Rak jelita grubego jako problem zdrowia publicznego...
1
ARTYKUŁY POGLĄDOWE
WPROWADZENIE
Rak jelita grubego (RJG) jest jednym z najczęściej występu‑
jących nowotworów w krajach wysoko rozwiniętych. Ryzyko
rozwoju RJG w ciągu życia szacuje się na 5–6% [1]. Zachoro‑
walność na RJG na świecie w 2002 roku wynosiła 1 023 151
[2], co potwierdza doniesienia, że stanowi on istotny problem
społeczny. W ostatnich latach opublikowano wstępne donie‑
sienia o obserwowanej nieznacznej redukcji nowych zachoro‑
wań w Stanach Zjednoczonych. Pozostaje to prawdopodob‑
nie w związku z popularyzacją profilaktycznych badań prze‑
siewowych, wykonywaną polipektomią oraz modyfikacją die‑
ty i stylu życia w społeczeństwie amerykańskim [2]. Pomimo
to RJG nadal pozostaje jednym z głównych problemów zdro‑
wotnych w krajach Europy Zachodniej, Środkowej i Amery‑
ki Północnej, a więc wymaga kontynuacji szeroko zakrojonych
aktywnych działań w celu wczesnej diagnostyki i profilakty‑
ki tego schorzenia.
Epidemiologia
Jak pokazują statystyki, sytuacja epidemiologiczna w Polsce
nie jest dobra. Zapadalność na RJG w Polsce wynosi 30–35
przypadków na 100 tysięcy na rok i niestety wzrasta o oko‑
ło 2,5% rocznie [3]. Jest to druga w kolejności nowotworowa
przyczyna zgonów wśród kobiet i mężczyzn. Rocznie w Pol‑
sce na RJG umiera około 8 tysięcy pacjentów, a wyniki lecze‑
nia tej choroby, mierzone odsetkiem 5-letnich przeżyć, należą
do najgorszych w Europie i nie przekraczają 25% [3].
Rak jelita grubego a wskazania
do populacyjnych badań przesiewowych
Rak jelita grubego jest chorobą, w której należy podjąć ak‑
tywne działania propagujące wczesną diagnostykę oraz szero‑
ko zakrojoną profilaktykę, ponieważ spełnia on kryteria pa‑
tologii odpowiedniej do populacyjnych badań przesiewo‑
wych. Jest to choroba występująca często, obarczona wyso‑
kim wskaźnikiem umieralności i chorobowości. Stosunkowo
długi okres onkogenezy (zwykle 5–10 lat) oraz występowa‑
nie niezłośliwych zmian prekursorowych sygnalizujących za‑
grożenie rakiem stwarzają okno terapeutyczne do zastosowa‑
nia odpowiednich działań leczniczych. Z danych epidemio‑
logicznych wynika, że leczenie podjęte we wczesnych fazach
choroby – stadium A, B1, B2 według Dukes’a, daje szansę
na 5-letnie przeżycie w odpowiednio ponad 90%, 85% i 70%
przypadków, podczas gdy przy uogólnieniu choroby i obecno‑
ści przerzutów spada do 5% [1]. Systematyczne usuwanie pre‑
kursorowych zmian nowotworowych z jelita grubego stano‑
wi rodzaj profilaktyki pierwotnej i zaowocuje prawdopodob‑
nie redukcją zapadalności i umieralności na RJG w przyszłości.
Pierwsze sygnały potwierdzające te nadzieje zaczęły właśnie
napływać ze Stanów Zjednoczonych [1].
Adres do korespondencji:
dr hab. med. Halina Cichoż-Lach, Katedra i Klinika Gastroenterologii z Pracownią
Endoskopową, Uniwersytet Medyczny, ul. Jaczewskiego 8, 20-090 Lublin, tel./fax:
081-724-45-35, e-mail: lach.halina@wp.pl
Praca wpłynęła: 10.01.2008. Przyjęta do druku: 10.02.2008.
Nie zgłoszono sprzeczności interesów.
