej)
4.
Blokowanie receptora 5-HT2,
hamującego uwalnianie DA
(znaczenie w hamowaniu objawów
pozapiramidowych i w działaniu
na objawy negatywne)
5.
Blokowanie receptora 5-HT3,
uwalniającego DA (efekt
neuroleptyczny)
6.
Działanie blokujące receptory D2
(główny mechanizm działania
neuroleptyków)
7.
Pobudzenie receptora 5-HT1A,
mogącego (?) hamować neuron
DA lub hamować uwalnianie DA.
DADA
T L-DOPA
4
3
1
2
7
6
5
-
-
-
+
-
D2
D2
D1
5HT2
5HT3
5HT1
A
Wpływ synaptyczny i
receptorowy
wywoływany przez
neuroleptyki
Interpretacja
farmakologiczna
Znaczenie kliniczne
Blokowanie receptora
D2 postsynaptyczny
Zahamowanie
głównych działań DA
w oun
Efekt przeciwpsychotyczny oraz
objawy niepożądane (objawy
pozapiramidowe, wzrost poziomu
prolaktyny, przyrost masy ciała,
dyskinezy)
działanie przeciwwymiotne (?)
D2 presynaptyczny
Nasilenie uwalniania
DA
Osłabienie efektów
pozapiramidowych
D1
Zahamowanie
głównych działań DA
w oun
Wspomaganie działania przez
mechanizm blokady D2 (?)
1 adrenergiczny
Zahamowanie
ośrodkowych
wpływów NA
Efekt sedatywny, wpływ na pamięć
(?), wspomaganie efektu
neuroleptycznego (?), hipotonia
ortostatyczna, zaburzenia ejakulacji,
wzrost apetytu
5-HT2
Zahamowanie
niektórych wpływów
5-HT, interakcje z
układem DA
Wpływ na objawy negatywne,
osłabienie wpływów
pozapiramidowych, działanie
anksjolityczne i przeciwdepresyjne
5-HT3
Interakcje z układem
DA (hamowanie
uwalniania DA)
Wspomaganie efektu
przeciwpsychotycznego,
działanie przeciwwymiotne
Wpływ synaptyczny i
receptorowy
wywoływany przez
neuroleptyki
Interpretacja
farmakologiczna
Znaczenie kliniczne
Blokowanie receptora c.d.
Muskarynowy
(cholinergiczny M)
Interakcje
cholinergiczno-
dopaminergiczne
Działanie chroniące przed
parkinsonizmem, ostrymi
dyskinezami, i akatyzją, nasilające
natomiast późne dyskinezy,
działanie niepożądane (objawy
atropinowe: suchość w ustach,
zamazane widzenie, zaparcia,
retencja moczu, zaburzenia
świadomości),
wpływ na pamięć
Aktywacja receptora lub układu
5-HT1A
Interakcje z układem
DA
Wspomaganie efektu
przeciwpsychotycznego
Układ GABA
Interakcje z układem
DA
Wspomaganie efektu
przeciwpsychotycznego,
osłabienie hiperkinez, efekt
sedatywny, wspomaganie
działania neuroleptycznego
Układ opioidowy
Interakcje z układem
DA
(?)
Klasyfikacja leków przeciwdepresyjnych i innych leków
stosowanych w terapii depresji
Kryterium klasyfikacji
Częściej stosowane leki
Budowa chemiczna
Trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne
amitryptylina, dezipramina, doksepina,
imipramina, klomipramina
Leki o innej budowie (heterocykliczne)
maprotylina, mianseryna, moklobemid,
fluoksetyna, fluwoksamina, paroksetyna,
sertralina
Profil psychotropowy
Wpływ przeciwdepresyjny, anksjolityczny
i sedatywny
doksepina, trimipramina
Wpływ przeciwdepresyjny,
zrównoważone działanie sedatywne i
„odhamowujące”
amitryptylina, imipramina,
klomipramina, moklobemid, fluoksetyna,
fluwoksamina
Wpływ przeciwdepresyjny,
„odhamowujący”
dezipramina, nortryptylina, protryptylina
Klasyfikacja leków przeciwdepresyjnych i innych leków
stosowanych w terapii depresji c.d.