Pol Arch Med Wewn. 2008; 118 (4): 224‑227
Copyright by Medycyna Praktyczna, Kraków 2008
Rak jelita grubego jako problem zdrowia publicznego
– ocena aktualnych możliwości diagnostycznych
Beata Kasztelan-Szczerbińska, Halina Cichoż-Lach, Maria Słomka
Katedra i Klinika Gastroenterologii z Pracownią Endoskopową, Akademia Medyczna w Lublinie, Polska
Streszczenie: Rak jelita grubego (RJG) jest jednym z najczęściej występujących nowotworów w krajach wysoko
rozwiniętych. Ryzyko rozwoju RJG w ciągu życia szacuje się na około 5–6%. Sytuacja epidemiologiczna w Polsce,
jak pokazują statystyki, nie jest dobra. Rocznie w Polsce na RJG umiera około 8 tysięcy pacjentów, a wyniki
leczenia tej choroby, mierzone odsetkiem 5-letnich przeżyć, należą do najgorszych w Europie i nie przekraczają
25%. Rak jelita grubego jest chorobą, w której należy podjąć aktywne działania propagujące wczesną
diagnostykę oraz szeroko zakrojoną profilaktykę, ponieważ nowotwór ten spełnia kryteria patologii odpowiedniej
do populacyjnych badań przesiewowych. W praktyce medycznej stosuje się różne testy skriningowe
w zależności od ich dostępności dla pacjenta i w myśl zasady, że lepszy jakikolwiek skrining w kierunku RJG niż
brak skriningu. W artykule omówiono różne metody badań przesiewowych w oparciu o ich wartość praktyczną
ocenianą na podstawie wyników przeprowadzonych dotychczas badań.
Słowa kluczowe: przesiewowe testy diagnostyczne, rak jelita grubego, wczesna diagnostyka i profilaktyka
2
POLSKIE ARCHIWUM MEDYCYNY WEWNĘTRZNEJ 2008; 118 (4)
ARTYKUŁY POGLĄDOWE
Rekomendacje do badań przesiewowych w kierunku wcze‑
snego wykrywania RJG uwzględniają potencjalne ryzyko za‑
chorowania na RJG, które szacuje się na podstawie takich pa‑
rametrów jak: wiek pacjenta, onkologiczny wywiad rodzinny,
rozpoznanie RJG lub gruczolaków jelita grubego oraz nieswo‑
iste choroby zapalne jelit w wywiadzie [4]. Populację o ma‑
łym ryzyku rozwoju RJG stanowią osoby, u których nie ma
obciążeń innych niż wiek. W tej grupie osób badania prze‑
siewowe rozpoczynamy w wieku 50 lat. Aktualne standar‑
dy badań przesiewowych w odniesieniu do RJG, w oparciu
o zalecenia Amerykańskiego Towarzystwa Onkologicznego
(American Cancer Society), opublikowali w 2006 roku Mar‑
tinez i wsp. [5]. Rekomendacje te obejmują właściwie wszyst‑
kie znane dotychczas metody diagnostyczne, a ich zastoso‑
wanie uzależniają od dostępu do nich w poszczególnych re‑
jonach i krajach, w myśl zasady: lepszy jakikolwiek skrining,
niż brak skriningu. Jak jednak obliczono, najlepszą i najbar‑
dziej koszto efektywną metodą badań przesiewowych pozosta‑
je kolonoskopia [1]. Ogniskuje ona w sobie możliwości wcze‑
snej diagnozy oraz terapii (polipektomia = profilaktyka pier‑
wotna), a ponieważ wykonywana jest w zależności od wska‑
zań co 5–10 lat, stanowi tańszą alternatywę dla innych badań,
które należy wykonywać w krótszych odstępach czasu. Nie‑
rzadko ich wyniki trzeba weryfikować poprzez ocenę kolono‑
skopową, a to sumuje koszty.
W tym miejscu należy podkreślić, że w Polsce od paździer‑
nika 2000 roku realizowany jest „Program kolonoskopowych
badań przesiewowych dla wczesnego wykrywania raka je‑
lita grubego”, który finansuje ze swoich środków Minister‑
stwo Zdrowia i Opieki Społecznej. W programie uczestniczą
ośrodki endoskopowe z całej Polski, a ich liczba wciąż rośnie.
W każdym większym mieście istnieje obecnie możliwość kolo‑
noskopowej diagnostyki jelita grubego. Zgodnie z aktualnymi
zaleceniami, nadzorem objęto bezobjawową populację o prze‑
ciętnym ryzyku wystąpienia RJG w wieku 50–65 lat (badania
co 10 lat) oraz osoby z grup wysokiego ryzyka:
1) obarczone rodzinnym występowaniem RJG – badania
co 5 lat, od 40. roku życia
2) osoby z rodzin z udokumentowanym zespołem Lyncha (
he-
reditary non-polyposis colorectal cancer – HNPCC) lub rodzin‑
ną polipowatością – badani od 25. roku życia, co 2–3 lata.