Kryterium klasyfikacji
Częściej stosowane leki
Mechanizm działania
Nieselektywne inhibitory wychwytu NA i
5-HT
amitryptylina, dezipramina, doksepina,
imipramina, klomipramina
Selektywne inhibitory wychwytu NA i 5-
HT
wenlafaksyna
Selektywne inhibitory wychwytu DA
bupropion, nomifenzyna
Selektywne inhibitory wychwytu 5-HT
citalopram, fluoksetyna, fluwoksamina,
paroksetyna, sertralina
Leki wywierające bezpośredni wpływ na
receptory
mianseryna, wiloksazyna
Inhibitory MAO nieselektywne
fenelzyna, izokarboksazyd,
tranylcypromina
Inhibitory MAO-A selektywne,
odwracalne
moklobemid
Leki normotymiczne
węglan litu, karbamazepina
Niektóre neuroleptyki
Lewomepromazyna, chlorprotiksen,
sulpiryd, flupentiksol
Selektywnośc inhibitorów 5HT /
NA in vitro
citalopram
sertalina
paroksetyna
fluvoksamina
fluoksetyna
venlafaksyna
klomipramina
amitryptylina
imipramina
nortryptylina
dezipramina
reboksetyna
maprotylina
Bech 1999
5HT
NA
Selektywne inhibitory wychwytu
zwrotnego serotoniny (SSRIs; SI-5-
HT):
Citalopram (CITAL)
Sertralina (ASENTRA)
Paroksetyna (SEROXAT)
Fluwoksamina (FEVARIN)
Fluoksetyna (BIOXETIN,
SERONIL)
Mechanizm wpływu leków przeciwdepresyjnych na układ
serotoninergiczny
1.
Górna synapsa przedstawia
stan charakterystyczny dla
depresji: nadaktywność
autoreceptorów hamujących 5-
HT1A i 5-HT1B oraz
niedoczynność przekaźnictwa
serotoninergicznego
2.
Dolna synapsa przedstawia
stan po zastosowaniu leczenia:
zmniejszenie gęstości
receptorów 5-HT1A i 5-HT1B w
neuronach serotoninergicznych
(5-HT), prowadzące do
nasilenia bioelektrycznej
aktywności neuronu i
wzmożonego uwalniania
neuroprzekaźnika. Jednoczesne
zmiany w receptorach
postsynaptycznych, a
zwłaszcza wzrost gęstości
receptorów postsynaptycznych
5-HT1A i spadek liczby i
oddziaływań receptorów 5-HT2
prowadzą do ukierunkowania
neurotransmisji
serotoninergicznej poprzez
postsynaptyczne receptory 5-
HT1A.
5-HT1A
5-
HT
5-HT1B
5-HT
LEKI
*
*
*
*
5-HT1A
5-HT3
5-HT2
RAPHE
Hippocamp
us
*
*
*
•
•
•
•
••
••
•
•
*
*
*
*
*
Mechanizm wpływu leków przeciwdepresyjnych na układ
noradrenergiczny
1.
Górna synapsa przedstawia
stan charakterystyczny dla
depresji: nadaktywność
autoreceptorów
hamujących 2 oraz
niedoczynność
przekaźnictwa
noradrenergicznego
2.
Dolna synapsa przedstawia
stan po zastosowaniu
leczenia: spadek gęstości
(liczby) receptorów 2 w
neuronach
noradrenergicznych (NA)
prowadzi do nasilenia
aktywności bioelektrycznej
i wzmożenia uwalniania
neuroprzekaźnika.
Jednoczesny wzrost liczby
receptorów
postsynaptycznych 1
kieruje neuroprzekaźnictwo
poprzez te aktywujące
kanały receptorowe.
2
NA
5-HT
LEKI
*
*
*
1
Locus
coeruleus
*
*
*
•
•
•
•
••
••
•
•
2
.
Koncepcja działania leków przeciwdepresyjnych
związana z procesem neuroprzekaźnictwa w
strukturach limbicznych.
Leki te modulują przekaźnictwo w układach związanych z
regulacją procesów behawioralnych (aktywacja ruchowa i
emocjonalna), nasilają oddziaływania aktywujące i
zmniejszając oddziaływania hamujące.