W tej grupie osób konieczne jest potwierdzenie w Poradni
Genetycznej przynależności do rodziny HNPCC na pod‑
stawie spełnienia tzw. kryteriów amsterdamskich i ewen‑
tualnie badania genetycznego.
Narodowy program badań przesiewowych ma na celu po‑
prawę sytuacji epidemiologicznej w Polsce poprzez zwiększe‑
nie odsetka zmian nowotworowych jelita grubego wykrywa‑
nych we wczesnej fazie choroby, poprawę wskaźników 5-let‑
niego przeżycia po leczeniu chirurgicznym, a w przyszłości za‑
owocuje prawdopodobnie zmniejszeniem zapadalności na RJG
i kosztów jego leczenia. Wydaje się, że prowadzone w Polsce
badania są optymalne i przyniosą wymierne efekty w przy‑
szłości. Ważny jest aktywny udział wszystkich lekarzy w po‑
pularyzacji tegoż programu, który jest możliwy do wykonania
w większości większych ośrodków w kraju.
Mniej doskonałą metodą endoskopową jest sigmoidoskopia
– ze względu na jej mniejszy zasięg. Umożliwia ona wykrycie
od 70 do 85% przypadków RJG w odcinku jego najczęstszej
lokalizacji. Z obserwacji wynika, że u chorych z zaawansowa‑
nymi gruczolakami dystalnymi istnieje 6–10% ryzyko wystę‑
powania zaawansowanych gruczolaków również w odcinku
proksymalnym [6-8]. Dlatego każdy gruczolak zdiagnozowa‑
ny w odcinku dystalnym stanowi o konieczności wykonania‑
pełnej oceny endoskopowej całego jelita grubego. Uzupełnie‑
nie sigmoidoskopii badaniem stolca również poprawia czułość
obu metod [9].
Badania stolca są szeroko rozpowszechnione w codziennej
praktyce ze względu na brak inwazyjności i stosunkowo pro‑
stą technikę. Testy na krew utajoną w kale (
fecal occult blood
test – FOBT) wymagają powtarzania w odstępach jednorocz‑
nych. Wyniki badań randomizowanych wykazały, że testowa‑
nie tym sposobem co 2 lata jest mniej efektywne [1]. Me‑
taanaliza randomizowanych badań z grupą kontrolną z bazy
Cochrane wykazała zmniejszenie śmiertelności z powodu RJG
wśród osób badanych metodą FOBT o 16%, a przy uwzględ‑
nieniu zgłaszalności w pojedynczych badaniach redukcja
śmiertelności wzrosła do 23% [10]. W praktyce stosuje się
dwa rodzaje testów FOBT: chemiczny (guajakolowy, Hemoc‑
cult II, Hemoccult II Sensa) oraz immunochemiczny (Heme‑
Select, FlexSure OBT) [11]. Pierwszy z nich wykrywa aktyw‑
ność peroksydazową hemu i może dawać fałszywie dodatnie
wyniki przy nieodpowiedniej diecie (mięso, niektóre warzywa
i owoce, np. rzepa, rzodkiewka) oraz przy stosowaniu niektó‑
rych leków (niesteroidowych leków przeciwzapalnych), a wy‑
niki fałszywie ujemne przy dużych dawkach witaminy C. Dla‑
tego zalecana jest 3–5 dniowa abstynencja dietetyczna i far‑
makologiczna przed zastosowaniem testu chemicznego. Nie‑
stety nie różnicuje on krwawień z górnego i dolnego odcinka
przewodu pokarmowego. Czułość testu immunochemicznego
jest lepsza, ponieważ wykrywa on w stolcu obecność globi‑
ny ludzkiej i nie wymaga ograniczeń dietetycznych ani farma‑
kologicznych. Ostatnio na rynku amerykańskim pojawił się
nowy test immunochemiczny (InSure), prostszy technicznie,
wymagający pobrania tylko 2 próbek stolca (poprzednie testy
wymagały 3 próbek). Innym rodzajem testu diagnostycznego
jest ocena śluzu odbytniczego pobieranego palcem
per rectum
przez lekarza (ColorectAlert). Komórki nabłonka jelita grube‑
go wydzielają w sposób ciągły różnorodne mucyny – wielko‑
cząsteczkowe, glikozylowane glikoproteiny. Podczas karcyno‑
genezy dochodzi do zaburzeń w tej syntezie zarówno w zakre‑
sie struktury, jak i ekspresji, a nieprawidłowe mucyny mogły‑
by potencjalnie stanowić marker RJG. Oparty na tej koncepcji
test GOS (
galactose oxidase Schiff test) wykrywający disachary‑
do-acetyl-d-galaktozaminę (GaINAc), jest prosty i niedrogi
(15 USD). Nie ma przy nim ograniczeń dietetycznych ani ko‑
nieczności pobierania próbek stolca. Przeprowadzany w gabi‑
necie lekarskim, mógłby zwiększyć liczbę wykonanych testów
przesiewowych w grupie pacjentów ze wskazaniami do skri‑
ningu. Potrzebne są jednak dalsze badania kliniczne w popu‑
Rak jelita grubego jako problem zdrowia publicznego...
3
ARTYKUŁY POGLĄDOWE
lacji osób o małym ryzyku RJG, aby w pełni ocenić przydat‑
ność tego testu do badań przesiewowych. Bardzo dobry jest
dostępny na rynku amerykańskim od roku 2003 test gene‑
tyczny PreGenPlus, wykrywający w stolcu mutacje K-ras,
p53, APC, Bat-26. Wymaga on pobrania tylko 1 próbki stol‑
ca, a ocena przeprowadzana jest w laboratorium. Jego cena
(795 USD) stanowi jednak barierę dla powszechnego zastoso‑
wania nawet w Stanach Zjednoczonych.
Rekomendacje do badań przesiewowych biorą pod uwagę
również radiologiczne badanie jelita grubego z podwójnym
kontrastem, niemniej badanie to ma szereg ograniczeń. W po‑
równaniu z kolonoskopią jego czułość jest istotnie zależna
od wielkości zmian w jelicie grubym, rośnie wraz ze wzrostem
średnicy polipa i jest najlepsza przy wymiarach >10 mm [12].
Wirtualna kolonoskopia jako badanie nieinwazyjne budzi
wiele nadziei u pacjentów podchodzących z obawą do diagno‑
styki endoskopowej. Na skanach komputerowych uwidocz‑
nione zostają elementy rzeźby błony śluzowej i światła wnę‑
trza jelita grubego. Badania przeprowadzone w ośrodkach
klinicznych u pacjentów obarczonych dużym ryzykiem RJG
sugerują 90% czułość badania dla zmian >1 cm. Wyniki te
należałoby jednak potwierdzić w programach powszechnych
badań przesiewowych [13].
Ze względu na brak akceptacji przez dużą grupę pacjentów
dla najlepszej w chwili obecnej metody oceny jelita grubego,
jaką jest kolonoskopia, priorytetem pozostaje znalezienie nie‑
inwazyjnej, czułej i specyficznej metody skriningu. Wydaje się,
że takie kryteria mógłby spełnić test serologiczny, podobnie
jak markery nowotworowe oznaczane w diagnostyce innych
chorób przewodu pokarmowego [14,15]. Na obecnym etapie
badań pozostaje on nadal odległą przyszłością. Poszukiwania
trwają od lat, a duże nadzieje wiązano z oznaczaniem pozio‑
mu antygenu karcynoembrionalnego (
carcinoembryonic antigen
– CEA), który odkryto w 1969 roku. Kolejne analizy pokaza‑
ły, że nie jest on przydatny do skriningu, ponieważ stwierdzo‑
no, że na każdy 1 przypadek RJG wykryty poprzez oznacza‑
nie CEA przypada 250 wyników fałszywie ujemnych, a 60%
przypadków RJG jest przeoczonych [16]. Metoda ta znala‑
zła zastosowanie jedynie w monitorowaniu wznowy u chorych
po zabiegu chirurgicznym z powodu RJG.
Duże nadzieje wiąże się z nowoczesnymi technikami dia‑
gnostycznymi, które zdobywają mocną pozycję w onkologii.
Wykorzystanie metod proteomiki pozwala na szeroką anali‑
zę ekspresji białek w osoczu i identyfikację konfiguracji bia‑
łek charakterystycznych dla danego procesu nowotworowego.
Mogłyby one potencjalnie spełnić funkcję biomarkera onkolo‑
gicznego [11]. Stwierdzono również, że skład białek macierzy
jądrowej wykazuje specyficzność tkankową i może funkcjono‑
wać jako rodzaj „linii papilarnych” poszczególnych typów ko‑
mórek i tkanek. Brunagel i wsp. [17,18] wykazali specyficzne
zaburzenia w składzie białek macierzy jądrowej w RJG oraz
przerzutach RJG do wątroby. Pomimo znaczących osiągnięć
w tej dziedzinie, znalezienie obiektywnego, powtarzalnego
w swych wynikach, taniego i użytecznego w codziennej prak‑
tyce testu nieinwazyjnego nie jest wcale łatwe.