Działania te dotyczą przynajmniej czterech grup
neuronów – katecholaminergicznych (DA i NA) oraz 5-HT
(docierających do układu limbicznego z pnia mózgu) oraz
neuronów gabaergicznych
Pień mózgu Układ limbiczny
DA
NA
GABA
5-HT
Cechy TLPD i atypowych leków przeciwdepresyjnych, wpływ na
wychwyt amin i układy receptorowe (wg Cervo, Samanin, 1987)
Leki
Wychwyt monoamin
Powinowactwo do receptorów
NA
5-HT
DA
1
2
H1
M
D2
TLPD
amitryptylina
nortryptylina
imipramina
klomipramina
doksepina
dezipramina
(+)
++
+
+
++
+++
++
(+)
+
+++
+
0
0
0
0
0
0
0
++
+
+
++
++
++
+
(+)
0
0
0
0
0
++
+
+
+
+
++
+
0
++
++
++
++
++
++
+
0/+
0/+
0
+
0
0/+
Atypowe – SI-5-HT
fluoksetyna
fluwoksamina
paroksetyna
Sertralina
0
0
(+)
0
+++
+++
+
+++
+
+++
+
0
0
(+)
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
(+)
0
0
0
(+)
0
0
0
(+)
0
Atypowe – inne
maprotylina
mianseryna
nomifenzyna
bupropion
Moklobemid
0
0
0
(+)
0
+++
0
0
0
0
0
0
++
++
0
0
++
0
0
0
0
++
(+)
0
0
0
+++
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
(+)
0
0
Leki anksjolityczne
Jest to grupa leków psychotropowych, które działając pośrednio na
neuroprzekaźnictwo impulsów nerwowych w oun powodują zmniejszenie
nasilenia
lęku, napięcia emocjonalnego oraz objawów somatycznych towarzyszących tym
stanom.
Uwzględniając kryteria chemiczne leki te można podzielić na dwie grupy:
Pochodne benzodwuazepiny
Leki o innej budowie chemicznej
Stosuje się też podział:
Leki działające poprzez receptor benzodiazepinowy
Leki działające poprzez inny mechanizm
Dotychczas opisano ok.. 2000 leków spełniających te kryteria z czego
większość to pochodne benzodiazepiny. W lecznictwie zastosowanie znalazło
kilkadziesiąt. Stosowane są przeważnie doustnie. Podanie domięśniowe
nieznacznie tylko poprawia ich dostępność biologiczną. Metabolity (szczególnie
benzodiazepin) wykazują niekiedy większą aktywność biologiczną niż ich
cząsteczki
macierzyste.
Mechanizm działania BDA
Podstawowy mechanizm działania tej grupy wiąże się z wpływem na
przekaźnictwo gabaergiczne, nie jest to jednak działanie bezpośrednie,
lecz związane ze swoistymi receptorami, tzw. receptorami
benzodiazepinowymi(RBDA)
RBDA wchodzi w skład większego kompleksu receptorowego, którego
elementem wykonawczym jest kanał Cl, a w jego składzie występują
także receptor gabaergiczny (typu GABA-A) i inne białka, wiążące
m.in.. Pikrotoksynę (antagonistę kanału chlorowego) oraz barbiturany.
Działanie BDA polega na zwiększeniu powinowactwa GABA do
receptora, prawdopodobnie wskutek „odsłonięcia” miejsca
rozpoznającego.
Nasilają receptorowe działanie GABA i prowadzą do wzmożonego
wnikania jonów CL do wnętrza neuronów, hiperpolaryzacji neuronów i
w rezultacie do efektu hamującego w różnych układach neuronalnych.
Leki normotymiczne
Leki o działaniu głównie antymaniakalnym
i zapobiegającym nawrotom choroby
afektywnej dwubiegunowej, częściowo
antydepresyjnym
Do najczęściej stosowanych zaliczają się:
– Sole litu
– Pochodne kwasu walproinowego
– karbamazepina
Sole litu
Głównie węglan
Dawki terapeutyczne: 0.5-1.0 (1.2)
mEq/l
Wąski indeks terapeutyczny
Konieczność monitorowania stężenia w
surowicy
Monitorowanie funkcji tarczycy i nerek
Ryzyko wpływu teratogennego
Walproiniany
Różne pochodne kwasu
walproinowego
Bezpieczne
Lepsza współpraca
Przeciwskazania: dysfunkcja
wątroby
Karbamazepina
Szczególnie u pacjentów
agresywnych
Monitorowanie RBC
Przyspiesza metabolizm
innych leków
psychotropowych
Leki przeciwparkinsonowskie
Biperiden (Akineton)
Prydynol (Pridinol)
Triheksyfenidyl (Parkopan)
Leki nootropowe i preparaty o zbliżonym
działaniu
Piracetam (Nootropil)
Pirytynol (Enerbol)
Meklofenoksat (Centrophenoxin)
Winkamina (Devinkan)
Naftydrofuryl (Dusodril)
Deanol (Bimanol)
Kwas asparginowy (Acespargin)
Cholina (Gliatilin)
Takryna (Cognex)
Donepezil (Aricept)
Riwastigmina (Exelon)