W XXI wieku profilaktyka medyczna stanowi kamień mi‑
lowy w powszechnym rozumieniu zagadnień zdrowotnych.
Rak jelita grubego to problem społeczny w wielu krajach wy‑
soko rozwiniętych, a także w Polsce, gdzie sytuacja zdrowotna
w tym względzie pozostawia wiele do życzenia. Należy więc
podjąć aktywne działania w kierunku obniżenia umieralności
na RJG. Wczesne wykrywanie zmian nowotworowych i pre‑
kursorowych poprzez przesiewowe badania populacji bezob‑
jawowej mogłoby poprawić sytuację zdrowotną. Obecnie nie
istnieje idealna metoda skriningu. Najskutecznejsza i najbar‑
dziej kosztoefektywna jest ocena endoskopowa jelita grubego
– kolonoskopia [19].
PIŚMIENNICTWO
1. Levin B. Colorectal cancer. ACP Medicine, 2005. http: //www.medscape.com/view‑
article/502838.
2. Jemal A, Tiwari RC, Murray T. Cancer statistics 2004. Ca Cancer J Clin. 2004; 54:
8‑29.
3. Bielicki D. Epidemiologia i prewencja raka jelita grubego. Gastroenterol w Codziennej
Prakt Lek. 2003; 5: 4‑8.
4. Winawer SJ, Fletcher R, Rex D. Colorectal cancer screening and surveillance: clini‑
cal guidelines and rationale – update based on new evidence. Gastroenterology.
2003; 124: 544‑560.
5. Martinez SR, Shawn EY, Hoedema RE, et al. Colorectal cancer screening and sur‑
veillance: current standards and future trends. Ann Surg Oncol. 2006; 13: 786‑775.
6. Nicholson FB, Korman MG, Stern A, Hansky J. Distribution of colorectal adenomas:
implications for bowel cancer screening. MJA. 2000; 172: 428‑430.
7. Gondal G, Grotmol T, Hofstad B, et al. Grading of distal colorectal adenomas as pre‑
dictors for proximal colonic neoplasia and choice of endoscope in population
screening: experience from the Norwegian Colorectal Cancer Prevention study
(NORCCAP). Gut. 2003; 52: 398‑403.
8. Watson AJM. Are proximal colorectal cancers always associated with distal ade‑
nomas? Gut. 2003; 52: 317‑318.
9. Lieberman DA, Weiss DG. One‑time screening for colorectal cancer with combined
fecal occult blood testing and examination of the distal colon. Veterans Affairs
Cooperative group 380. N Engl J Med. 2001; 345: 555‑560.
10. Towler BP, Irwing L, Glasziou P, et al. Screening for colorectal cancer using the fae‑
cal occult blood test, hemoccult. Cochrane Database Syst Rev. 2002; 2:
CD001216.
11. Ouyang DL, Chen J, Getzenberg RH, et al. Noninvasive testing for colorectal cancer:
a review. Am J Gastroenterol. 2005; 100: 1393‑1403.
12. A comparison of colonoscopy and double‑contrast barium enema for surveillance
after polypectomy. National Polyp Study Work Group. N Eng J Med. 2000; 342:
1766.
13. Gluecker T, Dorta G, Keller W, et al. Performance of multidetection computed to‑
mography colonography compared with conventional colonoscopy. Gut. 2002; 51:
2007.
14. Jakimiuk B, Mroczko B, Sznitkowski M. Markery nowotworowe w diagnostyce
raka żołądka. Pol Arch Med Wewn. 2005; 2: 799‑807.
15. Groblewska M, Mroczko B, Szmitkowski M. Markery nowotworowe raka trzustki
(antygeny towarzyszące nowotworom). Pol Arch Med Wewn. 2005; 6: 585‑593.
16. Duffy MJ. Carcinoembryonic antigen as a marker for colorectal cancer: is it clini‑
cally useful? Clin Chem. 2001; 47: 624‑630.
17. Brunagel G, Vietmeier BN, Bauer AJ, et al. Identification of nuclear matrix protein
alterations associated with human colon cancer. Cancer Res. 2002; 62:
2437‑2442.
18. Brunagel G, Schoen RE, Bauer AJ, et al. Nuclear matrix protein associated with
colon cancer metastasis to the liver. Clin Cancer Res. 2002; 8: 3039‑3045.
19. Macafee DAL, Scholefield JH. Population based endoscopic screening for colorec‑
tal cancer. Gut. 2003; 52: 323‑326.